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肿瘤学概论,肿瘤的概念与分类 肿瘤的流行病学和病因学 肿瘤的诊断，治疗和不良反应评价 肿瘤的疗效评价,目录,肿瘤大体形态,肿瘤微观形态,正常细胞形态,什么是肿瘤？,肿瘤的定义,异常增殖的细胞构成的肿块或病变； 机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。,tumor,malignant neoplasm,carcinoma,cancer,sarcoma,肿瘤的分类,结直肠癌：上皮组织起源的恶性肿瘤,肿瘤学（Oncology）,肿瘤流行病学几个概念,全寿命风险（lifetime risk）：一生中发生或死于癌症的可能性,肿瘤流行病学 2012年全球发病率/死亡率,GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence,mortality and prevalance worldwide in 2012,肿瘤流行病学 2012年中国发病率/死亡率,GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence,mortality and prevalance worldwide in 2012,肿瘤的发病因素外源性,肿瘤的发病因素内源性及其他,内分泌功能紊乱 神经精神因素 机体自身的免疫状况 遗传因素（视网膜母细胞瘤，Wilm氏瘤，神经母细胞瘤） 年龄因素：儿童（肾母细胞瘤，肝母细胞瘤，神经母细胞瘤） 青年（骨肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤） 成人（癌） 性别因素：女性（乳腺癌，胆管癌） 男性（前列腺癌） 饮食及营养因素,肿瘤的三级预防,肿瘤的三级预防一级预防,肿瘤的三级预防二级预防（诊断方式）,病史，体格检查 血液化验 血液学、生化 肿瘤标记物 影像学 B超 X光片，乳腺钼靶照相 CT MRI,核医学 骨扫描 正电子发射扫描（PET） 细胞学(cytology) 体液涂片 穿刺标本 病理学（金标准） 活检标本(biopsy specimens) 手术标本(gross specimens),肿瘤诊断之标志物检测,肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质,肿瘤标志物,1. 特异性强：只由肿瘤组织产生 2. 敏感性好：可用于肿瘤的早期诊断和筛选,标志物特点,临床上常用的肿瘤标志物： 甲胎蛋白(AFP) 肝癌诊断和预后的重要标志 癌胚抗原(CEA) 大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等可升高 CA153 和粘蛋白样癌相关抗原 用于乳腺癌和卵巢癌等诊断、病情追踪。 CA125 卵巢癌 其他 酸性铁蛋白、PSA、AKP、ALP等。,肿瘤诊断之病理技术,石蜡包埋、HE 染色 冰冻切片 免疫组化（IHC) ：EGFR，Ki67，p53 原位杂交（ISH） ：EBVmRNA 流式细胞仪（FCM）：细胞周期（GF），多倍体 共聚焦显微镜：细胞定位，活细胞的长时间观察 生物芯片：基因芯片，蛋白质芯片，组织芯片,20,结肠癌,肿瘤分期,目的： 确定肿瘤负荷及其位置，以确定治疗方案，有助于判断预后 类型： 临床分期：基于体检、影像学资料和组织活检等进行的诊断分期 （此时尚未进行治疗） 病理分期：基于手术后标本病理检测结果进行的分期 原则： 无论治疗效果如何均以诊断时分期为准，可以在诊断中添加信息,肿瘤分期TNM分期,T：原发肿瘤 TX ： 原发肿瘤的情况无法评估 T0 ： 有恶变迹象，但无初期瘤变损伤 Tis ： 原位癌(Tis N0 M0 ) T1-4 ：肿瘤大小和侵犯范围逐步扩大,N：淋巴结转移 NX： 局部淋巴结情况无法评估 N0： 局部淋巴结未受累 N1-4：局部淋巴结转移程度逐渐加重 M：转移 M0：无远处转移 M1：有远处转移,肿瘤分期/期,/期 是不同T/N/M的组合,恶性肿瘤的治疗,恶性肿瘤治疗的几个概念,治疗后没有临床可探查到的肿瘤，预期寿命与相同年龄组的健康人群相似，但他们仍有可能最终死于肿瘤,治愈,每周药物按体表面积每平米的剂量，而不计较给药途径,剂量密度（dose intensity, DI）,爱必妥按体表面积给药，贝伐单抗按体重给药,恶性肿瘤治疗的几个概念,根治性治疗(curetive therapy) 对于局限期病变采用手术或放疗等清除全部病灶 姑息性治疗(palliative therapy) 对于终末期病例采用支持治疗缓解症状，改善生活质量,辅助治疗(adjuvant therapy） 在根治性手术或放疗之后，采用区域性放疗或全身治疗清除可能存在的潜伏病灶，降低复发率 新辅助治疗(neoadjuvant therapy) 对于局部病灶较大而没有远处转移的病例采用区域放疗或全身治疗使病灶缩小，使之能够接受根治性治疗,一线治疗(1st line therapy) 复发/转移的晚期病例接受的初次治疗 二线治疗(2nd line therapy) 一线治疗失败或获得缓解后复发时再次接受的治疗,恶性肿瘤治疗的几个概念,总生存时间 Overall survival (OS) 从随机分组或第一次治疗至死亡或最后一次随访的时间 是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标 无疾病生存时间Disease-free survival (DFS) 从随机分组或第一次治疗至疾病复发或发现肿瘤病灶的时间 常用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者，常用作辅助治疗的主要疗效评价指标 无进展生存时间Progression-free survival (PFS) 从随机分组或第一次治疗至肿瘤进展或死亡时间 广义的PFS包括DFS和time-to-progression (TTP)的含义 在缓解率较低或较难检测生存期的临床试验中常用作主要观察指标 至治疗失败时间Time-to-treatment failure (TTF) 从随机化开始至任何原因中止治疗的时间（疾病进展、死亡、不良事件退出、拒绝治疗或使用新治疗） 综合了有效性与毒性评价,恶性肿瘤治疗的几个概念,总体反应率Overall Response Rate(ORR) CR+PR 疾病控制率Disease Control Rate (DCF) CR+PR+SD,行为状态评分（performance status, PS）,定义：PS是对肿瘤患者健康状况进行的量化评估，为开展治疗提供依据 分类：,外科治疗,外科治疗原则及作用,明确诊断及病理分期 制定合理的治疗方案 早期癌瘤：早期根治术 局部晚期癌瘤：新辅助治疗，再手术 有癌残留或多个淋巴结转移：术后辅助治疗 选择合理的术式 根据病理及生物学特性选择术式 根据患者年龄及全身情况选择术式 两个最大原则：最大限度的切除肿瘤，最大限度保护正常组织 避免医源性肿瘤播散,外科治疗的危险与局限,危险 并发症： 感染、出血、死亡 创伤： 乳房切除术、面部手术 功能丧失： 生殖功能、排便功能 局限 肿块难以接近 肿块侵犯了重要脏器 病人因年龄或伴发疾病等而身体衰竭,治愈性手术 指手术范围包括肿瘤全部及其在器官或组织的大部分或全部切除，必要时还要将该部位周围的淋巴结整块切除 姑息性手术 对于晚期肿瘤，由于切除原发灶或转移灶达不到根治，而做一些简单的手术，旨在防止和解除可能发生的症状，以提高生存质量,放射治疗,放射治疗的作用原理,放射线进入人体能产生次级电子，引起电离效应,直接作用：作用于DNA分子链,间接作用：放线电离水分子产生的自由基作用于DNA链,DNA分子链断裂，细胞失去分裂增值能力,放射治疗的治疗方式,远距离照射： 又称外照射，是指照射源位于体外一定距离，集中照射机体某一部位，放射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤部位。 分割法、多野照射： 选择不同能量的放射线，采用分割法、多野照射技术已获得高的均匀的肿瘤照射剂量。,放射治疗的不良反应,急性不良反应 消化道反应，乏力 骨髓抑制 上皮组织损伤 （皮肤黏膜，消化道） 水肿 生殖功能障碍,慢性不良反应 组织纤维化 （皮肤，肺脏，心包） 脱发 外分泌腺损伤 骨骼生长抑制 第二原发肿瘤 全血减低 白内障,内科治疗,化学治疗的目的与应用,应用 作为主要治疗，单用或联合用药 作为手术/放疗等主要治疗的辅助治疗或新辅助治疗,目的,化疗药物的分类,内部使用,化疗药物的作用机制,化疗药物的作用机制,细胞周期的概念,化疗药物的作用机制在细胞周期中的作用时相,细胞周期的概念,肿瘤细胞与化疗药物剂量关系指数杀伤,每个化疗周期杀伤相同比例的肿瘤细胞，而不是相同数量的细胞 如图，每个周期杀伤3 log的细胞，化疗间期有1 log的细胞再增殖 获得完全缓解（108以下）仍应继续化疗 诱导缓解期，巩固强化期,联合化疗方案的选择,构成联合化疗方案放入各药，应该是单独使用时证明对各种癌症有效者 应尽量选择几种作用机制、作用时相不同的药物组合 应尽量选择毒性类型不同的药物联合，以免重复毒效相加，使患者难以接受 最重要的是，所设计的临床方案应经过严密的临床试验证明其使用价值,联合化疗方案的选择,Kopetz et al, JCO 2009,联合化疗方案的选择 mCRC的治疗,Combination CT + Biologicals,BSC (1980s) 5-FU/FA (1990s) FOLFOX, FOLFIRI,0,6,12,18,24,30,Survival (months),常见肿瘤化疗方案,乳腺癌：CAF（CTX,ADM,5-FU), TA（ADM，PTX） 结直肠癌：FOLFOX, FOLFIRI 非小细胞肺癌：PC（PTX,CBP), GC (Gem, DDP) 头颈癌：PF（DDP,5-FU),DCF(DOC,DDP,5-FU）,化疗常见不良反应,按照发生时间分类 即刻反应：过敏性休克、心律失常、注射部位疼痛等 早期反应：恶心、呕吐、发热、过敏反应、出血性膀胱炎等 近期反应：骨髓抑制、口腔炎、黏膜炎、腹泻、脱发、周围神经病变、麻痹性肠梗阻等 远期反应：皮肤色素沉着、心/肺毒性、内分泌改变、不育症、免疫抑制、肝纤维化、第二原发肿瘤等 按照毒性反应的特性分类 普遍存在的毒性反应：恶心、呕吐、粘膜炎、骨髓抑制、脱发等 特殊的毒性反应 CTX和IFO：出血性膀胱炎 蒽环类：剂量累积的心脏毒性 BLM：肺纤维化 L-ASP和紫杉类：过敏反应,常见不良反应概念,不良事件（adverse event, AE）： 是指患者用药期间或用药之后出现的任何不良的或不希望出现的医学事件 同义词：副作用，急性反应/近期反应，毒性 可以仅仅是主观感受，也可以无症状，而仅通过化验检查发现 可以是伴随发生的暂时疾病 AE可以与所用药物无关 药物不良反应（adverse drug reaction, ADR） 是指患者用药期间或用药后出现的与治疗作用无关的、通常不利于治疗的作用 病人所发生的反应与所用药物之间可能存在因果关系 在所用药物和AE之间可能存在因果关系时，AE=ADR,常见不良反应概念,严重不良事件（serious adverse event，SAE）： 患者用药期间或用药之后出现的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件 致死性不良事件 (Fatal adverse event, FAE)： - 患者用药期间或用药之后出现的死亡事件,靶向治疗,靶向治疗,定义： 是一种通过干扰某些在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用的特殊生物分子的作用从而阻断肿瘤细胞的生长、扩散的抗肿瘤治疗方式 与化疗等治疗不同，靶向治疗不是简单地干扰快速分裂的细胞的功能,肿瘤发生发展过程中的10大分子生物学事件,靶向药物,疗效评价,WHO（1979） 可测量与可评价病变 双径测量 PR：双径乘积降低50% PD：双径乘积增加25% 均需4周后确认,RECIST（1.1） 可测量与可评价病变 单径测量 CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结必须减少至10mm. PR：直径之和缩小30 PD：直径之和增加20（以最小直径之和为标准），且必须满足直径之和增加至少5mm.或出现一个或多个病灶 均需4周后确认 新添加“症状恶化” (symptomatic deterioration),RECIST：response evaluation criteria in solid tumors,Eisenhauer EA, European J Cancer 2