微乳制剂处方选择研究概况.pdf

收 稿 日 期 ： 作 者 简 介 ：陈 智 ， 男 ， 硕 士 ， 药 剂 学 专 业 ： 通 讯 作 者 ：田 景 振 ， 男 ， 泰 山 学 者 ， 博 士 生 导 师 ：，： 微 乳 制 剂 处 方 选 择 研 究 概 况 陈 智 ，李 兆 明 ，田 景 振 （山 东 中 医 药 大 学 ，山 东 济 南 ） 摘 要 ：微 乳 给 药 系 统 对 亲 脂 性 和 难 溶 性 药 物 而 言 是 一 个 非 常 好 的 新 型 载 体 系 统 。本 文 系 统 地 综 述 了 微 乳 的 处 方 组 成 选 择 以 及 存 在 的 问 题 。 关 键 词 ：微 乳 ；乳 化 剂 ；助 乳 化 剂 中 图 分 类 号 ： 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：（） ， ， （ ， ，） ： ：； 微 乳 给 药 系 统 是 由 药 物 、 油 相 、 水 相 、 表 面 活 性 剂 以 及 助 表 面 活 性 剂 以 适 当 比 例 混 合 形 成 的 一 种 混 合 物 ， 在 体 外 可 形 成 热 力 学 稳 定 体 系 ， 由 表 面 活 性 剂 和 助 表 面 活 性 剂 共 同 起 稳 定 作 用 ； 口 服 后 可 经 淋 巴 管 吸 收 ， 克 服 了 首 过 效 应 及 大 分 子 通 过 胃 肠 道 上 皮 细 胞 膜 时 的 障 碍 ； 对 水 溶 性 、 脂 溶 性 及 难 溶 性 药 物 均 有 较 好 的 溶 解 力 ， 物 理 稳 定 性 较 高 ； 因 表 面 张 力 较 低 ， 故 易 透 过 胃 肠 壁 的 水 化 层 ， 药 物 可 直 接 和 胃 肠 上 皮 细 胞 接 触 ， 促 进 药 物 吸 收 ， 提 高 生 物 利 用 度 。微 乳 不 但 具 有 普 通 乳 剂 的 性 质 ， 而 且 具 备 溶 液 的 许 多 性 质 。影 响 微 乳 体 系 的 因 素 很 多 ， 主 要 在 油 相 、 表 面 活 性 剂 、 助 表 面 活 性 剂 及 其 配 比 上 ， 因 此 ， 需 利 用 伪 三 元 相 图 筛 选 处 方 ， 以 确 定 能 形 成 微 乳 的 区 域 ， 同 时 可 目 测 判 断 微 乳 的 形 成 并 用 甲 基 蓝 染 色 法 判 断 微 乳 的 类 型 。 微 乳 制 剂 的 处 方 选 择 制 备 微 乳 制 剂 时 ， 要 选 择 微 乳 处 方 。包 括 选 择 、 药 物 、 油 相 、 表 面 活 性 剂 以 及 助 表 面 活 性 剂 的 选 择 。 药 物 选 择 微 乳 对 水 溶 性 、 脂 溶 性 及 难 溶 性 药 物 均 有 较 好 的 溶 解 力 ， 作 为 油 、 水 难 溶 性 药 物 的 载 体 有 其 独 特 优 点 。研 究 证 明 ， 制 备 微 乳 可 提 高 难 溶 性 药 物 的 溶 解 度 ， 促 进 大 分 子 水 溶 性 药 物 在 人 体 内 的 吸 收 ， 提 高 药 物 在 体 内 的 生 物 利 用 度 ， 还 可 提 高 不 稳 定 药 物 的 稳 定 性 。喜 树 碱 为 一 种 油 、 水 难 溶 性 药 物 ， 制 备 了 微 乳 、 胶 束 液 和 脂 质 体种 制 剂 ， 经 实 验 证 实 体 外 均 有 抗 白 细 胞 增 生 的 作 用 ， 但 微 乳 比 脂 质 体 稳 定 和 易 制 备 ， 而 且 喜 树 碱 在 微 乳 中 的 溶 解 度 是 胶 束 溶 液 的倍 。 油 相 的 选 择 油 相 不 但 可 以 溶 解 疏 水 性 药 物 ， 还 可 促 进 药 物 在 体 内 的 转 运 ， 增 强 人 体 的 吸 收 ， 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度 。形 成 乳 剂 的 两 相 体 积 相 差 越 大 ， 该 乳 剂 越 稳 定 。一 定 范 围 内 ， 油 相 分 子 体 积 越 大 ， 对 药 物 的 溶 解 力 越 强 ， 但 油 相 分 子 体 积 过 大 不 能 形 成 微 乳 。为 了 增 加 药 物 溶 解 度 ， 增 大 微 乳 形 成 区 域 ， 应 选 用 短 链 油 相 。目 前 常 用 的 油 相 有 花 生 油 、 油 酸 乙 酯 、 中 链 脂 肪 酸 甘 油 三 酯 （） 、 油 酸 、 肉 豆 蔻 酸 异 丙 酯 （）等 不 同 饱 和 度 的 甘 油 油 酸 酯 、 三 甘 油 辛 酸 酯 及 脂 肪 酸 酯 类 。 花 生 油 吴 春 等 为 了 提 高 槲 皮 素 的 水 溶 性 ， 制 备 了 型 微 乳 ， 用 花 生 油 作 为 油 相 ， 测 得 槲 皮 素 的 溶 解 度 有 较 大 的 提 高 ， 对 亚 硝 化 反 应 有 较 强 的 抑 制 作 用 。 油 酸 乙 酯 为 无 色 或 淡 黄 色 油 状 液 体 ， 易 流 动 似 橄 榄 油 ， 加 热 数 小 时 不 被 破 坏 ， 常 作 为 溶 剂 、 增 塑 剂 、 润 滑 剂 和 透 皮 促 进 剂 。于 爱 华 等 在 制 备 葛 根 素 微 乳 时 ， 在 选 定 乳 化 剂 的 条 件 下 ， 分 别 比 较 了 在 不 同 油 相 中 葛 根 素 的 溶 解 度 ， 并 比 较 了 不 同 组 分 组 合 下 的 乳 化 效 果 。结 果 表 明 ， 以 油 酸 乙 酯 为 油 相 ， 聚 山 梨 酯为 乳 化 剂 ， 甘 油 为 助 乳 化 剂 时 ， 微 乳 区 域 面 积 最 大 ， 该 体 系 形 成 的 微 乳 最 稳 定 。 是 基 于 椰 子 油 脂 肪 酸 的 甘 油 酯 。姚 静 等 在 制 备 川 陈 皮 素 自 微 乳 时 用 作 为 油 相 ， 聚 乙 二 醇 （） 为 助 乳 化 剂 ， 聚 氧 乙 烯 醚 （）为 乳 化 剂 ， 制 得 的 食 品 与 药 品 年 第卷 第期 微 乳 为 淡 黄 色 澄 清 微 乳 液 ， 用 重 蒸 馏 水 稀 释 后 ， 得 到 带 淡 蓝 色 乳 光 的 澄 清 微 乳 液 。川 陈 皮 素 自 微 乳 室 温 条 件 下 贮 存个 月 未 出 现 油 相 分 离 现 象 ， 无 药 物 沉 淀 析 出 ， 澄 明 度 、 粒 径 及 含 量 均 无 明 显 变 化 ， 表 明 川 陈 皮 素 自 微 乳 具 有 良 好 的 物 理 化 学 稳 定 性 。 油 酸 学 名 顺 式十 八 （ 碳 ） 烯 酸 。油 酸 与 其 他 脂 肪 酸 一 起 ， 以 甘 油 酯 形 式 存 在 于 动 植 物 油 脂 中 。冯 怡 等 在 制 备 草 乌 甲 素 微 乳 时 结 合 多 种 乳 化 剂 与 助 乳 化 剂 进 行 实 验 ， 最 终 选 用 油 酸 作 为 微 乳 的 油 相 。油 酸 对 草 乌 甲 素 有 较 大 的 溶 解 度 ， 且 溶 解 较 快 。 本 品 有 极 好 的 渗 透 、 滋 润 和 软 化 作 用 ， 常 用 作 乳 化 剂 和 润 湿 剂 ， 可 取 代 植 物 油 用 于 制 备 油 膏 和 乳 膏 。孙 红 武 等 在 制 备 盐 酸 黄 连 素 纳 米 微 乳 时 ， 比 较 了 药 物 在 、 大 豆 油 、 花 生 油 和 色 拉 油 等种 炭 链 长 短 不 同 油 相 的 溶 解 速 度 ， 测 定种 油 相 的 溶 解 度 ， 最 终 确 定 用作 为 油 相 ， 制 得 的 微 乳 为 浅 黄 色 澄 清 透 明 均 一 的 液 体 。 表 面 活 性 剂 的 选 择 表 面 活 性 剂 的 主 要 作 用 是 降 低 界 面 张 力 形 成 界 面 膜 ， 促 使 微 乳 形 成 。具 有 亲 油 及 亲 水 性 基 团 是 它 在 化 学 结 构 上 的 特 征 。 自 乳 化 药 物 传 递 系 统 （）要 在 胃 肠 道 内 自 乳 化 并 维 持 乳 剂 状 态 ， 处 方 中 需 要 有 的 乳 化 剂 ， 但 乳 化 剂 量 大 可 能 会 刺 激 胃 肠 道 ， 所 以 应 充 分 考 虑 乳 剂 的 安 全 性 。总 之 ， 乳 化 剂 用 量 应 在 允 许 范 围 内 ，防 止 产 生 毒 性 、刺 激 性 和 溶 血 反 应 。 制 备 微 乳 药 物 时 常 用 的 表 面 活 性 剂 为 磷 脂 类 、 聚 乙 二 醇 辛 基 苯 基 醚 （） 类 、 聚 山 梨 酯 类 、 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 （）及 衍 生 物 、 皂 苷 类 等 。此 外 ， 混 合 表 面 活 性 剂 可 增 大 界 面 膜 的 柔 性 ， 利 于 微 乳 形 成 ， 此 规 律 对 选 择 微 乳 体 系 中 表 面 活 性 剂 有 指 导 意 义 。 等 将 两 种 表 面 活 性 剂 混 合 制 备 微 乳 ， 较 单 一 表 面 活 性 剂 制 成 的 微 乳 粒 径 更 小 且 载 药 量 更 大 ， 同 时 物 理 稳 定 性 大 大 提 高 。 磷 脂 常 用 的 磷 脂 类 表 面 活 性 剂 为 大 豆 磷 脂 和 蛋 黄 磷 脂 。大 豆 磷 脂 是 天 然 产 物 ， 它 不 仅 有 极 强 的 乳 化 作 用 ， 而 且 兼 有 营 养 价 值 和 医 药 功 能 ， 是 值 得 重 视 和 发 展 的 表 面 活 性 剂 。王 高 森 等 制 备 丹 参 酮 微 乳 时 比 较 了 、大 豆 磷 脂 和 泊 洛 沙 姆大 豆 磷 脂 的 乳 化 效 果 ， 以 外 观 透 明 或 半 透 明 、 离 心 稳 定 不 分 层 为 评 价 标 准 。结 果 表 明 ， 以、 大 豆 磷 脂 为 乳 化 剂 ， 可 形 成 稳 定 透 明 的 微 乳 ， 泊 洛 沙 姆大 豆 磷 脂 不 能 形 成 微 乳 。进 一 步 实 验 表 明 ， 以 大 豆 磷 脂 为 表 面 活 性 剂 比 以 为 表 面 活 性 剂 制 得 的 微 乳 区 域 大 ， 制 得 的 微 乳 透 明 均 一 ， 呈 淡 橙 红 色 ， 流 动 性 良 好 。 蛋 黄 磷 脂 常 用 作 表 面 活 性 剂 ， 可 形 成 稳 定 的 型 乳 剂 ， 形 成 的 乳 剂 遇 碱 易 分 解 ， 遇 酸 稳 定 。鲁 莹 等 在 制 备 利 多 卡 因蛋 黄 磷 脂 微 乳 处 方 时 ， 以 蛋 黄 磷 脂 微 乳 为 载 体 ， 制 备 了 利 多 卡 因 透 皮 给 药 系 统 ， 并 且 比 较 了 不 同 纯 度 的 蛋 黄 磷 脂 对 微 乳 形 成 区 域 的 影 响 。结 果 表 明 ， 低 纯 度 蛋 黄 磷 脂 微 乳 形 成 区 域 相 对 于 高 纯 度 蛋 黄 磷 脂 来 说 ， 有 所 增 加 。原 因 是 高 纯 蛋 黄 磷 脂 中 的 主 要 成 分 为 磷 脂 酰 胆 碱 ， 而 低 纯 蛋 黄 磷 脂 中 含 有 磷 脂 酰 胆 碱 、 磷 脂 酰 乙 醇 胺 等 多 种 成 分 。不 同 表 面 活 性 物 质 对 体 系 起 到 混 合 乳 化 作 用 ， 增 大 了 界 面 膜 的 柔 性 ， 利 于 微 乳 形 成 。 类 本 品 为 淡 黄 色 至 棕 黄 色 膏 状 物 ， 熔 点 约 ， 易 溶 于 水 ， 水 液 ，值， 可 耐 受 氯 化 钙 和 的 硫 酸 水 溶 液 ， 常 用 作 乳 化 剂 、 润 湿 剂 、 增 溶 剂 、 扩 散 剂 等 ， 制 备 乳 膏 、 乳 剂 、 栓 剂 以 及 混 悬 剂 等 。 聚 山 梨 酯 类 常 用 的 微 乳 乳 化 剂 为 聚 山 梨 酯， 为 淡 黄 至 橙 黄 色 的 黏 稠 液 体 ， 是 非 离 子 型 亲 水 性 表 面 活 性 剂 ， 常 用 作 注 射 剂 的 增 溶 剂 及 其 他 剂 型 的 表 面 活 性 剂 和 分 散 剂 。祝 伟 伟 等 制 备 喷 昔 洛 韦 微 乳 时 ， 通 过 假 三 元 相 图 法 确 定 微 乳 处 方 ， 表 面 活 性 剂 选 用 毒 性 、 刺 激 性 、 溶 血 性 都 很 小 的 非 离 子 型 表 面 活 性 剂 聚 山 梨 酯， 安 全 性 高 且 乳 化 能 力 强 。 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 及 衍 生 物 本 品 属 非 离 子 表 面 活 性 剂 ， 随 相 对 分 子 质 量 增 高 从 淡 黄 色 液 体 至 淡 黄 色 膏 体 。常 用 的 有 聚 氧 乙 烯 氢 化 蓖 麻 油 、 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 等 。聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 具 有 乳 化 、 增 溶 、 润 滑 、 润 肤 、 抗 静 电 、 去 污 等 作 用 ， 药 剂 中 用 作 乳 化 剂 、 增 溶 剂 、 润 滑 剂 等 。王 高 森 等 制 备 丹 参 酮 微 乳 过 程 中 ， 选 用 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 为 表 面 活 性 剂 ， 制 备 得 到 透 明 均 一 的 淡 橙 红 色 液 体 ， 流 动 性 良 好 。 皂 苷 本 品 是 螺 甾 烷 及 其 生 源 相 似 的 甾 族 化 合 物 的 低 聚 糖 苷 或 三 萜 类 化 合 物 的 低 聚 糖 苷 ， 存 在 于 多 数 植 物 中 ， 是 一 种 天 然 乳 化 剂 ， 皂 苷 有 降 低 水 溶 液 表 面 张 力 的 作 用 ， 多 数 皂 苷 的 水 溶 液 振 荡 后 产 生 持 久 性 泡 沫 ， 并 且 不 因 加 热 而 消 失 ， 这 可 与 其 它 物 质 产 生 的 泡 沫 区 别 。在 微 乳 制 剂 中 用 此 做 表 面 活 性 剂 的 文 献 报 道 较 少 ， 有 待 进 一 的 研 究 。 表 面 活 性 剂 的 选 择 助 表 面 活 性 剂 链 的 长 短 对 助 乳 化 效 果 有 一 定 的 影 响 ， 直 链 的 优 于 支 链 的 ， 长 链 的 优 于 短 链 的 ； 当 助 表 面 活 性 剂 链 长 达 到 表 面 活 性 剂 碳 链 链 长 时 ， 其 效 果 最 佳 。 也 有 的 处 方 中 虽 然 没 有 加 入 助 表 面 活 性 剂 ， 但 是 油 相 保 持 了 良 好 的 稳 定 性 和 乳 化 效 果 。