课件：医院常见药物介绍——第20章药物制剂新技术.ppt

1,药物制剂新技术,广州中医药大学 中药药剂教研室,【学习目的与要求】 1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制备技术； 2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法 3.了解其他新技术（磁性制剂、 前体制剂）应用价值;,第一节 概 述,常释系统：偏重制剂工艺、表观质量、理化性质 长效与靶向系统：偏重剂型因素与体内动态研究的精密化给药系统,关注剂型中的药物在体内的： 定向、定量、恒速、控速， 高效、速效、长效。,长效系统： 缓释系统：用药剂学手段使药物在体内缓慢非恒速一级释放； 控释系统：具缓释系统特点，更精密化的缓慢恒速释药过程 靶向系统： 根据生理特征设计：定向性，药物在病灶部位定向释放发挥最佳药效。,四种给药体系长期共存 依据药物性质和需要制备各种剂型 药剂学手段：物理、化学、机械等方法、,药物新技术,环糊精包合技术 微型包囊技术 固体分散技术速效制剂 长效制剂 靶向给药系统,第二节 环糊精包合技术,一、 环糊精性质： 二、 CD包合的作用 三、 CD包合物的制备 四、 CD包合物的质量评定,一、结构特点与性质： 主分子: 环状中空圆筒形的立体结构，空腔（0.61nm） 客分子: 容纳 疏水性药物或基团 两端开口处亲水性：又能以分子形式溶解在水中。 分子胶囊: 一个环糊精分子类似一个药用空胶囊,环糊精种类： -CD、 CD、-CD 应用： -CD在大量生产和包含能力上较CD、-CD要优越得多。价格也较低,但后两者在水中的溶解度要比CD优，价格也较贵。 因此，如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以-CD为优； 如果是研究环糊精包合物方面，仍以CD应用最多。,二、CD包合的作用 1. 增加稳定性； 2 .增加溶解度 3. 液体药物粉末化 4. 掩盖不良气味 5. 调节释药速率 6. 提高生物利用度,三、CD的制备,（一）饱和水溶液法： 方法步骤： 1。CD +水 饱和溶液； 可溶性药物 难溶性液体 难溶性药物有机溶剂溶解,2。CD含药溶液搅拌30分种以上， 得到CD包合物； 3。固体包合物滤取水洗干燥 4。液体包合物浓缩固体干燥 举例：冰片CD包合物：,（二）、研磨法 CD水（1：25）研匀药物研磨成糊状低温干燥有机溶剂洗净干燥。 （三）、冷冻干燥法,四、 CD包合物质量评定,包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查： 1。X射线衍射法：以包合物X衍射新物相峰对照空白CD衍射峰的不同及峰的相对强度； 2。热分析法：,3。薄层色谱法 4。显微法 5。荧光光谱法 6。紫外分光光度法,第三节微型包囊技术,一、含义特点应用 二、囊心物与囊材 三、制备方法及制备原理 四、质量评定,一含义特点应用: （1）微型胶囊、微囊、微囊剂：用囊材(高分子材料)将囊心物(药物微粉、微滴）包裹而成药库型微小胶囊。 （2） 微囊化：制备微囊的过程 （3） 包囊术：制备微囊的技术 (4) 微囊的粒径：1-5000m，通常：5-200m,2微囊的形状：粒状或圆形 3微囊的特点 （1) 具有透膜和半透膜性质： 囊心物质可借压力、PH值、酶、温度、提取方法等完全释放； 小分子透过、大分子不透过,用于酶制剂的特殊用途(防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反应), （2) 使药物长效化 ；,（3） 掩盖不良嗅味; （4） 降低胃肠道的副作用 （5） 可作为中间原料制成多种剂型， (6 ) 改善药物的可压性和流动性 （7） 使液体药物变固态， （8） 提高药物的稳定性(如易氧化药物包囊后与外界环境隔绝）,3。 存在问题 （1） 平均粒径分布的精密控制 （2） 囊壁的柔软性 （3） 囊壁表面电位的控制 （4） 靶点的释药速率控制 （5） 使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大； （6）制备较复杂，缺乏适合所有药物的包囊法,二、囊心物与囊材 （一）、囊心物 （芯料、核料、内相） 组成： 主药：固体、液体、油状 附加剂（稳定剂、稀释剂、控释的阻滞剂、加速剂等）,（二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外相） 组成： 天然胶 高分子材料 半合成高分子合成材料 增塑剂 合成高分子材料,1. 天然胶类囊材： 特点: 水溶性、成膜性好、稳定; ( 1) 明胶： 水中溶解成胶体溶液，带两性电荷,等电点以上荷负电、等电点以下荷正电。可降解，无抗原性; 必须以水为介质进行包囊； 无法用于遇水易分解的或水溶性药物； 用量：310%,(2) 阿拉伯胶：水中膨胀胶溶 由糖苷酸及阿拉伯酸的Ca、K、 Mg盐组成，均溶于水，油水界面羧基电离而带负电荷； 与明胶等量配合使用： 与白蛋白配合作复合囊材， 浓度：310% 含过氧化酶，故80C加热30分种再包微囊,(3) 海藻酸盐： 褐藻中稀碱提取的多糖。 利用其Ca盐不溶于水，可用CaCl2 固化成囊 灭菌易引起断键，而使粘度降低 带负电荷可与明胶配比,2 . 半合成高分子材料： 特点：粘度大，成盐后溶解度增加，易水解、故要新鲜配制、不宜高温 ( 1) CMC-Na： 水溶性， 带负电荷; 与明胶配合作复合囊材： 用量: CMC-Na(1%-0.5%)-明胶(3%)以2：1体积混合成复合囊材 与AI2（SO4）2凝聚成CMCAI成囊材,(2) MC 水溶性,粘性强, 与明胶PVP等配合作复合囊材 常用浓度:1%-3% (3) CAP： 可溶于PH6以上的水溶液与明胶可作复合囊材,其浓度（3%）; 利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化,(4) EC： 水不溶性，溶于乙醇,带负电荷,常与明胶配合包囊 遇强酸易水解，故对强酸性药物不宜,3. 全合成高分子材料： 特点：成膜性及化学稳定性好 (1) PVP，PEG、PVA、聚酰胺等. (2) 可生物降解的合成聚合物： 稳定、成球性好、可注射 聚乳酸（PLA）、聚碳酯、PLA-PEG嵌断共聚物等,4。囊材增塑剂：使囊膜有弹性 PG 甘油 常用量:明胶体积的1020% 邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯,三、制法,（一）物理化学法 水相分离凝 聚 法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂非溶剂法 （有机相分离） 复乳包囊法（液中干燥法）,（二）化学法 界面缩聚法 辐 射 法,（三）物理法 喷雾法 喷雾干燥法 喷雾冻结法 滴入冻结法 流化床包衣或空气悬浮法 多孔离心法 静电沉积法 锅包衣法,一、物理化学法 1 .相分离凝聚法 （1）单凝聚法 方法与原理：系将药物分散于囊材水溶液中，以强电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，凝聚剂与囊材胶粒上的水合膜中的水结合，使体系中囊材的溶解度降低而产生相分离，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊，然后利用囊材的某些理化性质使微囊固化，最终成为不可逆微囊。,1. 囊材：明胶、CAP等 2介质是水（去离子水） ； 3. 适用： 水不溶性固体或液体药物 工艺流程 1. 以明胶为囊材：,药物（囊心物） 混悬液或乳浊液 10%AC溶液 50搅拌 （调节PH3.5-3.8） 滴加60%Na2SO4 15 稀释液水洗囊 为成囊体系的3倍),分散乳化,3%5%明胶水溶液(囊材),凝聚囊,沉降囊 (可逆),15以下 37%甲醛溶液 (20%NaOH 调PH8-9） 胺缩醛反应 （明胶与甲醛交联 固化） 固化囊 （不可逆囊） 过滤、 水洗至无甲醛味 微囊,以CAP为囊材 油性药物10g CAP40g 60水1600ml 液体石蜡100ml CAP混悬液 10%NaOH调 PH9.7 CAP溶解液 乳化液,乳化,乳化液 60 20%NaSO4液450ml 滴加、不断搅拌 凝聚囊 冷却至10后放置30分钟 沉降囊 加入冰醋酸10 ml、滤过 固化囊 水洗、空气中干燥 微 囊,（2）复凝聚法 方法与原理： 系利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。,机理： （包封） （明胶）（负电荷高分子材料） （有机酸胺盐复合物（交联物 桥）,1. 囊材：明胶阿拉伯胶复合囊材为例: 明胶带有NH3+，-COO-只需PH值变化可达到目的 阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO- 与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。 明胶带有NH3+、-COO-又可与甲醛交联而固化 2. 复凝聚法工艺流程:,药物 2.5-5%明胶液 2.5-5%阿拉伯胶液 (混合) 分散乳化 混悬液或乳剂(O/W) 50-55OC 5%Ac溶液 调节pH4-4.5 明胶等电点以下 凝聚囊 30-40OC水稀释、用 量为成囊体系1-3倍 沉降囊,10OC以下 37甲醛液（固化剂） 20NaOH液（调节固化 所需pH8-9） 固化囊 水洗至无甲醛 微 囊 制 剂,3 、影响成囊的主要因素： 单凝聚法成囊体系中介质水、明胶、硫酸钠三者产生凝聚的组成范围三元相图。 复凝聚法中的介质水、明胶、阿拉伯胶三者组成与产生凝聚现象的关系三元相图,明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图,明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图,（1） PH值： 主要因素,控制成囊pH、固化pH值 pH3.5以上形成的囊粒小 pH3,5以上形成的囊粒大 （ 2）浓度： 浓度升高，促进胶凝； 浓度降低致一定程度时不能胶凝 正、负电荷囊材浓度均应在5%或3%以下 （3）水稀释:凝聚后需用成囊体系的1-3倍量进入复凝聚区,（4）. 温度控制： 温度升高不利胶凝； 温度越低越易胶凝 凝聚温度: 50-55 固化的温度: 5以下 （5）. 电解质：凝聚剂 强亲水性电解质：阴离子起主要作用， 胶凝作用强弱次序：SO4=C6H5O73-C4H4O62-C2H3O2-Cl- 阳离子：NaKRbNH4Li 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮,（6）其它影响因素: 囊心物与囊材应有适当比例; 药物太少形成空囊，囊中无物； 速度: 控制PH调节时的加酸速度,使两者缓慢发生凝聚而成膜均匀; 搅拌:不断搅拌下加入阿拉伯胶使酸均匀分散.,2 . 溶剂非溶剂法 囊心物相： 水溶性、亲水性的固体或液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂相 囊材相（溶剂相、内相）：聚合物溶液药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶； 非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。,溶剂非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊。 常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘,举例： 维生素C微囊： 1. 处方(1) 处方（2） 维生素C粉 QS 维生素C粉 EC QS EC 环己烷 QS 正己烷 聚烯烃类 QS 二甲苯乙醇液 2. 制法:,1. EC 80的环己烷(囊材溶剂),维生素C,聚合物溶液,搅拌,搅拌下降至室温,EC液滴析出,VC微囊,聚烯烃类,2.,EC,二甲苯乙醇 混合溶剂,VC聚合物溶液,正己烷,滴入,聚合物析出,VC,沉淀,固化,过滤,干燥,3. 复乳包囊法,阿拉伯胶 水溶液 W,EC乙酸乙酯 有机相 O,增塑剂,WO,WOW,阿拉伯胶水溶液,EC 有机溶剂相 增塑剂,乳化（W/O）,水相,复乳W/O/W型,减压除溶剂,干燥,粉末微囊,二、化学法： 系指在液相中起化学反应成囊。 界面缩聚法: 机理:分散相(水相)与连续相(有机相)的界面发生单体的缩聚反应而成囊. 制备方法：,水相,水,1.6-己二胺、碱,有机相,对苯二甲酰氯,环己烷,缩聚反应,聚酰胺缩聚物 （囊材）,球状膜壳形微囊,碱性,（药物）,（介质、 连续相）,活性剂,2. 辐射化学法： 囊材（PVA或明胶）呈乳化状态，伽马射线照射囊材使发生交联，经处理得到PVA或明胶的球状实体微囊，将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液，再干燥，得到含药微囊。,物理机械法 药物在气相中微囊化 表. 微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小 方法 适用的囊心物 粒子大小um 锅包 固体药物 600-5000 空气悬浮 固体药物 35-5000 喷雾干燥 固体药物 5600 和冻凝 液体药物,举例: 大蒜油微囊 【处方 】 大蒜油1.0g 阿拉伯胶粉0.5g 3%阿拉伯胶液4ml 明胶液40ml 5氢氧化钠液适量 10醋酸溶液适量， 37%甲醛1ml 淀粉适量,大蒜油,明胶 阿拉伯胶粉 水1ml,乳化,初乳,阿拉伯胶液,乳剂,45明胶液,45,AC调节PH4.1-4.3,包囊,凝聚囊,搅拌,冷却,沉降囊,稀释,固化,固化剂,调节PH7.0-7.5,分散,干燥,大蒜油微囊,三、微型胶囊在药剂中的应用 1.可制成多种剂型 2.使药物长效化 3.利用囊材可具靶向性 4.提高药物稳定性 5.液态药物制成固态 6.掩盖药物气味 7.对酶制剂的特殊用途,四、微型胶囊的质量评定 1.囊形与大小 2.微囊中药物的溶出度测定 3.微囊中主药的含量测定,制法小结： 1物理化学法 （1）水相分离凝 聚 法： 单凝聚法： 明胶 复凝聚法： 明胶 电介质SO4 2 适用：不溶于水的固体、液体药物,阿拉伯 桃胶 CAP 海藻酸盐,COO,（2）溶剂非溶剂法 （有机相分离法） 囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）中滴于不溶性溶剂（正己烷非溶剂） 适用：水溶性固体、液体药物 （3）复乳包囊法（液中干燥法）：囊心至有机溶剂乳化W/o，至水中成W/O/W,第三节 固体分散技术,1. 对于难溶性药物的速效 重要的性质：溶解度、溶出速率、晶型 2对于速效液体药物速效 重要的性质：溶解度、稳定性,一固体分散体制备原理 原理：根据Whitney方程：溶出速度随分散度的增加而提高。 固体分散体：使药物粒子形成分子、胶体、或超细状态的高分散体，改善难溶性药物溶解性能 ，提高难溶性药物的溶解度,（一）固体分散体的类型 按药物在载体中的分散状态分： 1 低共熔体：药物以细微晶状态与载体共熔，再迅速冷却固化呈高度分散的固体分散体。 2固态溶液（固溶体）药物以分子状态溶解于固体载体中形成均相体系。 3共沉淀物（玻璃态固熔体）药物以分子状态分散于无定形载体中，不具有明显的熔点而具有玻璃样性质。,（二） 固体分散体的制备方法 1 熔融法：低共熔体 载体：PEG等 适用药物：对热稳定的药物 制法： 关键： 药物与载体熔点相近 冷却迅速 固化时间长些,药物,载体,熔融 混匀,低共熔体,急剧冷却,固化,2 溶剂法共沉淀物 载体：PVP 适用药物：对热不稳定、挥发性 制法： 关键： 分散体中有机溶剂要挥干 否则易引起重结晶,药物,载体,溶解,有机溶剂,蒸干溶剂,共沉淀物,3 溶剂熔融法 适用药物：剂量小、液体、有机溶剂溶解度大的药物 载体：PEG6000 制法：,药物,有机溶剂溶解 510份,药物溶剂 载体熔融物,熔融 100份,载体,迅速冷却固化,存在的问题 1。久贮分散体药物自发聚集成晶核、 亚稳定晶型 稳定型晶型,第四节 靶向给药体系,靶向给药系统（Targeted Drugs System TDS）是以生物药剂学理论设计的精密化给药体系，即根据人体部位特殊生理结构和功能，运用能聚集于病灶部位（靶组织）的载体将药物 结合制成药物+载体的新型药物，又称药物载体系统（drug carrier system）。,一、含义： 运用载体将药物有目的的浓集于某特定的组织或部位的给药系统。 二、特点： 1。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度 较低，提高疗效降低毒性。 2。在病灶部位维持时间长,三、靶向制剂分类： 按制备方法不同可分为: （一）、主动靶向: “导弹”药物，其特点是药物加载“归巢”装置（homing devices）包括抗原抗体结合、体外操纵、向淋巴性靶向三种形式。常用的特异性载体有抗体、激素、糖残基、受体配体、磁性材料、基因、红细胞等,（二）、被动靶向: 药物被无特异性载体载入进入血液后不能直接释放入全身循环，而是迅速被体内网状内皮系统（RES）的肝细胞（Kupffe细胞），脾的单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system,MPS）作为外源性异物吞噬、降解。,被动靶向的靶:是体内溶酶体系统，易集中于RES丰富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、心肌和神经组织 。 被动靶向变主动靶向: 在无特异性载体上再加载 特异载体,还可延长药物的半衰期起到延效作用,按制备剂型分类： 脂质体 磁性制剂 毫微型胶囊 靶向给药乳剂,一、脂质体（Liposome） 含义：药物包封于类脂质双分子层的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。 脂质体结构：类脂质双分子层的生物膜结构,特点： 1。靶向性、淋巴定向：被动靶向： 细胞内酶分解脂质体膜，药物释放到达靶部位。 2。细胞的亲和性与组织相容性 3。长效作用 4。高效低毒,(一)、脂质体结构分类： 1 单室脂质体：球径约25nm，水溶性药物被一层类脂质双分子所包封；脂溶性药物分散于双分子层中. 2 多室脂质体： 多层的类脂双分子层被水溶性药物水膜隔开的聚合体,脂溶性药物分散于多层双分子层中. 3. 大多孔脂质体： 单层,包封药量大,（二）、脂质体结构原理： 1. 是人工细胞膜 2. 是类脂质（卵磷酯 、 胆固醇 ）混合物分子相互间隔、定向排列的双分子层组成的膜材 。,（三）、 脂质体的作用特点 1到达靶部位的定向性 2与细胞膜的亲合性 3 长效 4 低毒 5可随治疗要求改变表面性质 6可改变动力学性质,（四）、 脂质体的制法 1薄膜分散法 制成单室或多室 2注入法 大多孔脂质体 3超声波分散法单室脂质体 4冷冻干燥法 不耐高温的药物,1薄膜分散法 （1）脂溶性药物：类脂脂溶性药物 有机溶剂溶解 置玻璃瓶中旋转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得； （2）水溶性药物：类脂 有机溶剂溶解 玻璃瓶中旋转蒸发成膜； 水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻璃瓶中 ，即得。,2注入法 磷脂脂溶性药物 有机溶剂溶解 注入5060C的磷酸盐缓冲液中，搅拌除去有机溶剂 大多孔脂质体 高压均质 单室脂质体。,3超声波分散法 （1）水溶性药物磷酸盐缓冲液； （2）脂溶性药物脂质有机溶剂 （3）混合（1）和（2）； （4）搅拌蒸发除去有机溶剂； （5）超声波超声处理，得到单室脂质体,4冷冻干燥法 （1）按超声法制备好脂质体 ， （2）加冻结保护剂 （3）冷冻干燥（控制温度、真空度） （4）干燥脂质体，用前用水型介质分散即重新形成脂质体。,（五）、脂质体在医疗上的应用 1作为抗癌药物的载体 2为抗寄生虫药物和抗生素的载体 3为酶和激素的载体 4. 其它应用,（六）影响脂质体载药量的因素 1。脂质体形成的粒经大小 2。类脂质磷脂与胆固醇的比例 3。脂质体电荷：造成同电荷相斥可包封更多水溶性药物 4。药物溶解度,（七）脂质体的质量评定 1。粒经大小及形态 2。包封率 3。渗漏率 4。主药含量 5。药物体内分布的测定,二、磁性制剂 将药物与磁铁性载体包于或分散，在机体中利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。,（一）磁性制剂的靶向性原理 ： 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 利用较大磁性微球（几十几百m）注入血液中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获得定位定向。 3. 磁性小微球（几十或几m ），注入血管后被RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。,（二）特点： 1。降低用药量，肿瘤患者优势 2。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位 3。提高疗效， 4。磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性物质进行照射而用于局部造影， 5。阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。,(二)、磁性制剂的组成 磁性微粒：磁流体：Fe3O4载体，定 期排出， 骨架材料： 明胶、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸 药 物 ：多抗癌药物，应具有一定水溶性，不与骨架材料和磁流体起反应。,（三）制法,1。 磁性微球制法： （1）加热固化法：白蛋白 Fe3O4 药物水棉子油 超声制成混悬液、均化液 再滴加至棉籽油中，搅拌，分离即得。 （2）交联剂固化法（1）项下超声均化液混悬于乙醚中，加交联剂2，3丁二酮、或甲醛乙醚溶液,新进展：Treleaven将单克隆抗体与磁性聚苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂、5Fu等磁性微球、磁性毫微球等。,2。磁性微囊：囊膜吸附法 内包囊法 3。磁性片剂 ：药物与磁性物及附加剂糊和制片、包控释衣即得 4。磁性胶囊 ：将磁性物质装于：胶囊内或掺入囊壳中或用磁铁制备胶囊。,存在问题：在生理方面，较大微球在局部引起栓塞，较小微球都将在到达靶组织之前被清除。另一问题是，磁性微球制备要求技术高，涉及技术面广,三、毫微囊（Nanocapules, NC） (一)、特点： 1. 是一种骨架型结构的nm级胶粒： 2. 稳定性好;是固态胶体分散系统 3. 肝靶向: NC大多注射用，进入血液后立即被RES吞噬，亦易被癌细胞摄取，可使给药量80%浓集于肝脏，并可进入肝细胞，因而NC具有良好的肝靶向。 4. 载体是毫微囊,（二）、毫微囊囊材：注射用白蛋白、明胶、人血清蛋白、牛血清蛋白、纤维素类，还可静脉注射、 （三）、制法：似微囊的单凝聚法。 流程： 明胶包囊液配制，加非离子表面活性剂、加药、磁力搅拌，加沉淀剂凝聚、加溶剂化剂（乙醇、异丙醇等）再分散、加固化剂固化，加亚硫酸钠防止凝聚、透析除去无机盐，干冰浴中冷冻、冷冻干燥、纯化。,研究进展：通过NC的表面修饰使NC形成主动靶向而改变其体内分布和清除率，延长半衰期： 1抗体共轭物： 将抗人外周血T淋巴细胞的单抗以共价键形式连接到聚甲基丙烯酸，用特异性NC膜表面电荷吸附和借共价键联接方式联接特异性抗体形成药物毫微粒上(或非抗体包衣),2磁导向： 即制成磁性NC（同以上介绍的磁性微球制剂）。 3非离子表面活性剂包衣NC： 对不能生物降解的毫微粒进行包衣可以显著降低在RES的被动摄取。此方面研究正在进行中。,4利用pH值敏感的聚合物制成NC： CAP在酸性条件下借乳化蒸发法或用盐析法制备的NC能集中于眼组织，为眼用药物运输系统。,5利用载体材料的改变从制剂角度设计：NC的包封材料已发展了高分子聚合材料： 氰基丙烯酸烷烃酯（alkylcyanoa-crylate,ACA）及其衍生物，是1986年由Alkhquri Fallquh等人创造的。,该类化合物聚合过程简单，能在体内降解，生物相容性好，具有高度亲水性，制得的NC大小较均匀，与血浆的聚结趋势很小，故可在非RES的其它靶部位应用，是目前研究最多的一种材料。,基丙烯酸乙酯（ECA）的生物降解速度快， 氰基丙烯酸正丁酯（BCA）、氰基丙烯酸异丁酯（IB-CA）等可降低降解速度和毒性。 ACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球（PACA）、 聚二烃基次甲基丙二酸（PDMM）等材料均是目前研究最多的载体材料。,羟丙基甲基丙烯酸甲酯（HPMA） 这类复合材料制备NC可提高其水溶性而改变NC在体内的分布。研究表明, ACA及其衍生物的生物降解的速度与其侧链长度成反比。因此调节几种高分子聚合物侧链的长度可调节释药速率。,6提高NC的包封率： 也是提高NC靶向性的重要因素。,NC的制备方法主要类似微囊制备的单凝聚法，其它微囊制备的方法也可用于NC的制备。如乳化聚合法（Emulsion PM）、盐析固化法(Salting out Coagulation Method)及界面缩聚法等。,如PACA由乳化聚合法制得，其制备过程还与介质的pH值等因素有关。羟丙基喜树碱NC则由单凝聚法制得。去甲斑蟊素毫微型胶囊则采用界面缩聚法制。,但NC的工艺技术仍处于临床试验阶段。因为NC大多数供注射用，药物、载体等各种原料除符合注射剂要求外，NC的粒度聚集、粒度均匀分析、包封率、灭菌、稳定性等问题仍然存在，必须对制备的毫微粒混悬液进行纯化, 以除去粗粒。,在毫微粒混悬液制备中还可能带有如下潜在的毒性物质：有机溶剂、表面活性剂等，在产品中的含量不能超过100PPM,常用的纯化方法为凝胶过滤、透析、减压蒸发及超滤、逆流滤过,四、靶向给药乳剂 1. 缓释原理：复乳可以想象为在原来的一级乳滴表面又加盖一层或多层膜，并把中层液膜视为一层半透膜，因此复乳对内相中的药物释放起到限速作用; 2. 被动靶向：微粒分散系统,选择性储留于淋巴系统，故对淋巴系统肿瘤及炎症疾病有靶向作用。,3. 载体：乳剂 ，应为纳米级； 4. 载体材料：油相、水相多用磷脂为乳化剂形成的脂质乳剂，还有注射用pluronic F-68等。 5.分散相：复乳体系是W/O或O/W的一级乳； 6.注意: 外相为油相的乳剂不能用于静脉注射.,五、前体药物制剂 原理：母体药物改造修饰： 把原型药(母体药物)与前体基团所形成的衍生物在体内 经酶或非酶等生物转化 ，释放原型药而呈现疗效，这种原型药衍生物称为该原型药物的前体药物。 改造目的：改进一些药物的缺点，达到高效、低毒、靶向性、稳定性、持效性,制法： 化学法：母体改造、修饰： 靶向载体：是导入的基团： 制成盐 制成酯 制成酰胺 醚化 DNA 单克隆抗体 酶,进展： 二、药物-大分子前体药物制备 1. 大分子载体：最初以脱氧核糖核酸（DNA）作为肿瘤药物柔红霉素、阿霉素的载体使其被白血病细胞的摄取增加、药物清除慢，由于药物与组织亲和力降低从而减少了心脏毒性。,2. 聚合物载体： （1）天然聚合物：葡聚糖: 和胰岛素、抗生素、抗癌药物结合作为靶向释药系统是极有效的, （2）合成聚合物: 也广泛用作前体药物载体，常用的有:,聚赖氨酸、 聚谷氨酸、 聚N-(2-羟丙基) 甲基丙烯酰胺(HPMA)、 HPMA是一种广泛研究的促溶酶体药物载体系统材料，该聚合物水溶性、生物相溶性优良，作为抗肿瘤药物载体在英国正式获得临床试验认可。 聚L-赖氨酸(PLL) PLL荷阳电，易通过胞饮作用被肿瘤细胞摄取。,3。合成生物降解大分子载体： ，-聚天冬酰氨肼(PAHy)水凝胶、 如 Giammona G等将抗癌药5-Fu包埋于PAHy中、 -聚(N-羟乙基)-DL-天冬酰氨（PHEA）等。如将阿糖胞苷键合于PHEA形成复合体前体药物，具有良好控释效果,三. 酶系统前体药物疗法(Antitody directed enzymeprodrug therapy, ADEPT)：近几年来，将能够催化激活前体药物为高度抗肿瘤活性药物的酶与药物制成酶前体药物，再以单克隆抗体为载体导向肿瘤组织，,在肿瘤部位无活性的前体药物经酶催化激活母体活性药物分子发挥抗肿瘤作用。这种抗体导向的酶前体药物称为ADEPT法，是目前一种新型肿瘤单克隆抗体导向治疗技术。,第六节 缓释与控释制剂,主要内容： 一、缓释控释系统作用特点 二、口服缓释控释制剂设计要求 三、速效剂量和缓释控释剂量比例计算四、体内生物利用度的研究技术 五、常用缓释控释材料 六、制法及实例分析,二、熟悉以下概念 1 治疗指数（therepeutic index, TI） 2 生物半衰期t1/2(half time) 3最小有效浓度水平Minimum effective level (MEL) 4. 最小毒性浓度水平Minimum Toxic Level (MTL),5. Cmax血药浓度峰 6Cmin血药浓度峰谷 7Tmax达峰时间 8体内动态：药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 （ADME）,一、缓释系统与控释系统含义与特点,缓释：指药物从剂型中释放的速度被减缓，药物在体内达到治疗浓度峰的时间被推迟。 控释： 不仅包括含缓释作用的概念，还包括药物从释药系统释放的速率控制在某一定值。 两者区别：主要体现在释药特征和体内血药浓度变动的动力学特征方面。,释 药 特征,一级释药速率 释药速度受药物浓度影响 有血药浓度峰谷 初始快一级，随后一级释药 血药浓度在一定时间还不能维持在一个恒定的水平上,零级或（慢一级） 释药速度在一定时间内与释药量无关 基本无峰谷现象 初始快一级随后零级释药 血药浓度在一定时间内能持在一个恒定的水平上,缓释系统 控释系统,缓释系统 控释系统,动力学参数,吸收程度AUC 吸收速率ka 释放速率kr 消除速度K krKa和 K,吸收程度AUC 吸收速率ka 释放速率kr0 消除速度K Kr0= K,缓释系统 控释系统,给药方案,一日一次、数日一次,可维持24h或更长的稳态Css，皮下控释长达数月,缓释系统 控释系统,药 物,TI小，1ht1/210h 局部刺激性药物不宜 药效剧烈者慎重考虑 胃肠道特定部位主动吸收者不宜,TI小、t1/2短 局部刺激性药物、药效剧烈者、胃肠道特定部位主动吸收者，如控释技术可靠,可考虑制控释剂,缓释系统 控释系统,剂量组成,速释部分Df 迅速建立有效血药水平 缓释部分Ds,速释部分Di迅速建立有效血药水平 控释部分Dm,缓释系统 控释系统,口服剂型类型,不溶性骨架 溶融型骨架 亲水胶骨架 混合型骨架,不溶性骨架 溶融型骨架 亲水胶骨架 混合型骨架,缓释系统 控释系统,膜 控 型,微孔包衣 膜控释包衣 渗透泵 膜胃溶性包衣 膜肠溶性包衣,同缓释，还有： 子宫用药 眼用、 皮肤给药、 开孔膜控型,缓释系统 控释系统,剂型工艺分类,缓释乳剂、微囊、微丸 、注射用油溶液 、混悬型注射剂 、多层缓释片 、磁性缓释 、药树脂缓释 、胃内漂浮缓释 、化学方法缓释,同缓释 渗透泵剂型,二、口服缓释控释制剂的设计要求,(一) 考虑药物的理化性质,药物的晶型、溶解度、分配系数 药物密度与体积等 在胃肠道中的稳定性（水解、酶 代谢等） 药物的pka值与生物膜通透性之间的关系 体内吸收与血浆蛋白的结合率等,(二)考虑生理因素,药物在体内ADME : 胃排空速率、个体差异、昼夜节律、药物在不同病种人体中的运行状态等影响； 对于吸收易受生理条件影响的药物、溶解度易受体液pH值影响的药物和胃肠道吸收不好的药物难以控制释药速率者，设计时应慎重选择剂型和方法 。,(三)考虑药动学性质,t1/2为36h的药物较为理想；若t1/2 10h ，制成长效制剂已无意义 。 肝脏首过效应大的药物制成长效制剂时应重视其生物利用度与该药常释制剂生物利用度进行对照试验。,(四)考虑药理学性质,安全 性： 谨慎考虑药物的局部刺激性、药效作用剧烈的药物及TI小的药物，一般不宜制成长效剂型 .原因是： 如果制剂条件控制失败造成药物突释超出治疗窗。,（一）、缓释制剂的设计依据 1. 依据药动学原理（ADME） 通过工艺减小药动学参数Kr 、 Ka 、 k,释药室,吸收室,中央室,消除,Kr,Ka,K,释药速率kr不同对体内药时曲线的影响,消除速度常数k不同对药时曲线的影响,吸收速率ka不同对药时曲线的影响,2. 依据药物的剂量D (Dose) (1) 剂量对药时曲线的影响： D大，Cmax大，药效高； D小，Cmax小，药效低；,剂型中剂量不同对药时曲线的影响,(2). 不同比例的 Ds、 Df 对药时曲线影响: 在体内的血药浓度剂量D0 ： D0 =Df+ Ds Df、Ds的不适当比例易造成低Cmin或超出MTL区域。,四、长效制剂体内生物利用度的研究技术（FDA）,内容：进行单剂量试验和多剂量稳态试验，达到稳态后进行血药浓度波动性研究以及体内外试验相关性研究； 目的：保证 缓释、控释的特征和生物有效性评估。,（一）单剂量给药生物利用度试验：,目的：与常释标准参比制剂比较，提供长效制剂药物在体内的吸收模型 。 测定方法可归纳为血药浓度测定、药理效应法 。,试验结果应提供的内容,（1）生物利用度（F值）：根据待测长效制剂与标准参比制剂的AUC计算F值。 （2）受试者经时过程的血药浓度数据及经计算机拟合的血药浓度时间曲线。 （3）生物利用度研究参数：吸收量 、 Cmax 、 Tmax 。,（4）吸收模型：是一室模型还是二室模型 （5）尽可能提供其他动力学参数如t 1/2 、V 、Kec（肾消除速率） 、MRT（平均体内残留时间） 、MAT（平均吸收时间）、 MDT（平均体内释药时间）。 （6）比较常释标准参比剂和长效剂的药时曲线，判断缓释特征。,（二）、多剂量稳态给药生物利用度试验,目的： 1 . 确定长效制剂达稳态时的 EBA、 RBA、 2. 血药浓度的波动程度（Fluctuation Degree）并提供波动系数F（Fluctuation Index）及维持时间 。 3. 进行波动度（FD）研究，提供稳态药时曲线及 Cmax和Cmin 。,FD的计算方法:,FI的计算方法,（三）、体内外相关性研究,药物的体外溶出特性与体内药物吸收特性的相关性决定了制剂的有效性。 相关性好，说明体外实验结果对评价药物在体内行为有重要意义。,相关性研究常用方法,溶出度三维地形图 Wagner-Neleson法 统计矩分析法 反卷积分法(deconvolution) 线性系统分析法 Loo-Riegelman法,不同药厂生产的相同药物的释放量、 pH、时间三维图的比较,Wagner-Neleson法,应用条件 ：药物的药动学符合单室模型 基本原理 ：吸收的药物量=血浆中药物量+消除的药物量 使用范围：大多数缓释，控释制剂的药物输入函数都可用该法求出,三、速效剂量和缓释控释剂量比例的计算,缓释制剂的剂量比例计算 控释制剂的剂量比例计算,1. 速释部分血药浓度峰时与ka、k的关系式为 : Cf = (e-kt-e-kat),（一）缓释制剂的剂量比例计算 （Df 、 DS以及Kr）,（1）,2. 缓释部分血药浓度峰时与释药速率和消除速率Kr、K的关系 :,(2),设 K Kr Kr = ke- kt max (3) Df =Db-Ds k rtfmax （4）,S,3. 如已知某药理想的血药浓度Copt ，则血药浓度剂量Db可用下式求出 :,缓释剂量:,速释剂量：,总给药剂量：D0=Ds+Df,(5),举例： 1。某抗生素一次口服100mg 可获得理想血药浓度，现欲设计其每12小时给药1次的缓释片，试按以上设计方法确定其速释剂量、缓释剂量、总剂量、缓释速率常数、Cp, tp。（已知K=0.1h-1, Ka=3.0h-1, F=1 、V=10L）。 解：已知：Db=100, tsmax =12 h,2。某抗生素一次口服100mg可获较理想的血药浓度，5小时后药物降至峰值的12以下，现欲设计每10小时给药一次的缓释片，已知： ka2.5h,V=10L ,F=0.8, 按以上条件： 1.确定其速释剂量Df 、缓释剂量Ds、总剂量Do和缓释速度常数kr ; 2. 计算Cp (Cf) 、t1/2 、AUC,(二)、控释制剂的剂量比例计算,零级 一级 一级,A：药物吸收部位 B：体内组织或体液 E：消除,控释部分Dm体内过程如下：,控释给药剂量的计算步骤,计算平均最佳血药量 计算理想血药水平剂量 估算控释剂量和释药速率 估算速释剂量 求出总剂量,如已知普通制剂每次服用剂量为X0 日服 次，可用下式估算平均稳态血药浓度和平均血药量X：,(8),1。根据预期的血药浓度计算，假设最佳血药浓度Copt并希望与该药稳态血药浓度Css相等，则有：,（6）,（7）,速释剂量Df： Df=Ds/KT (9),如果控释 部分释药时间为T，则控释剂量Ds为：,（8）,2.速释与空释两部分同时释药的设计： 如果上述给药方案是理想的给药方案，则可认为X 是理想的血药浓度剂量Db ，则有 ：,一,（10）,Db=CoptV/F 和 Kro=KDb (11),理论上，控释剂量的设计原则是使控释部分的释药速度 与体内消除速度相等 。 消除速度为KX ，稳态时为 ，则有： 则： （Dm为控释部分剂量；T 为控释部分的设计释药时间）,设该药在体内符合单室模型，则产生理想血药浓度所需的速释部分剂量 为： 为速释部分达峰峰时：,当速释部分与控释部分同时释药时，实际速释剂量Df为：,从而总剂量：,举例：已知某要最佳血药浓度为4mg/L，K=0.2h-1，V10L，F=1,释药时间为10h，是设计零级释药的控释制剂。 由（7）Kr0=C optVK/F得： =4100.2/1=8mgh-1 由（8）ds=Kr0T得： =810=80mg 由（9）得：Df=Ds/kT=80/(0.210)=40 10小时控释释药达到上述Copt，需要设计Df40mg、Ds80mg。,五、常用缓释控释材料,纤维素衍生物类 非纤维素多糖 丙烯酸树脂共聚物 乙烯基聚合物类 生物溶蚀性材料 天然胶及提取物,纤维素衍生物类,甲基纤维素MC 乙基纤维素EC 羟甲基纤维素HMC 羟乙基纤维素HEC 羟丙基纤维素HPC 羟丙基甲基纤维素HPMC CMC-Na、CAP,非纤维素多糖类,乙酰壳聚糖 葡聚糖 半乳糖甘露聚糖,丙烯酸树脂共聚物,甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物 丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物,乙烯基聚合物类,聚乙烯吡咯烷酮PVP 聚乙二醇400-1000、1500-6000、 聚乙烯醇PVA 聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯 聚硅氧烷、聚丙烯 乙烯丙烯酯共聚物 聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯,生物溶蚀性材料,十八烷醇 硬脂酸、单硬脂酸甘油酯GMS 甘油硬脂酸酯 壳聚糖、脱乙酰壳多糖 邻苯二甲酸二乙酯 邻苯二甲酸二辛酯 氢化植物油等,天然胶及提取物,蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、 虫胶、果胶、明胶、西黄芪胶、 海藻酸钠、 胆甾醇等,六、缓释制剂的制法,一、药剂学方法制备 二、化学法制备,=,一、药剂学方法制备 1. 减小溶出速度：依据Noyes-Whitney溶出度方程设计： K S Cs,=,(Cs-Ct),D：扩散系数 V：溶出介质容积 S：固体药物表面积 Cs 固体药物的溶出度 Ct：t时间药物在溶液中的浓度 ：扩散层厚度 所以：,控制药物粒子大小：使S ，则Cs 、 Kr 制成油液型注射剂：使 Cs 、Kr， 制成亲水胶扩散片：原理：片表面与消化液交界处由于水合作用吸水膨胀形成凝胶层，使表面药物通过凝胶层扩散释放使 、 Cs 、Kr，继而凝胶层逐步增厚使药物延缓释放。,（一）骨架型片剂,含义：药物与1种或多种骨架材料及其它辅料制成的片状固体制剂。 类型： 1。不溶性骨架片 2。溶蚀性骨架片 3。亲水胶骨架片,1。不溶性骨架片 特点： （1）不溶性骨架材料为高分子聚合物、无毒塑料： EC、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架材料。 （2）形成相嵌药物的微孔，药物从微孔中扩散而释放 （3）难溶性药物不易制成不溶性骨架片,制法： 药物+骨架材料 混匀直接压片 骨架材料乙醇溶解与药物湿法制粒压片,2。制成溶蚀性骨架缓释剂： 利用熔蚀性材料与药物混匀制片，药物随材料在消化液中逐渐溶蚀、降解、消失的这一过程缓慢分散、溶出，（Cs 、 Kr，） 常用材料：熔蚀骨架物质 蜡质硬脂酸、蜂蜡、 脂肪酸氢化植物油、 酯类蔗糖单（双）硬脂酸酯,制备： 药物+辅料 熔融的蜡质 冷却至半固体状， 制粒、压片。,3。亲水胶骨架片 特点： （1）表现出释药速率先快后慢，不需另加速释部分； （2）Kr，与骨架溶蚀速度有关， 与生理因素、PH、胃肠蠕动速度 影响较小。,常用材料：亲水性胶体物质MC、CMC-Na、HPMC、PVP、天然胶等 制法特点： 不加速释剂量 不加粘合剂压片 亲水性高分子骨架材料,制法： （1）高分子材料+稀释剂+药物混匀、制粒、压片 （2）高分子材料+稀释剂、乙醇制粒、加入药物压片 （3） 全粉末直接压片,2。依据Fick扩散定律设计： = （C1C2） D: 扩散常数 q：扩散孔道横切面 d：两介质间的隔膜厚度 Q： 分配系数 C1： 固体药物的溶出度 C2； t时间时药物在介质中的浓度,包衣缓释控制d值， 制成不溶性骨架缓释片控制q； 无活性塑料含有无数微孔，体液进入骨架控隙，药物溶解向体液扩散 适于水溶性药物的制备 制成微囊控制d（囊膜厚度）、q（微孔孔经和弯曲度）以控制Kr,制成植入剂：不溶性药物压制，埋藏于皮下缓慢释放 制成药树脂：离子型药物通过离子交换形成药树脂，在消化液中被交换（释放）受pH影响大 制成乳剂：水溶性药物制成W/O型,（二）、用化学方法制备 制成难溶性盐类：使Cs 制成酯，如醇类药物的酯化； 制成酰胺类，在体内逐渐分解出原形。,制法举例 （一）、不溶性骨架长效片 制法1,制法2,制法3,药粉,塑料颗粒,混合,稀释剂,粘合剂,润滑剂,氯化钠,氯化钾,糖类,亲水胶,制粒、压片,实例分析,阿司匹林缓释片 阿司匹林粉 双醛淀粉稀释剂 聚氯乙烯不溶性骨架材料 无水乙醇制粒，高温干燥、压片,茶碱骨架缓释片 茶碱药物 乙基纤维素不溶性骨架材料 羟丙基甲基纤维素水溶性骨架、致孔剂,呋喃妥因赖氨酸盐控释片 呋喃妥因赖氨酸盐 乳糖稀释剂、调节释药速率 微晶纤维素致孔剂、干燥粘合剂 聚甲基丙烯酸甲酯不溶性骨架材料 PVP致孔剂 硬脂酸镁润滑剂,（二）