肾性贫血治疗.ppt

肾性贫血的规范化诊疗 石家庄市中医院肾内科 张国瑛,贫血是慢性肾衰竭的重要并发症,各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害, 贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFR）水平相关, 大约在GFR小于60mL/min/1.73m2 时贫血的发生率升高 贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关,图 1 .不同GFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列 研究的446名患者的资料。所有的病人均于1994年到1997年由 肾脏病专家诊治，并均未接受EPO治疗，也未行动静脉造瘘术,中国CKD患者贫血状态普遍,中国血液净化杂志，2005,4(5):235-238,2001例HD患者Hb水平构成比,肾性贫血的危害,贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、性功能下降、免疫功能损伤等一系列病生理现象。 影响病人的预后及生存质量,红细胞生成的主要场所： 红骨髓 红细胞合成需要的原料：蛋白质 、铁、叶酸、VB12为 其成熟的主要辅助原料,红细胞的生成,造血干细胞 爆增式集落形成单位（BFU-E） 集落形成单位（CFU-E） 原始红细胞 早幼红细胞 中幼红细胞 网织红细胞 红细胞,（干细胞阶段）,（祖细胞阶段）,（前体细胞的增殖和分化阶段）,（网红的增殖和成熟过程）,红细胞的生成,干细胞成熟红细胞：7 天 网织红成熟红细胞：2天 红细胞在血液中的平均寿命: 120 天,红细胞的生成,干细胞 (种子): 损耗或破坏: 再生障碍性贫血 不能分化成熟: 急性白血病 释放减少: 骨髓增生障碍 骨髓 (土壤): 纤维化: 骨髓纤维化 替代: 恶性肿瘤 因子 (养料): 生长因子: EPO不足 营养: 维生素/矿物质缺乏,红细胞的生成,肾性贫血的主要原因,慢性肾衰竭病人贫血的其它原因,红细胞生成减少 铁缺乏 红细胞生成抑制因子 其它造血原料的缺乏 甲状旁腺功能亢进 铝中毒 红细胞破坏增加 出血,慢性肾脏病病人 何时开始贫血的检查?,存在慢性肾功能不全（Scr 2mg/dl) 出现下述情况之一： 绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白 11g/dl (Hct33% ) 绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白 12g/dl (Hct37% ),肾性贫血开始检查的时机,评价贫血的指标,血红蛋白（ Hgb ） 红细胞压积（Hct） 血样在室温下贮存时Hgb的稳定性较Hct好 Hgb检测数值所受因素（如高血糖）较Hct少 Hgb检测的变异系数较Hct小,评价贫血的指标,红细胞参数 网织红细胞计数 铁的参数 血清铁 总铁结合力 转铁蛋白饱和度 血清铁蛋白 大便潜血,否 Scr2mg/dl? 随访 是 Hgb 12. 0g/dl（男性及绝经后女性） Hgb 11.0g/dl（青春前期或绝经前女性） 是 化验RBC参数、铁参数、网织RBC、便潜血 正常？ 否 铁缺乏？ 否 血液学检查 是 是 EPO治疗 铁剂治疗 贫血纠正，定期随访 贫血未纠正,rHu-EPO的临床应用,1984年基因重组的人EPO问世，首先的临床研究是在英国和美国进行的，1986年底报告了rHu-EPO成功逆转肾性贫血的作用，越来越多的国家和病人开始应用rHu-EPO治疗 它是首次基因重组药物的临床应用，是肾脏病领域进展的一个里程碑，极大改善了慢性肾脏病及透析病人的预后,促红素的作用机制,EPO作用机制,应用EPO治疗后生理方面和生活质量的调查,随着Hgb的增加 氧的利用度 肌肉的力量和功能 认知和大脑电生理功能 心功能好转 性功能改善 生活质量提高,使用EPO治疗时Hb及Hct的目标值,Hb 11-12g/dl，Hct 33-36%（证据） 研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住院率降低，生活质量改善 Hb及Hct多少为最好尚有不同意见,我们专家共识中的补充意见,伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb12 g/dl 糖尿病的患者，特别是并发外周血管病变的患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl 合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平,rHu-EPO的应用策略,静脉（iv）：半衰期8小时 皮下（sc）：半衰期18小时 Sc比iv剂量减少15-50%，但达到同样治疗效果,非透析病人及腹膜透析病人应采取皮下注射方式 血透病人首选皮下注射方式 如选择皮下注射方式，每次注射的部位应不同,rHu-EPO的应用策略,EPO应用的选择,使用含苯甲基乙醇的多剂量型制品 尽可能使用最小号针头注射（如29号） 分多次注射 每周使用小剂量的病人可给予单剂量治疗 在上臂、臀部、腹壁更换不同注射部位,如何从静脉用EPO转变为皮下注射,对于Hgb / Hct未达标的血透病人，从静脉推注转为皮下注射方式时，保持原每周总量不变，分2-3次使用 对于Hgb / Hct已达标的血透病人，使用原每周总量的三分之二,如何从皮下用EPO转变为静脉注射,不能耐受皮下注射EPO治疗者，可以换成静脉用药 静脉推注EPO的用量应比皮下注射的用量多50%，或给予120-180u/kg/w，分3次给药,EPO用法,EPO 初始用量 皮下 100-120IU/KG/W 静脉用药 120-150iu/KG/W,如何调整rHu-EPO剂量,Hct在治疗2-4周后比初始值增长不足2%，应将EPO剂量增加原量的50% 如果Hgb/ Hct 在治疗后每个月增加3g/dl (或Hct 增加 8%)，或Hgb/ Hct 超过目标值，则EPO剂量应减少25% EPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现,rHu-EPO治疗可能的副作用及其评价,高血压 癫痫 透析通路血栓 肝素的用量 高钾血症,高血压（15-20%） 如果血压的升高发生在应用EPO治疗后, Hgb/ Hct增长很快，减少EPO用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关 非肾性贫血病人应用EPO未发生血压升高,高血压原因 Hct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加 促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产生 其它 措施 调整干体重 调整降压药物 出现高血压脑病应停止应用EPO,癫痫（3%） 研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用EPO前是否就有癫痫 有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症,透析通路血栓 多数研究为历史对照或自身对照 没有足够的证据表明使用EPO后自体动静脉瘘血栓发生率增加 使用EPO后增加PTEF移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的 对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的Hct为423%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于Hct为303%的病人，但是Hct水平、EPO剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性,肝素用量 研究表明，当Hct升高到30%以上时，凝血功能是改善的 应用EPO使Hct升高后对肝素用量的影响并无一致的结论 应用EPO治疗的病人没有必要比不使用EPO的病人用更多的肝素,高钾血症 高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用EPO比未使用者发生率高,纯红细胞再生障碍性贫血 1993年Bergrem H 报告了首例应用rHuEPO治疗过程中出现抗EPO抗体。1998年以来陆续有应用rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的报告，国内也发现类似的病例 PRCA临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至缺如,1,Hb急剧下降，速度超过0.5-1.0g/dl/wk，或每1-2周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且,2,血小板、白细胞计数正常。,如果一个患者接受ESA疗法超过4周，而有以下情况发生时，需要进行抗体介导的PRCA评价：,PRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关 应用rHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗EPO抗体导致的PRCA，可行骨穿及用ELISA方法测定血清抗体明确诊断,皮下注射EPO 达300IU/Kg/W(20000IU/W)或静脉注射rHuEPO 达到500IU/Kg/W (30000IU/W)治疗4个月后， Hb仍不能达到或维持靶目标值。,“EPO抵抗”概念,来源： 内源:衰老的红细胞释放的铁再利用:20mg/日 外源:食物 1-2mg/日；孕妇/哺乳期2-4mg/日,造成EPO低反应性的原因,缺铁 慢性失血 感染/炎症 EPO剂量不足 甲状旁腺机能亢进 铝中毒（100ug/l）,营养不良/叶酸缺乏 透析不充分 应用血管紧张素转换酶抑制剂 血液病（血红蛋白病） 溶血 产生抗EPO抗体（罕见）,铁的吸收、代谢,慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏,慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%存在铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血 有资料表明，接受rHu-EPO治疗而未输血的血透病人几乎都存在铁缺乏,中国CKD患者缺铁状态普遍,根据瑞金医院华山医院等7家医院的统计报告： 460例CKD患者，缺铁的发生率为77.6 绝对性缺铁发生率为12.17 功能性缺铁发生率为65.43,中华内科杂志2000年(39) 6:380-383,缺铁的三个阶段,第一阶段：铁储备消耗，骨髓和肝脏储铁减少，患者没有明显症状、Hb水平正常，血清铁蛋白（SF）下降，主要生理结果是铁吸收增加，提示存在着潜在的缺铁。 第二阶段：缺铁性红细胞生成减少，由于插入Hb中血红素的铁缺少，红细胞生成减少，患者的Hb开始下降，这一阶段的特点是铁储备降低，血清铁降低，TSAT降低。 第三阶段：缺铁性贫血，是缺铁的晚期阶段，血清铁蛋白和TSAT很低，储存铁耗竭，Hb水平低。,CKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗,慢性肾功能不全 贫血 有无铁缺乏？ 血清铁蛋白（SF）(证据）：反映体内储存铁的较敏感指标,接受铁剂治疗的指征,绝对铁缺乏 SF（血清铁蛋白）100ng/ml， TSAT（转铁蛋白饱和度）20% 功能性铁缺乏 rHuEPO治疗过程中，铁利用增加 SF100ng/ml，但TSAT相对低,NKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议,慢性肾脏病病人应有足够的铁以达到并保持Hgb /Hct在11-12g/dl/33%-36% （证据） 为了达到并保持Hct/Hgb目标值，应补充足够的铁剂使转铁蛋白饱和度20%及血清铁蛋白水平100ng/ml（证据）,补铁治疗的方法,口服补铁 剂量（证据） 成人剂量：200mg 元素铁/d，分2-3次服用 小儿：2-3mg/kg/d 制剂 硫酸亚铁（含20%元素铁） 葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁） 琥珀酸亚铁（含33%元素铁）,口服补铁注意事项 口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好（证据） 胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收,接受rHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人予以静脉铁剂治疗的理由,大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分的铁储备，由此导致中度贫血，使得患病率和死亡率增加 使用静脉铁剂可以增加Hgb/Hct，从而改善慢性肾脏病病人的患病率和生存率 静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用,美国NKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议,血液透析病人试用口服铁剂治疗是可以的，（观点）但是很难保持转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白100ng/ml 和Hgb/Hct 在11-12g/dl /33%-36% 。（证据）多数血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据）,1、血清铁(SI) : Serumiron(铁+转铁蛋白) 可在一定程度上反映循环中的铁量，包含可供形成红细胞的Hb，但是因为变化甚大，不能单独作为是否缺铁的评估指标。 SI昼夜变化大，影响因素多，波动范围可达20-30，受感染、风湿、肿瘤、个体差异等影响，所以判断价值小。 2、总铁结合力（TIBC）：Total iron-binding capacity 能与血浆中转铁蛋白全部结合时的铁的总量。 (N:50-70umol/L) 血清中的铁是以与转铁蛋白结合成复合物形式存在的，而转铁蛋白只有1/3被饱和，尚有2/3的转铁蛋白未与铁结合，当转铁蛋白全部与铁结合时，铁的总量即为总铁结合力。它代表铁的总量与转移 常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人,3、转铁蛋白（Tf）：Transferrin 铁与血浆中1球蛋白结合而成，是表示铁的转运，并不是缺铁的直接代表。 4、转铁蛋白饱和度（TSAT）:(Transferrin Saturation N20%) 血清铁/总铁结合力100 代表铁的利用，是判断功能性缺铁的重要指标(TSAT20%)。它反映了可用于红细胞生成的铁。,血清铁蛋白（SF）： Serum Ferritin 代表体内储存的铁量，是判断缺铁的重要指标(SF100ug/l)。 6、低色素性红细胞的百分比（K/DOQI2002） “低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g/L的红细胞 它与整个红细胞之比，是与红细胞内铁的含量有关，是缺铁的重要指标 正常人或未接受EPO治疗的患者，此百分比小于2.5，当低色素性红细胞百分比大于10时说明有缺铁 无论功能性缺铁还是绝对性缺铁都有此比例大于10 7、网织红细胞血红蛋白含量（CHr）（K/DOQI2006） CHr大于29pg/细胞,绝对性缺铁： EPO增加了红细胞生成速度，对SF浓度产生快速影响。Hb浓度增加1g/dl需要20ug/l的SF（Cavill，1962）。铁储备低患者，在应用EPO后，红细胞的生成使铁储备耗尽，导致绝对缺铁。 功能性缺铁： 铁储备足够的患者，当储备铁不能快速转运，以满足骨髓受EPO刺激后生成红细胞时对铁的大量需求，可发展成功能性缺铁。这是引起EPO治疗反应不佳的最常见原因。,NKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议,血液透析病人如果转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白水平100ng/ml，而Hgb/Hct11g/dl/33%，以及那些需要相对较大量EPO才能保持Hgb /Hct在11-12g/dl /33%-36% 的病人，可以给予静脉输注铁剂观察，总量1g, 在至少8-10周完成。(观点),应用rHu-EPO时补充铁剂的目的,改善红细胞的生成 而非使SF或TFS达到某一特定水平,静脉注射铁剂种类,右旋糖苷铁 葡萄糖酸铁 蔗糖酸铁,静脉注射铁剂比较,铁状况的监测频率,开始使用EPO治疗和为达到Hgb/Hct目标而增加EPO剂量时 接受静脉铁剂治疗的病人至少每三个月检查一次，直到Hgb / Hct达到目标（观点） 未接受静脉铁剂治疗的病人应每个月检测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白（观点）,铁状况的监测频率,Hgb/Hct达到目标的病人, 应至少每三个月检测一次（观点） 慢性肾脏病未接受EPO治疗的病人，如果转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白100ng/ml，应每3-6个月检测一次铁状况（观点）,静脉应用铁剂时铁参数检测标本 的采集时间,如果一次静脉铁剂的剂量1000 mg，血清铁参数的测定应该在停用铁剂2周后进行（证据） 如果一次静脉铁剂的剂量为200mg-500mg，血清铁参数的测定应该在停用铁剂至少7天后进行（观点） 如果每周剂量100mg-125mg, 不需要停用铁剂（证据）,铁过量,铁过量的定义 铁过量的危害 铁过量的预防和治疗,铁在机体的循环,铁过量的定义,SF和TSAT增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚 转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中，通常TSAT50%，这种情况下没有游离的铁供微生物的细胞生长 J Trauma1 1996,41:356 输血引起的含铁血黄素沉积症病人TSAT80% Kidney Int 1986,36:1125 在TSAT50%没有观察到任何危险 透析病人SF在300-800ng/ml常见，没有证据表明在这个水平与铁介导的副作用有关,NKF K/DOQI 关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议,TSAT50%和/或SF800ng/ml的病人应停用静脉铁剂3个月,铁过量的危害,有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关 氧化应激增加 动脉粥样硬化危险 过多的铁沉积在脏器影响脏器功能,避免铁负荷过多,如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水平暂时过高，可以通过暂停静脉铁剂避免铁的过度负荷 如果有铁负荷过多，可以通过增加促红细胞生成素的剂量和常规的放血治疗减少铁含量,3.2铁剂的