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文档简介

儿科学,2,2,免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency,3,免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID),内 容,4,一、免疫基础理论,(一)免疫的本质,5,免疫基础理论,- 抗感染免疫,现代免疫学,- 维持自身稳定:清除衰老、损伤和死亡的细胞,- 免疫监护作用:清除突变细胞(肿瘤),6,免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子,(二)免疫系统的组成,7,中枢免疫器官:骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所,外周免疫器官:淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞居、 免疫应答的场所,免疫器官和组织,8,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,RBC,PreB,PT,T,B,CD8+,Plasma,CD4+,TH1,TH2,IgM,IgM,THYRUM Epi.,细胞因子(IL-118,TNF,IFN-r,IGF-1) 表面标记(CD28-B7,CD40-CD40L,MHCI,,细胞因子受体等) 粘附标记(ICAM-1,LFA-1,SELECTIN等) 补体各成分,BM,CD3+,TH3,Tr,TH17,免疫细胞及发育,9,细胞因子(由免疫细胞分泌) 膜蛋白分子(在免疫细胞表面) - 粘附分子 - 各种受体 - 其它表面标记 其它可溶性免疫分子(补体、免疫球蛋白等),免疫活性分子,10,免疫反应类型 特异性免疫反应:T和B淋巴细胞执行 T细胞:细胞免疫 B细胞:体液免疫 非特异性免疫反应:吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行(补体等参与),(三)免疫反应: 概念: 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生 效应的过程,11,免疫基础理论,免疫反应过程:,抗原,第一阶段 抗原提呈 (APCTH),第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B),第三阶段 免疫效应,CTL、NK、ADCC、补体、PMN,第四阶段 淋巴细胞凋亡,12,抗原提呈,巨噬细胞(APC) 树突状细胞(DC),13,T、B细胞的相互作用,14,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12, IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4,5,6,7,8,9,10,11,13,14,16,17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,IL-10 IL-4,PMN,炎症因子,炎症反应,IL-1,IL-6,TNF,Tr1,TH3,15,免疫反应淋巴细胞凋亡,16,免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的: 保证适当的免疫反应,以清除抗原 阻止过分的炎症反应,17,二、小儿免疫系统发育及特点,T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞,树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 补体,18,(一)T淋巴细胞及细胞因子 胸腺:是T细胞分化成熟的场所 T细胞 出生时数量已达成人水平,也已 具有免疫应答能力 Th2细胞功能较Th1细胞占优势 T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺 激,记忆T细胞数量少有关,19,(二)B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓 B细胞成熟的场所 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高于成人 Th细胞辅助不足,产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白(Ig) 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,20,IgG 唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失, 3个月后自身 合成的逐渐增多 出生后34个月最低,810岁接近成人水平 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,21,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,22,IgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%,1岁时为75%,于68岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体,新生儿易G-菌感染,23,IgA 不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用, 新生儿期不能测出 IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低,IgE与型变态反应 有关,24,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,25,由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助,新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差,(三)单核/巨噬细胞 ,树突状细胞(APC),26,数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少功能暂时性低下,易发生化脓性感染,(四)中性粒细胞,27,(五)补体系统 不能通过胎盘,胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人,28,出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟,新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。,小结,29,三、免疫缺陷病,30,定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷 基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关: 继发性免疫缺陷病(Secondary immunodeficiency ,SID) 或免疫功能低下(immunocompromise ) 获得性免疫缺陷综合征 (Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),三、免疫缺陷病,31,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,原发性免疫缺陷病,32,定义: 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷,致使免疫反应缺如或降低,导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 发病率: 已发现有200+种,150余种已明确致病基因 总发病率不清,估计为1:10000,PID概述,33,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,34,PID病因,病因不明,可能是多因素所致 遗传因素:基因突变或缺失 宫内因素:感染,如风疹病毒、CMV,35,PID分类,命名原则:是以细胞、分子遗传学为基础来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinemia,XLA) Swiss 型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺 陷病( Severe combined ID,SCID ) WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷,36,2009年WHO及国际免疫协会分类,PID共分八大类: T细胞和B细胞联合免疫缺陷 以抗体为主的免疫缺陷 其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征 免疫调节失衡性疾病 先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症反应性疾病 补体缺陷 。,37,原发性免疫缺陷病的相对发病率:,摘自 Stiem 2004,38,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,39,PID共同临床表现,反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤,40,(一)反复感染-是最常见的表现 特点: 反复、 严重、 持久 感染的部位: 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 以呼吸道最常见,41,病原体 抗体缺陷G+菌化脓性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌,多重、机会感染多,42,感染的时间: T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主,因存母体抗体,612月后发病,感染的治疗: 抑菌剂无效,需杀菌剂、联合、长疗程才有效,43,(二)自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等,(三)肿 瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,44,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,45,病史 感染史 发病年龄 过去史:疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 其他临床特征 家族史:家谱调查,体检和X线 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线:胸腺,PID的诊断,46,原发性免疫缺陷病的筛查,47,血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 抗体检测 天然抗体:抗A、抗B血型抗体(IgM) ASO、嗜异凝集素:( IgG ) 抗体反应(白喉/破伤风疫苗) B细胞计数(CD19、CD20),筛查实验:1.B细胞检测,48,外周血淋巴细胞计数: 1.5109/L提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测(CD3、CD4、CD8) T细胞功能检测,2.T细胞检测,49,外周血中性粒细胞计数 1.0109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后90%,CGD1%,3.吞噬作用检测,50,血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理:血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值:50100/ml,4.补体检测,51,52,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查和诊断 PID的治疗及预防,53,X连锁无丙种球蛋白血症(XLA) X-连锁高免疫球蛋白M血症 (XHIM) 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS) X连锁慢性肉芽肿病(XCGD) X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID),国内几种常见的免疫缺陷病,54,以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID,XL Xq21.322, Btk基因突变 Btk:Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞,1.X连锁无丙种球蛋白血症 (XLA,Bruton 病),55,临床特点: 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如,浅表淋巴结和脾不能触及 外周血成熟 B 细胞(CD19、CD20)缺如 血清总Ig2g/L,IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,56,2.X-连锁高免疫球蛋白M血症(XHIM) 男孩发病,循环T细胞正常,IgM 和IgD B细胞存在、其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少,溶血性贫血,可伴胆管和肝脏疾病、机会感染以反复感染为特征,伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。,57,发病于婴幼儿期 临床表现为湿疹,反复感染和血小板减少 血小板体积小,血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gpIb不稳定 扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃”状 T细胞和血小板细胞骨架异常,肌动蛋白成束障碍,3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) :,58,免疫功能呈进行性降低:IgM下降,多糖抗原特异性抗体反应差,外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。 位于X染色体短臂的WAS蛋白(WASP)基因突变是本病的病因。,3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 (Wiskott-Aldrich syndrome, WAS) :,59,吞噬细胞细胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突变,致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2,其杀伤功能减弱。 慢性化脓性感染,形成肉芽肿,尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。,4.慢性肉芽肿病(chronic grannlomatous, CGD),60,可为X-连锁遗传:细胞色素CYBB基因突变,该基因编码的NADPH氧化酶亚基gp91phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一。 也可为常染色体隐性遗传:细胞色素CYBA基因突变,该基因编码的NADPH氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一;而NCF1和NCF2基因分别编码NADPH氧化酶亚基p67phox或p47phox蛋白,该三种蛋白均为电子转运蛋白。,4.慢性肉芽肿病(chronic grannlomatous, CGD),61,(1)T细胞缺陷,B细胞正常(T-B+SCID): 以X-连锁遗传最常见,其病因为IL-2,IL-4,IL-7,IL-9和IL-15的共有受体链()基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染,多数病例于婴儿期死亡。,5.严重联合免疫缺陷病 (severe combined immunodeficiency, SCID):,62,(2)T和B细胞均缺如(T-B-SCID): 均为常染色体隐性遗传。 RAG-1/-2缺陷:RAG-1或RAG-2基因突变,外周血T和B细胞计数均明显下降,于婴儿期发病。,63, 腺苷脱氨酶(ADA)缺陷:ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积,抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染,极少数轻症在年长儿或成人发病。 网状发育不良(reticular dysgenesis):为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍,外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少,常死于婴儿期。,64,1.一般治疗,PID治疗,预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 用杀菌剂,疗程和剂量大 心理学支持 鼓励正常的学习和生活 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,65,2.替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG):有低IgG血症 高效价免疫血清球蛋白(SIG) :用于严重感染及预防 血浆 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子:胸腺素、转移因子、IFN- 酶,66,3.免疫重建 胎儿

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