卵巢癌化疗新进展.ppt

卵巢癌化疗新进展,李苏宜 东南大学肿瘤研究所 中大医院临床肿瘤中心,单药化疗,单药化疗,单药化疗紫杉醇,周疗法给药方式 Kita 等 80/ d1、8、15 静脉输注（1H） 28天一个周期，至少两个周期， 37例复发患者 得到了13.5%完全缓解（CR） 32.4%部分缓解（PR） 缓解率（CR+PR）45.9%的结果 25%患者出现血液毒性，其中24.3%患者出现中性粒细胞减少症（/度）,Duder 等 80/（W1-6） 静脉输注（1H),，8周为一个周期，3个周期，32例对铂类与紫杉醇耐药卵巢癌患者接受小剂量紫杉醇，完全缓解率3.1%，部分缓解率28.1%，中位无进展生存期（PFS）10.5月, 44%/度中性粒细胞减少 可作为复发卵巢癌患者补救治疗方案,标准化疗后的巩固性化疗,周疗法给药方式,GOG和SWOG合作 262例患者一线化疗(顺铂联合紫杉醇)，完全缓解后随机分配入组，一组接受3个周期的紫杉醇（175/，3小时，28天的周期），一组接受12个周期的紫杉醇（175/，3小时，28天的周期），中位无进展生存期分别为21个月、28个月(=0.0023)，两组的毒性差异不大。 完全缓解后给予单一紫杉醇行标准化疗后的巩固性化疗，可以改善患者预后，可以耐受。,单药化疗拓扑替康,美国FDA确认单药拓扑替康为卵巢癌的二线治疗用药 推荐剂量1.5/（/d）,d1-5,30分钟静脉输注，每21天为一个治疗周期,单药化疗拓扑替康,139例铂类与紫杉醇疗后复发患者，推荐剂量治疗，130例疗效评价 缓解率为13.7%，铂类抵抗者为12.4%，铂类敏感者为19.2%，缓解持续时间18.1月 82%患者出现度中性粒细胞减少，30%患者出现度血小板减少 非血液毒性较轻,单药化疗拓扑替康,怎样减少血液毒性? 调整药物剂量 调整给药时间,调整药物剂量,低剂量5天给药方案： 1.0/d5 d, 21天为一个周期，缓解率（RR）22%，缓解者中位无进展生存期4.5月，病情稳定（SD）为22%，病情稳定者中位无进展生存期5月 疗效与标准方案相似 50%度中性粒细胞减少，13.5%中性粒细胞减少所致发热，5.4%度血小板减少, 骨髓抑制短暂且无累积。,调整给药时间,同剂量3天给药方案： 1.5/（/d）3 d,每21天为1个治疗周期, 29例对铂类与紫杉醇耐药卵巢癌接受拓扑替康治疗， 24 %度中性粒细胞减少，10%度血小板减少 铂类与紫杉醇耐药者，疗效与标准方案相似且毒副作用较小,调整给药时间,单周疗法 复发者单周最大耐受剂量（MTD）为4/，低于2/疗效不明显。Bhoola等报道50例复发者的结果，部分缓解率31%，病情稳定40%，23例铂类敏感患者部分缓解率39%，19例铂类抵抗或耐药患者部分缓解率21%，出现III级或IV级血液学毒性,调整药物剂量调整给药时间,低剂量14天给药方案：0.4/d14 d，28天重复， 缓解率约为17%，病情稳定为33%，未发生III级或IV级血液学毒性 疗效与其他方案相似 病例数较少,调整药物剂量调整给药时间,低剂量21天给药方案： 0.4/（/d）21d,每28天为1个治疗周期， 35例含铂类的一线联合化疗后复发或耐药卵巢癌患者，部分缓解率8.6%，中位进展时间(TTP)16.1周，中位生存期为43.6月，血液学毒性：8.8%度中性粒细胞减少,单药化疗拓扑替康,Dark等，多中心研究，81例复发者 A组40例 1.8/d, d1-3, 21天重复；B组41例单周疗法，2.4/d,d1、8, 21天重复 结果 度中性粒细胞减少（A组：B组）51%：22% 客观缓解率（A组：B组） 15.4%：4.9%,单药化疗脂质体阿霉素,将阿霉素装入脂质体胶囊中，血浆清除速度减低和易达到肿瘤组织，在肿瘤组织中浓度较高，在心、肾、肠等重要脏器中浓度较低 推荐剂量50/, 每4周一次,单药化疗脂质体阿霉素,89例对铂类与紫杉醇耐药者，推荐剂量，缓解率16.9% ，完全缓解1例，部分缓解14例，中位无进展生存期19.3月 主要毒副作用为乏力与手足综合症, 39例因此而降低剂量或化疗推迟,单药化疗脂质体阿霉素,Gordon等以铂类为基础474例一线化疗失败患者。239例接受脂质体阿霉素（109例铂类敏感），235例接受拓扑替康（110例铂类敏感），中位生存期为63.6周、57.0周，3年生存率为20.2%、13.2%，对于铂类敏感患者，中位生存期为107.9周、70.1周，3年生存率为28.4%、17.5%，差异有统计学意义。对于铂类难治者中位生存期相似，3年生存率为13.8%、9.5%，差异无统计学意义。,单药化疗脂质体阿霉素,认为对于复发卵巢癌患者，特别是铂类敏感者，脂质体阿霉素是首选药物 目前常用剂量为40/, 每4周一次,单药化疗多西紫杉醇,复发患者的二线治疗 Katsumata等，60例复发患者，70/, 21天重复，平均4个周期, 近期结果缓解率28% Markman等，30例耐药复发患者，75/， 21天重复，缓解率10%，30%或度中性粒细胞减少 Rose等，60例耐药复发患者，100/， 21天重复， 缓解率22.4%，中位生存期12.7个月,单药化疗多西紫杉醇,Berkenblit等，32例耐药复发者 40/（d1、8、15），30分钟静脉输注，28天重复，不少于两个周期 29例评价疗效，9例因毒副作用减量至30/，部分缓解率6.9% 22%度中性粒细胞减少，5%度中性粒细胞减少,单药化疗双氟胞苷,Von Minckwitz等，40例或期复发者 1250/,d1、8、15, 30分钟静脉输注，28天重复，3个周期 79%完成预定化疗，15%因血液毒性需减量 完全缓解2例，部分缓解6例，缓解率22% 中位生存期9个月，无级毒副作用,单药化疗双氟胞苷,DAgostino等，50例耐药复发者 1000/,d1、8、15, 30分钟静脉输注，28天重复，4个周期 41例评价疗效，部分缓解率17%，病情稳定36.6%，病情稳定持续时间平均22月 /血液毒性54%,单药化疗双氟胞苷,一项II期临床研究，51例铂类与紫杉醇耐药者，开始时10例给予1250/，由于骨髓抑制明显，剂量调整为1000/ 部分缓解率16%，中位生存期7个月,单药化疗奥沙利铂,Fracasso等， 25例复发者 单药推荐剂量130/,静脉输注2小时，第1天 23例评价，1例部分缓解（4.3%），持续时间6.4月，9例病情稳定（39.1%）, 中位持续时间5.6月 单药奥沙利铂推荐剂量对铂类耐药与难治患者疗效甚微,单药化疗奥沙利铂,EORTC，多中心期临床研究，86例晚期患者 41例紫杉醇175/，3小时静注，D1，21天重复； 45例奥沙利铂130/, 2小时静注， D1， 21天重复 缓解率为17%、16%，TTP为14周、12周，总生存期分别为37周、42周 奥沙利铂组4%血小板减少，重度神经毒性率不足10 单药奥沙利铂推荐剂量有效和毒性适度,单药化疗长春瑞宾,Rothenberg等，79例复发者 30/（d1、8），21天重复 中位进展期为3月，中位生存期10.1月 在可测量病灶71例患者中，2例部分缓解（3%） 52例耐药患者中位生存期为8月 27例敏感患者中位生存期为16月 56% 、度中性粒细胞减少,单药化疗依托泊甙,口服依托泊甙50/（d1-21），28天重复，82例复发者评价疗效，铂类敏感者41例，铂类耐药者41例 完全缓解34.1%、26.8%，部分缓解14.6%、7.3%，中位生存期16.5月、10.8月 41%/度中性粒细胞减少，4%血小板减少 4%度黏膜炎,单药化疗依托泊甙,Alici等，22例铂类耐药或复发者，口服依托泊甙50/（d1-14），28天重复 缓解率18%（CR1例、PR3例），病情稳定32%（8例），中位生存期为11月 27%/度中性粒细胞减少，18%/血小板减少 非血液毒性轻微，以黏膜炎常见,一线化疗新方案,探索,探索新方案的目的,标准一线化疗方案“铂类与紫杉醇”总反应率为70-80%，且多数患者在2年内复发 需要疗效更高、毒性更低的标准方案,探索新方案的思路,在标准化疗方案中加入一种与铂类、紫杉醇无交叉耐药的抗肿瘤药物，组成新一代联合化疗方案，是目前临床研究主要思路之一,表柔比星+紫杉醇+卡铂,Kristensen等，一组445例表柔比星75/+紫杉醇175/+卡铂AUC=5，另一组442例紫杉醇175/+卡铂AUC=5，21天重复，6个周期 完全缓解率65%和55%，部分缓解率18%和25%，总缓解率83%和80% 中性粒细胞减少所致发热12.5%和1.5% 口腔炎（度）4%和0.5% 左心室射血分数减少15%以上3%和1.5%，差异无统计意义（p=0.2）,卡铂+紫杉醇+拓扑替康序贯疗法,43例晚期患者，卡铂AUC=5（d1、22）+紫杉醇175/（d43、64）+拓扑替康1.5/（d85-89、d106-110、d127-131、d148-152） 34例（79%）患者完成8个疗程治疗 CA125评价标准，36例患者总缓解率为83.3% 29例可测量病灶患者中治疗后19例有反应，总缓解率为65.5% 结合WHO评价标准，总缓解率为77%，中位生存期为22.2月 毒性低,紫杉醇+卡铂+双氟胞苷,Micha等，57例/期患者，紫杉醇175/（d1）+卡铂AUC=5（d1）+双氟胞苷800/（d1、8），21天重复，6个周期，完全缓解患者再进行3个疗程紫杉醇175/（d1）+双氟胞苷800/（d1、8）巩固治疗 45例（84.9%）完全缓解， 3例（5.7%）部分缓解，总缓解率90.6%。 3个疗程后60.74%患者CA-125恢复正常， 6个周期的治疗后，有90.6%患者的CA-125恢复正常 中位无进展生存期15.5月，中位生存期40.8月 42例（73.7%）出现 、度中性粒细胞减少，10例（17.5%）出现度血小板减少 54%患者因骨髓抑制双氟胞苷第八天使用时要减量,多西紫杉醇+卡铂,SCOTROC，大样本期临床研究，1077例患者，80%期或期, 多西紫杉醇(75/)+卡铂(=5)、紫杉醇(175/)+卡铂(=5) 总体缓解率分别是65%和62%,无显著差异 多西紫杉醇组血液毒性更常见，紫杉醇组神经毒性显著(中度神经毒性分别为30%和11%) 作者认为可考虑“多西紫杉醇和卡铂” 作为新一线化疗的选择,紫杉醇+卡铂+口服依托泊甙,紫杉醇200/（d1）+卡铂AUC=6（d1）+口服依托泊甙50/与100/交替（d1-10），21天重复，六个周期 36例/期患者进行评价，22例（42%）完全缓解， 14例（27%）部分缓解，总中位生存期超过24月 、中性粒细胞减少为50%、23%，、度血小板减少为40%、2%,二线化疗新方案,探索,铂类耐药患者,二线化疗,紫杉醇+双氟胞苷,紫杉醇80/+双氟胞苷1000/, d1、8、15，28天重复，平均5个周期 35例，完全缓解率6%，部分缓解率34%，病情稳定为37% 20%度中性粒细胞减少,脂质体阿霉素+双氟胞苷,脂质体阿霉素30/（d1）+双氟胞苷1000/（d1、8）， 21天一个治疗周期，平均5个治疗周期 106例评价, 完全缓解率8.5%，部分缓解率25.5%，病情稳定 34% 中位无进展生存期28周，中位生存期60周 铂类敏感者无进展生存期、生存期（35周、92周）优于铂类耐药者（28周、50周），有显著意义,双氟胞苷+奥沙利铂,双氟胞苷1000/（d1、8）+奥沙利铂130/（d2），21天一个治疗周期，平均5个治疗周期 20例中的19例评价，16例耐药者中4例完全缓解，1例部分缓解，3例病情稳定，3例难治者中1例病情稳定，ORR为26%，中位生存期15.5月 、度中性粒细胞减少分别为30%、10%，、度血小板减少分别为40%、30%,多西紫杉醇+长春瑞宾,多西紫杉醇70/（d8）+长春瑞宾25/（d1、8）,第12-16天预防使用G-CSF, 21天一个治疗周期，平均4个治疗周期 41例评价, 完全缓解率7.3%，部分缓解率19.5%，病情稳定 27%，中位无进展生存期13月，中位生存期9.3月 、度中性粒细胞减少分别为11%、24%，20%度中性粒细胞减少所致发热，4%度贫血,脂质体阿霉素+长春瑞宾,脂质体阿霉素30/（d1）+长春瑞宾30/（d1），21天一个治疗周期，进行六个治疗周期 30例，完全缓解率3.4%，部分缓解率33.3%，病情稳定 10%，中位生存期9.0月 、度中性粒细胞减少4例，、度手足综合症2例,铂类敏感患者,二线化疗,低剂量紫杉醇+卡铂,紫杉醇60/+卡铂AUC=2，d1、8、15，28天重复，6个周期 25例铂类敏感患者，缓解率65.5%（CR9例，PR7例） 32%或度中性粒细胞减少,双氟胞苷+卡铂,双氟胞苷1000/（d1、8）+卡铂AUC=5（d1），21天重复，平均6个治疗周期 43例中的37例评价, 完全缓解率27%，部分缓解率13.5%，中位生存期24.5月，中位缓解时间0月 44%或度血小板减少，50%或度中性粒细胞减少,双氟胞苷+卡铂,双氟胞苷1000/（d1、8）+卡铂AUC=4（d1），21天重复，平均6个治疗周期 40例，完全缓解率15%，部分缓解率47.5%，病情稳定为30% 42.5%度中性粒细胞减少,35%度中性粒细胞减少,两个双氟胞苷+卡铂方案的比较,一组178例接受双氟胞苷1000/（d1、8）+卡铂AUC=4（d1），一组178例接受卡铂AUC=5（d1），21天为1个治疗周期，6个治疗周期 缓解率分别是47.2%和30.9%,中位无进展生存期分别是8.6月、5.8月，有显著意义 中位生存期分别是18.0月、17.3月，无显著意义,新辅助化疗,新辅助化疗,新辅助化疗,为了提高病理缓解率，进而提高总的疗效 ，延长生存期 国外众多学者提出的研究结论均未能有一个说服力强的证据 需要循证医学资料支持,新辅助化疗,Mazzeo等，45例晚期患者，35例卡铂AUC=6+紫杉醇175/，7例顺铂75/+环磷酰胺600/，1例顺铂75/+环磷酰胺600/+阿霉素35/，1例顺铂75/+紫杉醇175/，1例卡铂AUC=6，21天重复，中位4个周期，42例肿瘤细胞减灭术，加辅助化疗 总缓解率75.6% （ 34/45），中位生存期29月，减灭术者比带瘤者生存改善（41个月：23个月）,新辅助化疗,17例晚期患者在自体外周血干细胞移植支持下接受半高剂量新辅助化疗，卡铂AUC=8.75（d1）+依托泊甙960/（d1-3），21天重复，两个治疗周期后实施肿瘤细胞减灭术，术后继续一个疗程半高剂量化疗 7例（41.2%）达到病理完全缓解，5例（29.4%）达到病理部分缓解，4例（23.5%）病情稳定，1例（5.9%）病情发展，中位生存期为63月，精确五年无瘤生存率52.9% 可耐受和有用的,新辅助化疗,60例C/患者，30例给予新辅助化疗，其中12例环磷酰胺+顺铂，18例卡铂+紫杉醇，中位四个周期，肿瘤细胞减灭术，加辅助化疗；另30例肿瘤细胞减灭术+六个周期辅助化疗 新辅助化疗组与对照组缓解率80%、70%，三年生存中位生存期为32月、40月，差异无意义,新辅助化疗,63例C患者（腹水500ml），一组31例新辅助化疗给予卡铂AUC=5+紫杉醇175/，21天重复，三周期后，肿瘤细胞减灭术，加三个周期辅助化疗；一组32例肿瘤细胞减灭术+术后六个周期化疗（方案同前）作为对照。 中位生存期新辅助化疗组明显优于对照组（42月、23月，P=0.007） 新辅助化疗可以提高手术成功率，延长生存期,新辅助化疗,EORTC正在进行一项700例晚期卵巢癌患者前瞻性、随机、对照临床研究 观察组先进行3个周期以顺铂加紫杉醇类药物的联合化疗，再行肿瘤细胞减灭术，术后再给予3个周期化疗，对照组则先手术再进行6周期顺铂加紫杉醇类药物的联合化疗 总结新辅助化疗病例的选择、合理的疗程数 评价新辅助化疗对改善晚期卵巢癌患者预后的确切作用,辅助化疗,辅助化疗,辅助化疗,低危状况：病变局限于一侧或两侧卵巢、组织学高分化（G1）、表面无肿瘤、包膜完整、无腹水、腹腔冲洗无癌细胞， 高危状况：卵巢以外转移、组织学中低分化（G2、3）、透明细胞癌、包膜破裂、伴有腹水、腹腔冲洗有癌细胞,辅助化疗,低危状况IA与IB患者无辅助化疗5年生存率分别为92%100% 高危状况IA与IB患者无辅助化疗五年复发率为3040%,辅助化疗,ICONACTION，925例早期患者根治术后随机分组,化疗组(465例)接受以铂类为基础的辅助化疗（21天, 6个周期）,对照组(460例)单纯观察 5年生存率分别为82%、74%(=0.008),5年无复发生存率分别为76%、65%(=0.001),差异均有显著意义 辅助化疗可提高早期卵巢癌患者的疗效,辅助化疗,EORTC，多中心研究,试验设计与ICON相似,448例早期卵巢癌患者入组,中位随访5.5年 辅助化疗组和对照组之间无复发生存率差异有显著意义,辅助化疗,以铂类为基础的辅助化疗可提高早期患者5年无复发生存率 早期卵巢癌特别是高危状况下应行铂类为基础的辅助化疗，可以改善生存，降低复发,腹腔化疗,腹腔化疗,与静脉化疗的比较,546例III期减灭术后患者随机分成两组，一组环磷酰胺600/+腹腔顺铂100/，一组环磷酰胺600/+静脉顺铂100/，21天重复，6个周期 二探术完全缓解率分别为47%（腹腔组）和36%，中位生存期分别为49个月和41个月 腹腔化疗优于静脉化疗,与静脉化疗的比较,113例II-IV期患者（ 残留病灶2cm）随机分成两组，一组接受静脉环磷酰胺600/+静脉表柔比星60/+腹腔顺铂50/，一组接受静脉环磷酰胺600/+静脉表柔比星60/+静脉顺铂50/，4周重复，6个周期 中位生存期分别为67个月和51个月，中位无进展生存期为42个月和25个月 腹腔化疗优于静脉化疗,与静脉化疗的比较,GOGSWOG，III期临床研究，426例III期卵巢癌患者（ 残留病灶1cm）随机分成两组，一组接受紫杉醇135/+静脉顺铂75/，3周重复，6个周期，另一组先接受静脉卡铂AUC=9（4周重复，2个周期），接着紫杉醇135/+腹腔顺铂100/，3周为1个治疗周期，6个周期 中位无进展生存期分别为22个月和28个月，中位生存期分别为63个月和52个月 腹腔化疗未优于静脉化疗,卡铂腹腔灌注的一线化疗,165例I-IV期患者卡铂腹腔化疗，22例单独卡铂腹腔化疗，116例环磷酰胺500/（静脉）+卡铂腹腔化疗，27例紫杉醇175/（静脉）+卡铂腹腔化疗， 21-28天重复，平均六个周期 I-II期患者，卡铂剂量大于和小于400/与生存期无关 III-IV期患者，卡铂剂量不小于400/患者中位生存期优于小于400/患者，分别为51个月与25个月 卡铂腹腔化疗安全和有效,二探术后的巩固治疗,期临床试验,30例二探术证实病理完全缓解III期患者接受腹腔顺铂100/巩固治疗(3周重复，3周期) 5年生存率65%，中位无进展生存期50个月, 55%无瘤存活 腹腔化疗作为二探术证实病理完全缓解III期患者的巩固治疗是可行的,二探术后的巩固治疗,68例二探术证实病理完全缓解III-IV期患者,腹腔顺铂100/+依托泊甙150/+米托蒽醌25 (4周重复，3个周期) 中位无进展生存期34个月,中位生存期73个月,5年无进展生存率34%,5年生存率58%,而对照组5年生存率43% 有效的维持治疗方案 副作用较大(51%/度毒性)。,腹腔温热化疗,卵巢癌细胞株对热敏感 能加强化疗药物的杀伤力,减少耐药的发生 可以直接杀伤肿瘤细胞 治疗恶性腹水形成疗效确切,腹腔温热化疗（Ryu等）,117例IC-III期患者 A组57例，肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的化疗+腹腔热化疗 B组60例，肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的化疗作为对照腹腔热化疗组施以卡铂350/+a-干扰素50万I