糖尿病肾病的诊断与治疗.ppt

糖尿病肾病的诊断与防治,糖尿病肾病,毛细血管间肾小球硬化症 Kimmelstiel-Wilson综合征 （1936年首次报道8例）,Kimmelstiel P, Wilson C. Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis. A clinical and pathological study. Am J Pathol 1936;12:45-48.,糖尿病肾病包括:,一. 感染性病变 1. 肾盂肾炎 2. 肾乳头坏死,二、血管性病变,1. 大血管病变 （1）肾动脉硬化 （2）肾小动脉硬化 2. 微血管病变（肾小球硬化） （1）结节性硬化 （2）渗出性硬化 （3）弥漫性硬化,糖尿病肾病患病率和发病率,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,Type 2,Type 1,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,糖尿病病程与蛋白尿患病率,Type 2,Type 1,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿病程与肾衰患病率,慢性肾衰的主要病因,70年代： 1. 慢性肾炎 2. 慢性间质性肾炎 3. 糖尿病肾病 4. 其它 90年代： 1. 糖尿病肾病(USA 40%) 2. 高血压肾病(USA 33%) 3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎 5. 缺血性肾病 6. 其它：如囊性肾病,糖尿病和高血压: ESRD最主要的病因,开始透析病人的主要诊断,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,透析病人数量 (千),糖尿病肾病的危险因素,1.遗传 血管紧张素II 1型受体的染色体区 血管紧张素原基因 ACE I基因 钠/锂交换活性 钠/质子交换 2.血糖控制不良 3.血压控制不良 4.吸咽（T1DM, T2DM) （对血管内皮细胞有损伤作用）,发病机制,DM System hypertension Reduced nephron mass Increase glomerular pressure,肾小球,入球小动脉,出球小动脉,),DM,正常,Glomerular hyperfiltration Decreased permselectivity,发病机制, Mesangial stimulation glumerularsclerosis Nephron destroied,Reduced nephron mass,肾小球硬化,End-Stage Renal Disease ( ESRD ),发病机制,肾小球入球小动脉扩张,高血糖,终末糖基化物产生,肾小球高灌注、高压力,IV型胶原增生变性,炎症因子产生,血浆蛋白与肾小球基底膜结合,肾小球蛋白降解,血浆蛋白滤过,内皮损伤,系膜损伤,上皮损伤,血栓形成,细胞增生 基质增生,蛋白尿,肾小球硬化,肾单位数量,系膜间质增生,细胞增殖,蛋白尿,形成自身恶性循环,高血压,病理生理改变 早期：,1. 肾脏体积增大约30% 2. 肾小球滤过率增高20%-40% 3. 肾血浆流量和滤过分数也大多增高 4. 控制不良时尿白蛋白排出增多 患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增 厚系膜区大量基底膜基质增加,晚期： 1.结节性肾小球硬化 （Kimmelstiel-Wilson),结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。,2.渗出性肾小球硬化 （包囊内小滴）,由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。,3.弥漫性肾小球硬化,一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。,Kimmelstiel-Wilson Node,DN早期肾小球基底膜改变,早期糖尿病肾病肾小球改变,晚期糖尿病肾病肾小球改变,临床表现,GFR增高 确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展 机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高,2. 蛋白尿,为糖尿病肾病最重要的表现 早期为微量白蛋白尿 （microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h） 临床糖尿病肾病 尿白蛋白排出量200ug/分钟（300mg/24h）,微量白蛋白尿预测肾病,2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子,Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,诊断后年数,存活率,尿白蛋白浓度 (g/mL), 15 16-40 41-200,GFR-loss ml/min/year per 1,73 m,Peterson, Ann Intern Med (1995) 123: 754,蛋白尿升高肾功能恶化,尿蛋白与生存率、中风及冠心病的关系,Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033-2039.,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,Stroke,CHD events,p 0.001,Incidence (%),Survival curves for CV mortality,Months,A,B,C,Overall: p 0.001,0,10,20,30,40,A: U-Prot 150 mg/L,B: U-Prot 150300 mg/L,C: U-Prot 300 mg/L,U-Prot = 尿蛋白浓度.,3. 肾病综合征,约占10%，尿蛋白3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。,4. 高血压,是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。,5. 肾功能衰竭,出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/月/分钟。 年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。,6.其它表现,糖尿病视网膜病变（95%以上） 神经病变（外周神经和植物神经） 心血管病变 坏疽,Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.,时间 (年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,终末期肾病,结构改变 (肾小球基底膜增生,系膜扩展),高血压,糖尿病肾病的自然进程,明显肾病,(Scr升高, GFR降低),初期肾病 (高滤过,微量白蛋白尿,血压升高),临床前的肾病,肾脏疾病的进展,Remuzzi et al, J Clin Invest 2006, CKD人群具有很大的异质性 ,诊 断,主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。 肾穿刺活检，必要时。 T1DM，T2DM 有区别。,糖尿病肾病的分期 ( Mogensen),尿常规,蛋白（+）,临床肾病,重复1次,MAU检测,蛋白（-）,开始治疗,2次/3-6月内,MAU,重复1次,( - ),(+),1/year,(+),(-),(-),(-),(+),(+),T2DM的DN筛查,开始治疗,糖尿病肾病临床分期（根据UAE）,糖尿病肾病 : 预防 治疗,糖尿病肾病的预防与治疗,糖尿病肾病的降血糖治疗(A),Kumamoto Study,研究对象：非肥胖T2DM，110例 102完成6年研究 设计类似于DCCT 胰岛素强化组与常规组 结果：,DCCT 结果,结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。,UKPDS控制血糖研究: 强化控制血糖组：FBS 110mg/dl 常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL， 加降糖药物 结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0 mmol/L,UKPDS,UKPDS结果:控制血糖,强化治疗组,UKPDS,UKPDS强化组与常规组比较,UKPDS,以上资料清楚地表明： 良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展 糖尿病治疗需要强化控制血糖,UKPDS,三项研究强化组血糖，HbA1c结果 HbA1c FBS MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.7,糖尿病肾病治疗-血糖、血压,A级证据 减少肾病的危险及/或延缓其进程 严格控制血糖（HbA1c 7.0%, 6.5%,Advance ） 严格控制血压（130/80mmHg）,P=0.013 P=0.015,Primary outcomes Major macro or microvascular event,Macrovascular,557,590,6% (-6 to 16),Microvascular,526,605,14% (3 to 23),Combined macro+micro,1009,1116,10% (2 to 18),Number of patients with event,Intensive,Standard,(n=5,571),(n=5,569),Relative risk,reduction (95% CI),Favors,Intensive,Favors,Standard,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,ADA, 2008,Renal events,New or worsening nephropathy,230,292,21% (7 to 34),New microalbuminuria,1318,1434,9% (2 to 15) ,Total renal events,1498,1669,11% (5 to 17),Number of patients with event,Intensive,Standard,(n=5,571),(n=5,569),Relative risk,reduction (95% CI),Favors,Intensive,Favors,Standard,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,P0.001 P=0.02 *P=0.006,*,ADA, 2008,糖尿病肾病的降血压治疗(A),糖尿病伴高血压的治疗：,行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟， 低盐饮食，适量饮酒,T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究,10年累积死亡率 有效降血压治疗 18% （n=45） 既往文献报告 50 - 77% （n=472） Parving, et al,一项典型的前瞻性研究,9例有白蛋白尿T1DM病人 降压治疗前：MAP, UAE, GFR(0.94ml/分/月) 降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）,parving,1148人随机分组 严格控制（150/85） 一般控制（180105） (758) (390),Captopril (400) Atenolol(358) 25-50mg2/日 50-100mg/日,每3-4个月随诊一次 如控制达不到标准酌情加用： 速尿 20-40mg 2/日 缓释心痛定 10-40mg 2/日 甲基多巴 250-500mg 2/日 哌唑嗪 1-5mg 3/日,UKPDS,UKPDS: 控制血压的结果,所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ),严格控制血压组144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血压 154/87 严格控制血压对微血管病变的益处,UKPDS,延缓T2DM肾病进展的建议,其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒,NEJM 2002； 346： 1145,ACEI和ARB作用于RAS和KKS系统,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,ACEI 还是 ARB ？,除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI 或 ARB（A） 无良好的ACEI 与 ARB的头对头研究比较，临床试验支持下述 观点： T1DM伴高血压和各种程度白蛋白尿，ACEI能延缓肾病的进 展（A） T2DM伴高血压，微量白蛋白尿，ACEI和ARB均能延缓肾病 的进展（A） T2DM伴高血压，大量白蛋白尿伴肾功能不全（血清1.5mg/dl）， ARB能延缓肾病的进展（A） 如果ACEI 或 ARB不能耐受，可以互相替换（E）,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,糖尿病肾病治疗-ACEI/ARB,A-级证据： ACEIs和ARBs均可用以治疗白蛋白尿/肾病。 1型糖尿病：在伴有高血压或非高血压、及不同程度白蛋白尿的，ACEI可以延缓肾病的进展。 2型糖尿病：在伴有高血压、微量白蛋白尿，ACEIs和ARBs可以延缓进展为大量白蛋白尿。 2型糖尿病：伴有高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全（血肌酐1.5mg /dl），ARBs可以延缓肾病进展。,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,蛋白摄入量： CKD早期：0.8-1.0g/kg/d CKD晚期：0.8g/kg/d 可以改善肾功能(减少尿蛋白,保护GFR) (B),限制蛋白摄入,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,为了延缓肾病的进展： DCCBs作起始治疗，其疗效并不好于安慰剂， 所以这类药应限于ACEI或ARB使用后为了进 一步降低血压者（B）,DCCBs,ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41,糖尿病肾病患者不能耐受ACEI或ARB时， 可考虑使用非DCCBs，阻滞剂，或利尿剂 来降低血压。 非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括 孕妇（E）,非DCCBs及其他降压药,ACEI,ACEI: Serum Cr 30% 主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降,ACEI和ARB联合治疗 ?,STENO-2,* Composite endpoint = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy),Primary composite endpoint* (%),Follow-up (months),60,50,40,30,20,10,0,P = 0.007,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Conventional treatment Intensive treatment,Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.,P=0.007,微血管并发症,肾病,视网膜病变,自主神经病变,周围神经病变,比数比,0.39,0.42,0.37,1.09,强化治疗较好,常