课件：医学遗传学治疗预防.ppt

遗传病的治疗 Treatment of Human Genetic Disorders,第一节 遗传病治疗的原则 一、遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 第二节 基因治疗 一、基因治疗的定义 二、基因治疗的技术原理 三、基因治疗的应用,第15章 遗传病的治疗,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,遗传病治疗的基本方法 手术治疗 内科治疗 药物治疗 饮食疗法 基因治疗,遗传病治疗的目的 外科治疗: 手术矫正畸形或组织器官移植 内科治疗: “补其所缺、去其所余、禁其所忌” 基因治疗: 修复缺陷基因或补充功能,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,一、遗传病治疗的目的 遗传病治疗的基本方法 遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 基因产物的替代治疗 基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,遗传病治疗的基本策略, 针对体细胞突变基因的修复与替代 针对突变基因转录的基因表达调控 针对基因表达的蛋白质功能的改善 在代谢水平上对代谢底物或产物的控制 在临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等, 酶替代治疗 (enzyme-replacement therapy, ERT) 减少底物治疗 (Substrate-reduction therapy, SRT) 其他治疗：校正剂（Corrector） 增强剂（Potentiator） 稳定剂（Stabilizer）,遗传代谢病：基因产物的替代治疗,药物治疗的补偿和拯救机制,正常代谢,补偿机制,拯救机制,遗传病的药物治疗举例,目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代治疗。产前诊断和选择性流产，或植入前遗传诊断/辅助生育技术是预防严重遗传病患儿出生的重要措施，故疾病的预防应放在首位!,遗传病预防的重要性,第一节 遗传病治疗的原则 一、遗传病治疗的目的 二、遗传病治疗的基本策略 第二节 基因治疗 一、基因治疗的定义 二、基因治疗的技术原理 三、基因治疗的应用,第14章 遗传病的治疗,一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术原理 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗的技术策略 三、基因治疗的应用,第二节 基因治疗(Gene Therapy),一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术原理 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗的技术策略 三、基因治疗的应用,第二节 基因治疗(Gene Therapy),基因治疗的定义 基因治疗是一种通过将治疗基因转移到病人的体细胞内,以期纠正先天性缺陷基因或为细胞提供新功能而达到治疗目的治疗技术。,基因治疗中引入遗传物质的要求, 治疗基因持续稳定的表达 避免不利的免疫或组织反应 不能产生其他继发性疾病, 选择其发病机理及相应基因的结构 功能了解清楚的疾病 纠正该病的基因已被克隆，且其表 达调控机制已清楚 该基因具有适宜的受体细胞并能在 体外（离体细胞）有效表达 具有安全有效的转移载体和方法， 以及可供利用的动物模型。,进行基因治疗须具备的条件,EX VIVO和IN VIVO二种不同的基因治疗途径,一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术原理 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗的技术策略 三、基因治疗的应用,第二节 基因治疗(Gene Therapy),一、基因治疗的定义 体细胞基因治疗的概念 基因治疗的给药途径 二、基因治疗的技术原理 基因治疗的适应症 基因治疗的靶细胞和治疗基因 基因治疗的技术策略 三、基因治疗的应用,第二节 基因治疗(Gene Therapy),基因治疗候选遗传性疾病,基因治疗的靶细胞和治疗基因,靶细胞的选择原则 位于发病器官部位 易从体内取出 受体细胞易在体外培养 受体细胞易接受转染,基因治疗的技术策略 替代性基因治疗 病毒载体介导的基因转移 非病毒基因转移试剂 基因封闭治疗 反义治疗 核酶治疗,用于基因治疗的病毒载体,逆转录病毒载体 治疗基因 载体基因重组体 包装细胞 病毒复制 基因转移 整合 表达治疗基因产物,用逆转录转移治疗基因,包装信号缺失 病毒颗粒不含RNA,含包装信号的载体 与包装细胞互补 病毒颗粒含RNA,反义寡核苷酸 与 mRNA 分子结合 封闭其翻译蛋白的 活性,基因转录 产生mRNA 分子,反义寡核苷酸,mRNA,dsRNA,Figure 7: An outline of the proposed use of iPS cells for therapy in patients with thalassaemia Somatic cells from the patient (A) are reprogrammed by expression of key transcription factors that are associated with pluripotency (B) to make patient-specific iPS cells (C). In thalassaemia, the defect in the -globin gene is then corrected (D). These corrected iPS cells are then differentiated into haemopoietic stem cells (E) and transplanted (F) back into the patient after myelosuppression. iPS cell=induced pluripiotent stem cell.,Figure 6: An outline of the protocol used for gene therapy in patients with thalassaemia (A) The patient is first treated with G-CSF to mobilise HSCs into the peripheral blood. (B) Peripheral blood mononuclear cells are then collected and CD34+ cells (enriched for HSCs) are harvested. (C) These cells are cultured with a viral vector that is designed to express high levels of normal human globin. (D) The patient then undergoes non-ablative myelosuppression and is engrafted with the virally-modified HSCs (filled circles). PBMC=peripheral blood mononuclear cell. G-CSF=granulocyte colony-stimulating factor. HSC=haemopoietic stem cell.,目前基因治疗仍处于临床实验阶段，主要 应用于对人类健康威胁严重的疾病，如： 恶性肿瘤： 肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤等 单基因病： ADA、血友病B、Lebers先天性黑蒙病等 感染性疾病：艾滋病等 心血管疾病：冠状动脉狭窄、肥厚性心肌病、高脂血症等,基因治疗的应用,第16章 遗传病的预防 Prevention of Genetic Disorders Jan 02, 2014 徐湘民 南方医科大学医学遗传学教研室 Southern Medical University,第一节 遗传筛查 一、遗传性疾病的人群筛查 二、遗传筛查的目的和原则 三、遗传筛查的策略 第二节 遗传咨询 （自学） 一、遗传咨询的定义和指征 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询者的组成 四、遗传咨询举例,第15章 遗传病的预防,一、遗传性疾病的人群筛查 二、遗传筛查的目的和原则 三、遗传筛查的策略 新生儿筛查: 苯丙酮尿症(PKU) (newborn screening) 杂合子筛查: / 地中海贫血 (heterozygote screening),第一节 遗传筛查,一、遗传性疾病的人群筛查 二、遗传筛查的目的和原则 三、遗传筛查的策略 新生儿筛查: 苯丙酮尿症(PKU) (newborn screening) 杂合子筛查: / 地中海贫血 (heterozygote screening),第一节 遗传筛查,遗传筛查,遗传筛查是指针对特定人群的系统检查, 以期获得被监测群体中的个体是否拥有 某一特定疾病的基因型, 从而为被检对象 或其子女提供疾病易感性、患病风险的 相关性信息。,一、遗传性疾病的人群筛查 二、遗传筛查的目的和原则 三、遗传筛查的策略 新生儿筛查: 苯丙酮尿症(PKU) (newborn screening) 杂合子筛查: / 地中海贫血 (heterozygote screening),第一节 遗传筛查,遗传筛查的目的,早期发现疾病或异常, 从而: 预防疾病和通过干预逆转疾病进程 为决定孕期胎儿的知情选择提供信息,遗传筛查的原则, 选择适宜的常见及遗传性疾病，为可有效 治疗或提供产前诊断服务的疾病对象 有可选择的用于人群水平筛查的廉价、可 靠的测试方法 筛查系统可以有效共享和交流资源，及时 反馈和跟踪诊断和治疗结果,代表性新生儿筛查疾病,代表性杂合子筛查疾病,一、遗传性疾病的人群筛查 二、遗传筛查的目的和原则 三、遗传筛查的策略 新生儿筛查: 苯丙酮尿症(PKU) (newborn screening) 杂合子筛查: / 地中海贫血 (heterozygote screening),第一节 遗传筛查, PKU的分子病理学 PKU的遗传筛查 PKU的治疗 长期低苯丙氨酸饮食 女性患者妊娠期监护,新生儿筛查: 苯丙酮尿症 (PKU),苯丙酮尿症 (Phenylketouria,PKU) 中国的人群发病率1/13,500 由位于12q22-q24的PAH基因点突变所致 氨基酸代谢异常: 高苯丙氨酸血症 苯丙酮尿症 酪氨酸羧化酶受抑: 黑色素形成障碍 5-羟色氨脱羧酶受抑: 5-羟色氨, 大脑发育障碍 PAH: phenylalanine hydroxylase, 苯丙氨酸羟化酶,苯丙酮尿症遗传筛查流程, / 地中海贫血的杂合子筛查, / 地中海贫血的分子病理学 / 地中海贫血的遗传筛查,地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一,中国南方不同高发地 区人群携带率 1 23%,研究背景,世界上不同种族的常见地贫突变类型,种 族 突变类型,地中海人 IVS-1, position 110 (G A) CD39, nonsense (CAG TAG) IVS-1, position 1 (G A) IVS-2, position 745 (C G) IVS-1, position 6 (T C) IVS-2, position 1 (G A) 黑人 29, (A G); 88, (C T) Poly(A), (AATAAA AACAAA),东南亚人,中国人 CD 41-42, Frameshift (CTTT) IVS-2, position 654 (C T) 28, (A G); Hb E (G A) CD17, nonsense (AAG TAG) IVS-1, position 5 (G C) 亚洲印地安人 IVS-1, position 5 (G C) 619-bp deletion CD 8-9, Frameshift (+G) IVS-1, position 1 (G T) CD 41-42, Frameshift (CTTT),珠海,韶关,广州,汕头,湛江,广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查,西,南,东,北,中,J Clin Pathol, 2004; 57:517-22.,广东地区 地中海贫血突变和构成比,广东地区地中海贫血突变和构成比,人群干预可以降低出生缺陷发生率, 世界卫生组织的出生缺陷“三级预防”策略 一级：婚前检查 二级：产前筛查和产前诊断 三级：患儿治疗 孕前和孕期干预是我国出生缺陷预防的重点 探索基于社区的出生缺陷预防模式,和地中海贫血的预防计划 目前基于人群筛查的预防模式 扩展家系筛查计划 基于医院水平的预防计划 基于社区或行政区的预防计划,珠海市地贫预防现场：二级网络,产前基因诊断：地贫预防的技术基础, 人群携带者筛查发现高风险家庭 基于DNA分析的胎儿基因型诊断 胎儿取样 家系分析,羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎儿样品示意图,Gap-PCR用于-地中海贫血的产前诊断,基因型 父亲 CDs41-42 (CTTT) / N 母亲 CDs17 (AT) / N 胎儿 CDs41-42 / CDs17 (AT) 正常对照 N / N,RDB用于-地中海贫血的产前诊断,珠海市1998-2005人群筛查及产前诊断结果,142 例高风险中间型和重型地贫胎儿产前诊断结果,44 例重型 地贫高风险胎儿的基因型,( contd ),98例中间型和重型-地贫高风险胎儿的基因型,14例重型地贫,4312 2251 103对 45对,产前诊断：98 例 地贫 44例地贫,27例Barts水肿儿和Hb H病,筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇 地贫 2地贫 地贫 地贫 4.5% 2.3% 1.6% 0.7%,1998-2005 珠海市地贫婚前/产前筛查及产前诊断结果,筛查阳性对象数: 6563对,产前遗传学的临床和公共卫生问题 1.我国现行的妇幼保健和计划生育服务网络是可 利用的开展遗传病预防的重要公共卫生资源； 2.将遗传病筛查和产前诊断纳入婚前健康检查的 范围可有效地推动婚前保健工作的开展; 3.重视公共卫生教育，使医生和公众了解地贫知 识,从而选择遗传检测服务是当前的重要课题；,4.我国亟需解决医学遗传专科医生、遗传咨询师、 及其他相关专业人员的人力资源缺口问题; 5.预防监测系统建立过程中，要特别注重转诊、 病例登记、实验室质量控制的把关; 6.政府在组织、基础建设、制定政策和资金投入 上的主导作用是推动预防计划的关键因素。,( contd ),第一节 遗传筛查 一、遗传性疾病的人群筛查 二、遗传筛查的目的和原则 三、遗传筛查的策略 第二节 遗传咨询（自学） 一、遗传咨询的定义和指征 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询者的组成 四、遗传咨询举例,第16章 遗传病的预防,第二节 遗传咨询,一、遗传咨询的定义和指征 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询者的组成 四、遗传咨询举例: 地中海贫血及其产前诊断,第二节 遗传咨询,一、遗传咨询的定义和指征 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询者的组成 四、遗传咨询举例: 地中海贫血及其产前诊断,Medical Counseling is a communication process which deal with the human problems associated with the occurrence or risk occurrence of a genetic disorder in a family.,遗传咨询是就一个家庭中遗传病的发生或再发风险进行交流的过程。,遗传咨询是临床遗传学的重要组成部分,遗传咨询是一种专业性医疗服务, 了解疾病的情况，包括疾病诊断、疾病的过程和 可能的处理方法 了解疾病的遗传方式和亲属中的再发风险 理解改变再发风险的可行措施 选择适当的方式进行沟通，包括他们的风险、家 庭目标、伦理和宗教标准，并且根据他们的所 做出的决定采取行动 帮助对患病成员或再发风险采取最适合的对应方法,遗传咨询给就诊个体或家庭提供的信息,遗传咨询的指征通常包括 遗传筛查阳性者 高龄孕妇，即当孕妇年龄达到或者超过35周岁时 曾怀过有遗传病的胎儿或生育过有遗传病的孩子 父母之一是遗传病患者 有反复发生的自发性流产或不孕不育病史的夫妇 父母是遗传病携带者 夫妇之一有遗传病家族史 近亲婚配 外环境致畸物接触史,第二节 遗传咨询,一、遗传咨询的定义和指征 二、遗传咨询的过程 三、遗传咨询者的组成 四、遗传咨询举例: 地中海贫血及其产前诊断,遗传咨询的过程,遗传咨询应获取的主要信息 绘制系谱 表型特征 家族史：种族、不育、出生缺 陷、迟发疾病、智力障碍等 基因型(如果已知的话),遗传咨询应提供的主要信息 疾病诊断结果 疾病现状和发展趋势 遗传方式 发病风险及再发风险 可以采取的对策及其评价 遗传病治疗方法, 人群发生风险: 疾病的流行病学知识 Hardy-Weinberg公式 个体发生风险: 染色体病、复杂性状疾病 经验风险评估,人类遗传病发生风险的评估,人类常见遗传病的发病率,高龄孕妇与21三体风险,部分多基因疾病再发风险, 个体发生风险: 单基因遗传病:AR、AD、