课件：药物化学绪论.ppt

药 物 化 学,Medicinal Chemistry,教材及参考书,仉文升，李安良主编：药物化学第2版，高教出版社，2005年出版。 尤启冬主编：药物化学，化学工业出版社，2004年出版。 郑虎主编：药物化学（第五版），人民卫生出版社，2003年出版。 郭宗儒主编：药物化学总论第2版，中国医药科技出版社, 2003年出版。 闻韧主编： 药物化学（药学专业辅导教材） 科技文献出版社, 2005 。 C. G. Wermuth, Ed. The Practice of Medicinal Chemistry (Second Edition), Academic Press, March 2003. 中译本名为“创新药物化学”，世界图书出版公司，2005年4月出版。 G. Patrick, Instant Notes in Medicinal Chemistry. BIOS Scientific Publishers, 2001. 影印本，北京：科学出版社，2003年4月出版。,考核方式,成绩由两部分组成： 平时成绩：30% 期终考试：70% 平时成绩由平时作业、课堂交流和课堂表现等构成。 期终进行闭卷考试。,内容提要,药物概述,药物发展简史,新药研究与开发,药物化学的作用和地位,第一部分,药物概述,形形色色的药物,药物的剂型 Drug Formulation,日常见到的药物，为已制成不同剂型可直接使用的药品（Medicine），由主成分和其它辅助成分配制而成。主成分即为真正的药物（Drug），其在药品中的含量并不高（如口服给药一般剂量为0.251000mg）。 制剂时，主要添加一些辅助成分，以改善药物的物理化学性质或药代动力学性质等，如提高化学稳定性、降低胃肠道刺激、减轻注射疼痛、降低难闻的气味和不良味道等，这些都属于药剂学（Pharmaceutics）的研究范畴。 剂型如中药的丸、散、膏、丹，西药的片剂、胶囊、注射剂、贴剂，还有汤剂、气雾剂等。,预防疾病即疫苗,诊断疾病,保健如延缓衰老,治疗如消炎、镇痛；,药物 用途,人的一生中或多或少都要受到疾病的折磨，但药物的发展已使许多致命的疾病得到有效控制甚至消除，如天花、疟疾、肺结核、血吸虫病等，从而使生命质量和人均寿命得到了显著改善和提高。据统计，药物已使美国国民的平均寿命从1850年的47岁延长到目前的78岁。,广义:一切能与生物体内大分子靶标相互作用的化合物，包括： 医用药物（如青霉素Penicillin、阿司匹林Aspirin） 兽用药物（如四环素Tetracycline、土霉素、链霉素） 农用药物（如甲胺膦、稻瘟净、敌敌畏） 毒物（如海洛因Heroin、黄曲霉毒素、河豚毒素） 狭义:仅指医用药物，即专门用于预防、诊断和治疗人体疾病、调节人体机能、促进人体健康的化学物质。 药物的本质：是具有明确化学结构的物质（由C、H、O、N、S、P、卤素等元素组成），包括小分子化合物、拟肽类似物、多肽、甚至蛋白质等。,What Are Drugs ?,药物的特性,高活性（High Activity）：药物应具有高度生物活性，能与疾病的分子靶标紧密结合，极少的量即能产生足够的疗效； 高专一性（High Specificity）：药物应象导弹一样，具有专一识别并作用于特定疾病组织的功能； 安全性（Safety）：药物进入体内以后，不应干涉甚至危害人体的正常生命活动，即尽量没有毒副作用； 高生物利用度（High Bioavailability）：药物应有能力穿过细胞膜、血脑屏障等，以最大血药浓度到达作用位点为最佳； 代谢稳定性（Metabolic Stability）：药物在发生药效之前需保持活性结构完整，不被代谢分解（前药除外）；但一旦完成了治疗使命，就应尽快被代谢分解排出体外。,药物的体内过程 Drug Movement within Body,以口服为例，药物入口后，首先到达胃肠溶解，然后释放出游离的药物分子。胃液呈强酸性（pH值为13）为弱酸性药物的重要吸收点。而最主要的吸收点为肠道，尤其是小肠，肠内pH值接近中性，弱酸性和弱碱性药物都能被吸收。药物被吸收后随血流通过门静脉进入肝脏，在肝脏遇到首关代谢作用（First-Pass Metabolism），许多药物会遇到不同程度的转化而减少进入体内循环的药量。过关后的药物随着血液循环分布到全身组织和器官，包括到达所预期的作用靶标，而发生期待的药理作用。,作用于中枢神经系统的药物必须穿过血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）才能到达作用靶标，而对于作用于外周系统靶标的药物，则必须要避免具有BBB穿透能力，以免对中枢神经系统具有副作用。,药物机体相互作用 Drug-Body Interactions,药物与机体的相互作用包括两个方面的内容：一是机体对药物的作用，另一是药物对机体的作用。 前者属于药代动力学（Pharmacokinetics）的研究范畴，包括机体对药物的吸收、药物在机体内的分布、药物的代谢及排泄等。 后者属于药效学（Pharmacodynamics）的研究范畴，包括药理学和毒理学。,机体,药物,药代动力学,药理学和毒理学,位于天然药物和合成药物之间 的各种发酵产物和遗传工程产物 （如基因重组胰岛素）,采用化学合成手段得到的药物， 现已成为临床应用药物的主要来源， 也是药物化学研究的主要内容。,根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：,药物的分类,天然药物或中药 化学药物 生物药物,来源于植物; 来源于矿物； 来源于动物,Classification of Drugs,根据对病源作用机制的不同，药物可分为两大类： 化学治疗药物（Chemotherapeutics） 药效药物（Pharmacodynamics） 化学治疗药物用于治疗由外来因素（如寄生虫、细菌、真菌、病毒等）引起的疾病，目的是清除或杀灭感染的病原体，而对宿主无伤害作用，对病原体的选择性毒性（Selective Toxicity）是化疗药物的主要特征。根据病原体的不同，可分为以下几类： 抗寄生虫病药物 抗菌药物（抗生素） 药效药物用于治疗由内源性病因（如生理功能或免疫功能失调）所引起的疾病，通过调节机体的酶、受体等生物大分子或神经的功能而使失衡的组织器官成为正常的状态。又可以分为以下几类： 神经系统药物 心脑血管系统药物 消化系统药物 呼吸系统药物,内分泌、免疫和代谢疾病药物 解热镇痛及非甾体抗炎药物 激素类药物 维生素,抗病毒药物 抗肿瘤药物,药物的命名,同一个药物分子，通常具有多个名称，如商品名、通用名和化学名等。 商品名（Trade Name），也叫品牌名（Brand Name），需在国家商标或专利局注册，未经许可任何人不得擅自使用。 通用名（Generic Name），也称国际非专利名（International Nonproprietary Name, INN），是世界卫生组织推荐使用的名称。 另外，按照国际标准命名法，药物都有一个化学名。 我国卫生部药典委员会编写的中国药品通用名称（CADN）是中国药品命名的依据，中文名可采用音译、意译或音译意译组合，但以音译为主。,INN采用的部分词干的中文译名表,处方药与非处方药,药物通常被分为两大类型：处方药物和非处方药物。 处方药物是指那些必须通过由执业医师（Doctor）根据病情需要而开具的书面处方（Prescription）才能到药店（Pharmacy）购买到的药物，服用时还必须遵循执业药师（Pharmacist）的嘱咐，以保证药物的正确使用。 非处方药物（OTC）则是指那些不需医生处方即可在药店直接购买到的药物，通常是一些安全性能好的、容易使用的、能治疗一些常见小毛病的药物，如治疗头痛、感冒、皮肤过敏或皮炎等简单疾病的药物，如阿司匹林、皮炎平。 病人可通过非处方药物进行自我保健，至于哪些药属于处方药，哪些药为非处方药，则需由国家食品药品管理局（State Food and Drug Administration）决定。,第二部分,药物发展简史,药物发展简史,天然产物时期,天然产物有效成分提取时期,合成药物发展时期,抗菌药与抗生素时期,药物分子设计时期,后基因组时代,天然产物时期（远古1800）,特点：来自大自然，主要为天然植物的草、叶、根、茎、皮等，也有动物的甲壳、脏器和分泌物等，还有少量矿物，都是人类长期与疾病作斗争的经验结晶。 古人为我们留下了许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值： 古希腊古罗马：Hippocrates为“医学之父”，Dioscorides 药物论 （De Materia Medica）是欧洲1600年间药物学基础。 古代中国：从“神农尝百草”传说到明朝李时珍本草纲目为天然药物之集大成。,天然产物有效成分提取时期（1800-1860）,特点：从天然产物中提取了大量有效成分，主要为生物碱（Alkaloids）。但刚开始时没有阐明结构，第一个被确定结构的是毒芹碱（Schiff, 1870年）。 1803年法国药剂师 Derosne 的那可丁（Narcotine）； 1805年德国药物学家 Serturner 的吗啡（Morphine）； 1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱（Strychnine）； 1819年分离得到番木鳖碱（Brucine），胡椒碱（Piperine），咖啡因（Caffenine）； 1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁（Quinine）；等等。,青蒿素中药宝库中发掘的抗疟新药（Artemisinin）,青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟新药，青蒿素类产品为中国科学家首创， 其中蒿甲醚是我国第一个被国际公认的首创新药，1997年被收入世界药典。现已取代奎宁（Quinine）和其他抗疟药物，被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物。,青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例,合成药物发展时期（18601930）,合成药物即现代西药的发展，得益于化学理论特别是有机化学理论的发展： 1865年，Kekule建立了芳香化合物的结构理论； 1870年，建立了原子假说和元素周期表以及以原子量和价键为基础的化学理论。酸碱理论也基本成熟。 制药学与制药工业也开始出现。现代制药工业有两个源头： Merck公司起源于1668年建立在德国的一家小药店，1840年代开始生产药物； 1880年代起一些染料和化学公司发现了其产品的药用价值，并开始生产药物，如德国的Bayer公司。,药学人物 Paul Ehrlich,Paul Ehrlich（1854-1915）：德国血液学家和免疫学家，化学疗法的奠基人之一。他提出了受体（Receptor）假说，并根据特殊亲和性提出了“魔弹”（Magic Bullet）概念，即化合物对引起疾病的微生物有专一性作用，能发现病原体并摧毁，但对病人其它器官无伤害，此即化学疗法（Chemotherapy）的起源。根据魔弹思想，他发展出世界上第一种化疗药物，即洒尔佛散（Salvarsan），为治疗梅毒的特效药。,1908年的诺贝尔生理或医学奖,Geld （金钱） Geschick（智慧） Geduld （耐心） Glck （运气）,“4G”哲学观,德国1996年发行的面 值为200马克的钞票,阿司匹林一个传奇的药物,1828年Buchner从柳树皮中分离得到了水杨苷(Salicin)。1838年Piria将水杨苷转化为水杨酸。1853年Gerhardt首次合成乙酰水杨酸，但不纯，也没有阐明结构。1869年Kraut首次阐明乙酰水杨酸的结构。 1874年水杨酸在德国生产，用于镇痛。1897年Bayer公司化学家Felix Hoffman首次合成了纯净的乙酰水杨酸。1899年Bayer公司将其上市，取名为阿司匹林（Aspirin），成为第一个畅销药物。 1915年，阿司匹林成为非处方药。 1971年John Vane发现阿司匹林能抑制前列腺素的合成，首次阐明其作用机理，Vane因此获得1982年诺贝尔生理或医学奖。 1998年美国FDA批准阿司匹林用于预防心脏病。医生推荐：一天一片Aspirin，可降低心脏病风险。,抗菌药与抗生素时期（19301970）,1932年Domagk发现首个磺胺类（Sulfoamides）抗菌药物百浪多息（Prontosil），从而开创了抗微生物化学疗法新纪元。Domagk因之获得1939年诺贝尔生理或医学奖。 1930年代也是另一个新纪元时期抗生素治疗的诞生。,SERENDIPITY Alexander Fleming discovered the antibiotic properties of penicillin, produced by the mold Penicillium chrysogenum,LIFE SAVER During World War II, penicillin was used to combat infections in soldiers.,Alexander Fleming无意发现，培养皿中的葡萄球菌由于被污染长了一大团霉，重要的是在霉团周围的葡萄球菌都被杀死，而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这种霉菌接种到各种细菌的培养皿中，发现葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。于是，他把经过滤而含有霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。,青霉素第一个抗生素,1928年，英国细菌学家弗莱明（A. Fleming）在实验室中的无意发现；1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。 1935年，英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作，重新研究青霉素的性质、分离和化学结构，终于解决了青霉素不能浓缩的问题。 时值第二次世界大战，青霉素的研制和生产转移到了美国。1941年，青霉素开始投入大批量生产，因此拯救了千百万伤病员，成为二战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。这一造福人类的贡献使弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。 青霉素是最早发现的抗生素，其发现是人类医学史上的一个里程碑。,反应停著名的悲剧药物,反应停（Thalidomide，又称沙利度胺），它造成了二十世纪世界上最大的药物灾难。 该药1953年被合成，1957年10月被批准上市，由原联邦德国的Chemie Grnenthal生产。至该药于1961年11月27日撤离市场为止的4年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本等28个国家，发现畸形胎儿12000余例。美国因FDA官员Kelsey严格把关而躲过了灾难。 1998年美国FDA批准其作为抗炎药（商标名Thalomid），但被严格限制使用。最近又陆续发现其具有抗血管增生、免疫调节、抗癌等作用。,SAFETYS CHAMPION In the 1960s, Kelsey prevented the marketing of thalidomide in the U.S. through her insistence on credible proof of its safety.,药物分子设计时期（19702000）,1960年代中期定量构效关系（QSAR）概念的提出，标志 着药物分子设计时代的到来。 特点：计算机逐步进入药物研究领域，出现了计算机辅助 药物设计；药物研究进入分子水平，合理药物设计思想开始出现并取得成功；分子生物学和结构生物学的发展，使得生命科学对药物研究越来越重要。 1990年早期出现的组合化学（Combinatorial Chemistry）和高通量筛选（High-Throughput Screening)。 1980年代早期出现的艾滋病成为人类新的恶梦，但促使人们不断寻找和发展新的方法技术。如基于HIV-1蛋白酶（Protease）晶体结构的设计取得很大的成功。,万艾可（伟哥）神奇的蓝色药丸,通用名为西地那非（Sildenafil），由美国辉瑞（Pfizer）公司研制生产，美国FDA于1998年3月27日正式批准该药作为治疗男性勃起功能障碍的专用药物。2001年起在中国上市。 1994年开始临床试验，结果令人振奋，终于造就了该药的成功，且为辉瑞带来了巨大的财富和声望，短短几年迅速成为当今世界第一制药巨头。,立普妥史上销售额最大的药物,Lipitor, 通用名为阿伐他汀（Atorvastatin），是辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物。它通过抑制HMG-CoA还原酶这个胆固醇合成途径的起始部分来起作用。 立普妥降低胆固醇，预防心脏病，这和以前直接救死扶伤治疗感染性疾病的畅销药如抗生素等非常不同。随着人类平均寿命的增长，生活质量的提高，21世纪的畅销药多以治疗现代“文明病” 如高血压，高血脂，糖尿病及精神疾病为主。,后基因组时代（2000）,本世纪初人类基因组计划（Human Genome Project）的完成，标志着后基因组时代的到来。 特点：生命科学的迅速发展，使得能采用蛋白质组学、化学生物学等手段发现更多的药物作用靶标和药物；大规模、自动化、理性化手段将成为常规的药物发现方法；计算机技术将渗透到药物研发的各个阶段；同时新方法、新技术还将不断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。 系统生物学将发挥越来越重要的作用，在药物设计时将人体作为一个整体来考虑；同时基因组学和生物信息学结合，可即时测定病人的基因组，并采用计算机迅速分析病人的症状，从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成为现实。,改变了世界的46个药物,资料来源：C&EN, June 20, 2005,我国药物化学的发展,新中国成立以前，我国化学制药工业非常落后，基础薄弱，设备落后。1949年全国生产原料药仅40种，总产量不足百吨。 目前已形成比较完备的医药工业体系，化学原料药生产规模位居世界第二。 新药研究能力也有了较大的发展，创制了一些重要类型的化学药，如石杉碱甲、青蒿素等，计算机辅助药物设计也受到较大的重视和发展。 但是，总的说来，新药原创研究能力严重不足，据统计97的药物都是国外原创的；其次是药物制剂研究水平落后。,第三部分,新药研究与开发,什么是新药？,完全创新药物（New Chemical Entity, NCE）： 新的作用靶点 全新化学结构 独特的作用机制 再创药物（Me-too药物）：根据已有的药物信息，研制出具有显著特点的新型药物，特点： 药理优势 （药效和毒副作用）和药代特点（适合临床） 药物新颖性（能获得知识产权保护） 改变药物应用形式：剂型、适应症、多种已知药物的复方制剂。,为什么需要不断寻找新药？,首先，对已知的许多疾病还没有找到十分对症的药物，即使已有临床应用的药物，也或多或少存在各种缺陷，如疗效不高、毒副作用等； 其次，在药物治疗过程中，机体易出现成瘾性、耐药性或抗药性等问题。如吗啡类镇痛药物的成瘾性，由微生物（包括寄生虫、细菌、真菌、病毒等）引起的疾病逐渐产生的抗药性，使得原来有效的药物变成无效。 第三，现代社会中还不断有新的疾病出现，如上世纪八十年代初发现的爱滋病（AIDS）和2003年爆发的萨斯病（SARS），这些新出现的疾病促使人们不得不迅速寻找对策，以发现有效药物来控制并治疗这些疾病。,现代新药研发，一条漫长的路,动物安全性研究,化合物合成,活性筛选,项目组与计划,发现,探索研究,健康志愿者研究(I期),大量候选药物的合成,制剂开发,100-300患者研究(II期),候选药物测试3-10,000患者 (III期),临床数据分析,注册,现代药物研发过程,后基因组时代创新药物研究的新模式：,药物作用靶标,靶标（Target）是指导致疾病（Disease or Disorder）或与疾病产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离子通道），核酸（DNA、RNA），糖类等。,相应地，药物一般指能与靶标专一结合的、加强或阻止靶标进行正常生理活动的有机小分子，可分为酶活化剂（Activator）和抑制剂（Inhibitor）、受体激动剂（Agonist）和拮抗剂（Antagonist）、通道开启剂（Opener）和阻断剂（Blocker）等等。,药物靶标相互作用原理,药物与靶标之间的相互识别和结合主要通过非共价键进行，如静电相互作用、氢键相互作用、疏水相互作用等。 二者之间不但需要化学性质互补，而且需要几何形状互补，才能产生这些相互作用。 锁钥模型：刚性结合 诱导契合模型：柔性结合,先导化合物,先导化合物（Lead Compound）是指具有一定药理活性的、可通过结构改造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。 先导物的来源主要有天然产物提取、偶然发现、随机筛选、老药新用等，如青蒿素是我国科学家从青蒿中提取出来的，青霉素是Fleming在细菌培养实验中偶然发现的，等等。 传统先导物的发现主要靠运气，而现代先导物发现则趋向于采用理性方法，即以疾病和靶标知识为基础而进行。,专利事务,所谓专利（Patent），是指国家政府机构授权的发明人对某一发明创造在该国的生产或销售享有一定时期垄断地位的法律文件。专利实施的目的是鼓励创新。 专利的有效期，通常从递交专利申请之日算起，一般为20年时间。但一个新药的成功开发，从递交专利申请之日算起往往还需要715年的时间才能进入市场销售，因而其能赢利的时间并不很长。 专利有国别限制，要想发明创造在某一国家被保护，发明人就必须在该国申请专利保护并最终得到授权。但每一个专利申请都得缴纳一笔不菲的申请费用，这就要求发明人对自己发明的赢利前景要有清醒的评估，是否递交专利申请、什么时候递交、在哪些国家递交，都得进行认真权衡。,临床前研究,从发现阶段进入临床前开发的化合物叫做新化学实体（New Chemical Entity, NCE）。 临床前试验主要是对化合物的毒性和其它生物学数据进行测试，即通过微生物学家对细菌进行试验和药理学家对动物离体组织和整体动物进行试验，包括体内（in vivo）和体外（in vitro）测试，来决定药物是否安全及是否可用于人体。 它们也提供关于药物ADMET性质的信息。但是根据动物试验的结果来决定是否可用于人类还是很困难的，只有当药物剂量器官毒性关系中存在着显著的安全空间时，其结果才能被接受。,临床研究,临床试验在人体中进行。进入临床试验的化合物叫做研究中的新药（Investigational New Drug, IND）。试验开始前，研究机构必须向有关部门我国为国家食品药品监督管理局申请进行临床试验的许可证，获得批准的化合物方可进入临床试验。 临床试验通常可分为一期临床（Phase I）、二期临床（Phase II）、三期临床（Phase III），有的甚至还有四期临床（Phase IV）。一期临床主要测试药物对人体的安全性；二期临床主要检测药物对病人的安全性，但也测试有效性；三期临床再在大量病人身上测试药物的安全性和有效性，以便申请上市；四期临床则指药物上市以后对药物的继续监控。,药物上市,若通过三期临床，制药公司就要向有关国家权威管理部门递交新药申请（New Drug Application, NDA），批准后即可大批生产进入市场。 新药的生产必须在严格要求下进行：生产的产家必须符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices for Drugs, GMP）的要求，还必须获得国家权威部门颁发的药品生产许可证。 药品的销售要求符合药品经营质量管理规范（Good Supply Practices for Drugs, GSP）。,全球大型跨国制药公司一览,（截至2005年12月31日为止，单位：亿美元）,全球主要生物制药公司一览,（截至2005年12月31日为止，单位：亿美元）,2005年全球单个药物销售排行榜,（截至2005年12月31日为止，单位：亿美元）,第四部分,药物化学的作用和地位,药物研究的重要意义,药物研究与人体生命健康息息相关 我国现状： 人口大国，药品消耗惊人 仿制为主，原创落后 医药产业面临极为严峻的国际竞争 国家发展战略：由仿制向原创过渡，重点扶持创新药物研究 上海浦东张江药谷，吸引了国内外众多医药研究机构进驻 急需大批从事药物研究的高级专门人才,基因组,蛋白质组,500靶标 8000种药物,5000靶标,1900-2003,1990-2003,2-3万种新药,2000-2010,2000-2030,药物发展国际最新趋势,基因和 蛋白质芯片,21世纪药物研究的特点,化学与生物学并重，共同构成21世纪药物研究的基础。 同时融合众多其它前沿学科的最新成就，如计算机技术、信息技术、自动化技术、系统工程等，使得新药研究向大规模、理性化、自动化、集成化方向发展。 遵循从基因到功能到药物的原理，强调从源头入手（从基因入手和从小分子化合物入手）进行创新药物研究。 从基因入手-发现新的药物作用靶标 从小分子化合物入手-发现和优化先导化合物。,什么是药物化学 ?,药物研究的龙头学科。药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。 药物化学研究的主要内容包括： 基于潜在药物作用靶标，设计新的活性化合物分子； 研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性； 研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内的吸收、分布和代谢的规律及代谢产物； 研究化学物结构与生物活性之间的关系（构效关系），与代谢之间的关系（构代关系），与毒性之间的关系（构毒关系）； 寻找和发现新药(发展动力、中心任务和目标)。,什么是药物化学 ？,药物化学是建立在化学、医学和生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解