课件：医本抗菌药物第十四周星期四上午.ppt

主讲：李悦山,Department of Pharmacology Tel: 81340203,化学治疗药物,（chemotherapeutic drugs）,第38-47章,药理学,化学治疗（chemotherapy）,对病原微生物，寄生虫，恶性肿瘤药物治疗的总称。,抗微生物药( 抗菌，抗病毒，抗真菌) 抗寄生虫药 抗肿瘤药,第38章 抗菌药物概论,Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O),主讲：李悦山 ,(General Consideration of Antibacterial Agents),一. 基本概念,抗菌药物 抑制或杀灭病原菌，防治细菌感染性疾病。 抗生素（antibiotics)、 人工合成抗菌药物。,抗生素：某些微生物产生具有抑制和杀灭其它微生物作用的代谢产物。 天然抗生素、 人工半合成抗生素。,抗生素分类： -内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类 大环内酯类： 红霉素、阿奇霉素 林可霉素类、万古霉素类： 氨基糖苷类： 链霉素、庆大霉素 四环素类、氯霉素类： 人工合成抗菌药： 喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星 磺胺类： 磺胺甲噁唑（SMZ）,1940年, Alexander Fleming,penicillin,The first antibiotics discovered,1944年：链霉素，结核病治疗。 1950年：雷米封。 1952年：红霉素。 1959年：头孢菌素。 6070年代：半合成青霉素、喹诺酮类。 抗菌药物“大爆发”。超过200种。,二. 常用术语,1. 抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌范围 广谱 （ broad spectrum） 窄谱 （ narrow spectrum） 2. 作用性质 抑菌药：抑制生长繁殖，无杀灭作用。 杀菌药：能抑菌，能杀灭细菌。,3. 抗菌活性： 抑制或杀灭细菌的能力。 最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC） 能抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。 （杀菌率：99.9%）。,4. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： CI = LD50 / ED50,5. 抗生素后效应（post-antibiotic effect, PAE )： 细菌接触抗生素后，经机体消除，低于 MIC，细菌生长持续抑制的效应。 氨基糖苷的PAE长，有浓度依赖性。 峰浓度(Cmax)超过 810MIC，,三. 抗菌药物的基本作用机制,抑制细菌细胞壁粘肽合成。 青霉素结合蛋白（PBPs） 抑制蛋白质的生物合成。 抑制细菌叶酸、核酸代谢。 影响胞浆膜通透性。,抑制或杀灭病原菌,Mechanism of antibacterial agents,G+：粘肽占60,G-：粘肽占10,抗菌药物作用性质分类,繁殖期杀菌药 类,静止期杀菌药类,快速抑菌药类,慢速抑菌药类,青霉素类 头孢菌素类 喹诺酮类 万古霉素类,氨基糖苷类 多粘菌素类,磺胺类 TMP,四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,四. 抗菌药的合理应用,？,1. 明确诊断，合理选用药物。 关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。 2. 熟悉所用药物的特性： 抗菌谱，适应症； 药动学特点； 不良反应。,3. 机体、抗菌药、病原体的相互关系,患者：抗菌药消炎退热药； 抗菌药预防所有感染，病毒感染； 医生：用高档抗生素“撒大网捞小鱼”；越贵的抗生素越能“杀”菌； 耐药性可通过提高剂量解决。 药店：卖处方药不用看处方。,抗生素不合理应用：,耐药性（drug resistance） 病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。,五. 细菌耐药性（抗药性）,大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：4070； 肺炎链球菌对青霉素耐药率：40-70%； 淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：70%。 耐甲氧西林金葡菌MRSA， PG耐药肺炎链球菌PRSP， 万古霉素耐药肠球菌VRE。,细菌耐药性不断增强,细菌耐药性产生过程,耐药菌感染,由细菌染色体基因决定， 代代相传，不会改变。 如 绿脓杆菌，肠杆菌等。,天然耐药性（intrinsic resistance）,获得耐药性（acquired resistance）,由质粒介导，不传代， 不再接触抗生素，可消失。 金葡菌、链球菌等。 可转导（transduction）、转化、突变。,1. 产生灭活酶： 质粒、基因表达 -内酰胺酶（-lactamase） 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类 ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶 钝化酶（合成酶）： 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。,耐药性产生机制：,2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 RNA多聚酶-亚基改变 利福平耐药 （2）生成耐药靶蛋白 PBPs结构改变， 与抗生素亲和力降低 耐药。 生成新型PBP2a，金葡菌,3. 降低膜通透性 药物难于进入菌体 -内酰胺类、喹诺酮类、四环素类。,4、改变代谢途径 可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，,细菌的主动外排系统（active efflux system）,蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。,绿脓杆菌，MRSA。,耐药性产生机制： 产生灭活酶： 靶位结构改变： 改变胞浆膜通透性： 细菌代谢途径改变： 主动外排作用：,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,多重耐药,2006年3月，北京一位大三学生因肺部感染住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。 细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。 调查：长期不合理使用抗生素。,案例：,媒体发问：,1、谁应当为他的死亡负责？ 2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？ 3、他服用的抗生素是从哪里获得的？ 4、为什么会出现耐药性？,克服耐药性的措施：,？,合理使用抗菌药物， 新抗菌药的研发。,第39章 -内酰胺类抗生素, 化学结构中有-内酰胺环的抗生素。 青霉素类（penicillins，PC） 头孢菌素类（cephalosporins， CS）。,-内酰胺环,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,【分类】 青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 头孢菌素类（分为四代） 新型-内酰胺类抗生素,耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素,讲解内容,-内酰胺类的共同特点及耐药机制 青霉素类 头孢菌素类 新型-内酰胺类,第一节 -内酰胺类特点及耐药机制,Penicillins are structurally similar to Cephalosporins,一. 化学结构相似,二. 有交叉过敏反应,天然青霉素,半合成青霉素,完全交叉,头孢菌素类,部分交叉,部分交叉,三. 抗菌机制相同,1. 抑制细胞壁粘肽合成 转肽酶 青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）,2. 激活细菌自溶酶（autolytic enzyme）,加入PG,10min,20min,30min,How Penicillin Kills Bacteria,1. 维持细菌外形坚韧结构，粘肽（肽聚糖）； 2. G+ 菌：厚，粘肽含量高，50%80%， 菌体内渗透压高； 3. G- 菌：薄，少，10%，类脂质多，60%以上, 菌体内渗透压低。,细胞壁特点：,抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 胞膜外,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,-内酰胺类,G+：粘肽占60,G-：粘肽占10,四. 抗菌作用强,1. 繁殖期杀菌药，静止期无效。 2. 对 G+ 性菌作用强。 3. 对人体毒性小。,五. 耐药性,耐药机制： -lactamase，已发现200多种； ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶 与药物结合，不能进入菌体（牵制机制）； PBPs的结构改变，亲和力降低； 膜通透性下降，突变，孔道蛋白表达减少； 细菌自溶酶缺乏，不能自溶，MRSA； 药物外排作用增强，转运蛋白表达。,G+：胞壁粘肽占60,G-：胞壁粘肽占10,牵制机制（trapping mechanism）,双膜 结构,不同细菌，PBPs的亲和力不同 与PBP1结合，杀菌作用强； 流感杆菌: 8种PBP，肺炎球菌: 6种。 PBPs 表达变化。 耐药菌产生新的PBPs，改变亲和力。 产生新型PBP2a,PBPs的特点：,调查结果：,广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率50%，高于全国平均数。,耐甲氧西林金葡菌MRSA， 耐PG肺炎链球菌PRSP， 耐青霉素和头孢菌素草绿色链球菌（PRS）,第二节 青霉素类抗生素,-内酰胺酶（青霉素酶） 作用点,6-氨基青霉烷酸 （主核）,天然青霉素 半合成青霉素,一. 天然青霉素,【来源】,青霉菌培养液，有X、F、G、K及双氢F等成分，其中青霉素G的回收率最高，而且性质较稳定。 制剂：青霉素G钠、青霉素G钾,青霉素 G （penicillin G，PG）,特点： 干粉性质稳定；水溶液不稳定。 20放置24h，抗原性降解产物。 抗菌作用强，毒性低 产量高，价格低廉。 缺点： 不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。,G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌 厌氧杆菌等。 G-球菌 脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。,天然青霉素,【抗菌作用】,作用特点： 对G+菌作用强，对G-菌作用弱； 繁殖期杀菌，静止期无效。 对大多数 G-杆菌耐药。 对肠球菌无效（无PBPs）。,【体内过程】 1. 不耐酸，注射给药，全身分布， 不能通过血脑屏障，脑膜炎时可通过。 2. t1/2为0.5-1h，大部份原形肾脏排泄， 90%由肾小管主动分泌。 3. 丙磺舒可竞争性减慢PG消除。,4. 长效青霉素： 普鲁卡因青霉素： 溶解性低， t1/2 15h， 苄星青霉素： t1/2 15d。,【临床应用】,1.首选：G+球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。 2.首选：G球菌：流脑、淋病。 3.首选：G+杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。 4. 首选：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。,5.草绿色链球菌心内膜炎。（要联合） 6.放线菌病 。,合用氨基甙类可获协同治疗效果,给药方法：Bid，间隔8-12hr ？,【耐药性】 金葡菌、肺炎球菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎球菌、淋球菌易产生耐药。,耐药标准： 药物治疗浓度大于MIC为耐药。,上海市，院内感染 MRSA的发生率： 70年代: 5%，80年代：24%, 90年代：50%。,【不良反应】 过敏反应：发生率0.7%10%， 预防： 用药前询问过敏史，皮试， 用前新鲜配制，做好急救准备。,青霉素皮试,过敏急救： Adr、氢化可的松。,2. 青霉素脑病：大剂量PG刺激大脑皮层， 出现肌肉痉挛、抽搐、昏迷。 3. 赫氏反应 青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体，症状加剧。 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：螺旋体抗原抗体免疫反应 螺旋体裂解释放内毒素。,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单胞菌青霉素 （五）作用于G-杆菌青霉素,青霉素结构的改造：,酰胺酶作用点,6-氨基青霉素烷酸 （主核）,（来源于大肠杆菌）,酶切：,连接不同侧链：产生耐酶、耐酸等。,（一）耐酸青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 对G+球菌敏感。 用于轻度感染。,（二）耐酶青霉素类 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸，耐酶 可口服，蛋白结合率高， 双氯西林、氟氯西林作用最强， 用于耐PG的金葡菌感染。,耐甲氧西林金葡菌-MRSA （methicillin resistant staphylococcus auresus） 耐药性逐渐发展， 耐-内酰胺类，产生新型PBP2a 多重耐药 （multi-drug resistance, MDR）,（三）广谱青霉素类 氨苄西林（Ampicillin ) 、 阿莫西林（amoxicillin）、匹氨西林。 特点： 1. 耐酸可口服， 2. 广谱，对G- 杆菌作用强，如伤寒、副伤寒、大肠杆菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌。 3. 不耐酶对MRSA、绿脓杆菌无效。,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄西林（carbenicillin） 哌拉西林（piperacillin） 特点： 对G-杆菌作用强，（与氨基糖苷类联合） 对绿脓杆菌菌有特效: 与PBPs多位点结合 不耐酶，对耐药金葡菌(MRSA)无效。 不耐酸，静脉给药。,（五）作用于G-杆菌的青霉素： 美西林、匹美西林、替莫西林。 特点： 对G-杆菌作用强，对-内酰胺酶稳定 结合PBP2，抑菌药。 抗菌谱较窄。 对铜绿假单胞菌无效。 用于敏感菌的尿路感染。,小 结,天然青霉素： 不耐酸，不耐酶 耐酸青霉素类： 耐酸，不耐酶 （青霉素V） 耐酶青霉素类： 耐酸，耐酶 （双氯西林） 广谱青霉素类： 耐酸，不耐酶 （阿莫西林） 抗绿脓杆菌类： 不耐酸，不耐酶 （羧苄西林）作用G-杆菌类： 抑菌药，窄谱 （美西林）,三. 青霉素药物的相互作用：,1. 丙磺舒、乙酰水杨酸竞争性抑制肾小管分泌,2. 与氨基糖苷类有协同作用， 扩大抗菌谱。 但不能同时混合使用。 3. 与磺胺类、红霉素、四环素、氯霉素产生拮抗作用。（快速抑菌）,第三节 头孢菌素类抗生素,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,Cephalosporins：头饱真菌培养液提取 基本结构：,粘肽合成,三维网状结构,青霉素结合蛋白（PBPs）,细胞壁,-内酰胺类抗生素,（-）,作用机制,对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高， 抗菌谱比青霉素类广， 抗菌作用强， 过敏反应少，毒性小。,特点:,发展及分类：四代,依据：抗菌谱 对-内酰胺酶的稳定性 抗 G- 杆菌作用的不同 肾脏毒性及临床应用。,第一代头孢菌素,头孢羟氨苄(cefadroxil) 口服 头孢唑啉（先锋）(cefazolin) 头孢氨苄（先锋）(cephalexin) 口服 头孢噻吩（先锋）(cephalothin) 头孢匹林（先锋）(cephapirin) 头孢拉啶（先锋）(cephradine) 口服,第一代头孢菌素： 特点： 对G+球菌强，比二、三代强， 肺炎球菌、链球菌，金葡菌等； 对G-杆菌弱，不耐酶， 对MRSA无效， 有肾毒性。 可口服。头孢拉啶（先锋）,头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。 特点： 对G-杆菌作用强，对G+菌小于一代， 对-内酰胺酶较稳定； 杀MRSA，链球菌，大肠杆菌。 对铜绿假单胞菌无效（porin蛋白） 肾毒性低。,第二代头孢菌素：,头孢哌酮（cefoperazone） 头孢噻肟（cefotaxime） （凯帝龙） 头孢他定（ceftazidime） （复达欣） 头孢唑肟（ceftizoxine） 头孢曲松 (ceftriaxone) （罗氏芬）,第三代头孢菌素,三代头孢菌素特点：,1. 广谱，杀菌力强。 对G- 杆菌作用强于一、二代， 对G+ 球菌作用弱于一、二代。 2. 对G-菌-内酰胺酶较高稳定， 3. t 长，分布广，组织穿透力强 4. 基本无肾毒性，过敏反应少， 5. 应用广泛，可用于肾功能不全感染患者。,第四代头孢菌素： 头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定。 特点： 对G+菌，G-菌均有高效， 对G+ 球菌 一、二代。 杀铜绿假单胞菌，作用强。,头孢菌素类抗菌活性比较,案例: 患者女性，60岁，因呼吸道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去社区门诊就医。 治疗：头孢曲松钠4g、地塞米松5mg、利巴韦林 600mg，加生理盐水500ml 混合静脉滴注。 20分钟后患者突感呼吸困难，心慌，胸闷，继而心跳停止，抢救无效死亡。 配伍禁忌用药,目前主要耐药菌： 1. 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），感染率高 2. 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）， 感染率高 3. 耐青霉素肺炎球菌（PRP）， 感染率高 4. 耐万古霉素屎肠球菌（VRE）， 感染少见 5. 耐PG和头孢类草绿色链球菌（PRS），少见 6. 耐PG的表皮葡萄球菌（MRSE），感染率高 7.超广谱-内酰胺酶（ESBL）菌， 变异大,2010年8月11日柳叶刀杂志： 研究发现新型-内酰胺酶基因，该基因发现起源于印度新德里，以此命名。 新德里-金属-内酰胺酶-1（NDM-1）基因。 表达NDM-1基因的细菌，对青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等，广泛耐药性。 媒体称为 “超级细菌”。,第三节 新型-内酰胺类抗生素,(非典型-内酰胺类抗生素),碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem）、美罗培南 特点： 高效：胞壁穿透力强，