课件：贫血的治疗进展.ppt

癌性贫血的评估与治疗进展,版权归原作者所有晋升网整理推荐,癌性贫血的诊断与评估 - 发生率与影响因素 - 影响患者生活质量 - 抵抗临床抗肿瘤治疗 - 降低患者生存率 癌性贫血的治疗与进展 - 治疗选择 - 治疗进展,主要内容,NCI,分级,贫血的定义,0（正常） 1（轻度） 2（中度） 3（重度） 4（危及 生命）, 11.0 9.5 - 10.9 8.0 - 9.4 6.5 - 7.9 6.5,* WNLwithin normal limits 14.0-18.0g/dL （男） 12.0-16.0g/dL （女）,WHO,Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.,WNL * 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,ECOG,SWOG,CALGB,GOG,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 9.9 6.5 - 7.9 6.5,WNL 10.0 - WNL 8.0 - 10.0 6.5 - 7.9 6.5,癌性贫血的主要原因,与疾病有关的贫血 肿瘤类型 疾病程度和发病病程 是否存在感染 与治疗有关的贫血 方案和强度 化疗 放疗 外科干预 既往治疗史,Mercadante S, et al. Cancer Treat Rev. 1999;26:303-311,不同肿瘤贫血的流行病学,79%,21%,恶性血液肿瘤,实体瘤,36%*病人入组时就贫血 66%在6个月的研究中发展为贫血 36%病人接受贫血治疗 接受贫血治疗的起始Hb = 9.6 g/dL,53%* 病人入组时就贫血 72% 在6个月的研究中发展为贫血 47% 病人接受贫血治疗 接受贫血治疗的起始Hb = 8.8 g/dL,*Anemia defined as Hb 12 g/dL Hb = hemoglobin,Ludwig H, et al. Proc Am Soc Hematol. 2002:abstr 884.,化疗相关的贫血,严重化疗相关性贫血的发生率与多个因素有关 - 肿瘤侵犯类型 - 恶性程度分级 - 患病时间 - 治疗的时间和密度 - 既往化疗/放疗后骨髓抑制情况 在恶性淋巴瘤、肺癌、妇科肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤的患者中，高达50%60%的贫血需要输血。,化疗：增加贫血发生率,15% 病人接受输血,Coiffier et al. Eur J Cancer 2001; 37: 161723,不同化疗药物引起的贫血,*NCI, WHO Common Toxicity Criteria, Cancer and Leukemia Group B, or toxicity system not specified Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in all studies Eloxatin prescribing information. Bedford, OH: Sanofi-Synthelabo, Inc.; 2002.,Groopman JE, Itril LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634.,不同化疗方案引起的贫血,*NCI, WHO, ECOG, GOG, or unspecified toxicity grading systems Grade 1/2 and Grade 3/4 were not fully reported in this study,Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616-1634. Chau I, et al. Br J Cancer. 2001;85:1258-1264. Urakami S, et al. J Urol. 2002;168:2444-2450.,CAF = CTX + ADM + 5-Fu CHOP =CTX + ADM + 5-Fu+ PDN,欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey (ECAS),特点：大样本、多中心、前瞻性的 流行病学调查; 病例：15367例，来自24个欧洲国 家，748个癌症中心，1000名 内科医师参与; 贫血定义：Hb12 g/dl （NCI） 目的： - 贫血患病率 - 贫血发病率 - Hb对QOL的影响 - 贫血危险因素 - 治疗实践,Eur. J. Cancer, 2004,ECAS：癌症不同阶段贫血发生率,癌症残余/复发,癌症新诊断,缓解期,0,10,20,30,40,50,60,全部病人,贫血病人 (%),欧洲15367癌症病人贫血调查 贫血： Hb 12 g/dl 67.0%患者至少发生1次贫血,Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306,31%,35%,48.5%,39%,43.5%,贫血病人 (%),放疗,新诊断 尚未接受治疗,化疗放疗,化疗,0,10,20,30,40,50,60,70,80,28.7%,50.5%,31.7%,Ludwig et al. European Journal of Cancer 2004; 40: 2293-2306,欧洲15367癌症病人贫血调查 贫血： Hb 12 g/dl,ECAS：不同治疗手段贫血发生率,肿瘤细胞,免疫系统 被激活,贫血,细胞因子(TNF, IL-1a/b, IFN-g),减少 减少 抑制 EPO生成 铁利用 BFU-E（红系爆式集落形成单位） CFU-E（红系集落形成单位）,TNF,巨噬细胞,吞噬红细胞作用 异常红细胞生成,溶血素、发热、血管损伤 等因素造成红细胞系损伤,红细胞 寿命缩短,Nowrousian. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S1928,癌性贫血的病理生理,贫血对癌症病人的不利影响,降低癌症病人生活质量 降低抗癌治疗效果 降低癌症病人生存率,贫血,认知功能减退,情绪低落,乏力,性功能障碍,注意力下降,活动能力减退,1.Ludwig et al. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 714. 3.Curt et al. Oncologist 2000; 5: 353360. 2.Portenoy et al. Oncologist 1999; 4: 110. 4.Stone et al. Ann Oncol 2000; 11: 561567.,贫血降低生活质量,眩晕,问卷调查： 消除乏力更重要？ 还是缓解疼痛更重要？,Vogelzang et al. Semin Hematol 1997; 34 (Suppl 2): 412,乏力严重影响患者生活质量,早期纠正贫血明显改善生活质量,QoL (LASA, mm),Hb (g/dl),6.7 mm,3.7 mm,Crawford et al. Cancer 2002; 95: 88895,Hb 1112.9 g/dl (男) 1111.9 g/dl (女),Becker et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 45966,Hb 13 g/dl (男) 12 g/dl (女),Hb 11 g/dl,5,15,13,133例头颈癌,贫血加剧肿瘤组织乏氧,预后差,贫血,作为强烈的选择压力 新的变异体凋亡潜力下降，血管增生潜力上升,对治疗抵抗 化疗/放疗,促进基因组不稳定性（通过点突变、基因扩增、和染色体重排）,增加基因变异的数目 （被配对基因抑制的隐含基因变异）,肿瘤乏氧,加速肿瘤进展 增加远距离转移,Hckel Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 3641.,癌性贫血影响预后,肿瘤乏氧影响化疗疗效,Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004,乏氧区血液供应差，抗癌药物到达乏氧区受影响； 乏氧区细胞增殖减慢，化疗敏感性下降； 乏氧本身对肿瘤细胞的选择作用，对p53诱导细胞凋亡不敏感的细胞增多； 有些化疗药物作用模拟放疗作用； 乏氧使多个耐药基因上调。,肿瘤乏氧：抵抗放射治疗,Nature Review Cancer VOL 4:437, 2004,Caro et al. Cancer 2001; 91: 221421,贫血增加死亡危险,贫血降低生存率（肺癌）,贫血降低生存率（宫颈癌）,术后局控率 (%),无贫血组 (n=231),手术后 (年),0,20,40,60,80,100,0,5,1,2,3,4,贫血组* (n=27),*Hb 13 g/dl (men), 12 g/dl (women),Lutterbach. et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 134550,回顾性研究 258名喉癌,5年生存率: p=0.003,贫血降低肿瘤局控率（喉癌）,月,Hckel 28 (Suppl 8): 3641,52%的患者PO2 10 mmHg 其中68%的患者PO25mmHg,贫血降低生存率（头颈部肿瘤）,乏氧影响放疗疗效（头颈部肿瘤）,癌性贫血的诊断与评估 - 发生率与影响因素 - 影响患者生活质量 - 抵抗临床抗肿瘤治疗 - 降低患者生存率 癌性贫血的治疗与进展 - 治疗选择 - 循证医学证据 - 最新治疗进展,主要内容,European Cancer Anaemia Survey (ECAS) Treatment of Anaemia,ECAS data *With or without iron *With or without iron or transfusions,No treatment 61.1%,Iron alone 6.5%,Epoetin* 17.4%,Transfusion* 14.9%,Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:2293306,欧洲15367癌症病人 贫血： Hb 12 g/dl,EPO持续平稳提高Hb值,0,30,60,90,120,150,180,210,sterborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S479 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 16939,Hb (g/dl),治疗天数,8,12,14,10,4,6,Epoetin,Transfusions,EPO 治疗,优势 - 治疗轻度中度贫血1,2 - 治疗符合正常生理4 - 持续平稳地提高Hb值3 - 通过维持较高的Hb目标值改善生活质量 - 良好的耐受性4 - 较输血更方便 - 促进红细胞生成 不足 - 只有大约2/3的病人有效4 - 说明书用药剂量提高Hb慢，约4周,1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 12130 3. Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 16939 2. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083107 4. Semin Oncol Vol 25(suppl 7):2, 1998,NCCN 癌性贫血临床指南,* Hb 1011 g/dL, 建议 EPO治疗； Hb 10 g/dL, 强烈推荐EPO治疗,贫血无症状 无危险因素,贫血无症状 有危险因素,有症状的贫血,观察 周期重新评估,Hb 11g/dL* 输血（根据指征） 和/或EPO治疗,考虑 EPO治疗,Practice Guidelines in Oncology: Cancer and Treatment-Related Anemia. Version 2.2007. Available at: .,NCCN 癌性贫血临床指南（续）,- 10,000 U TIW 或 40,000 U QW - 补铁：根据需要（当铁蛋白100ng/mL, 转铁蛋白饱和度20%时） - 4w无反应者增加剂量 10000 U 增加到 20000 U TIW 40000 U 增加到 60000 U QW - 最佳 Hb = 12 g/dL,2.25 mcg/kg QW 或 3 mcg/kg Q2W 或 200 mcg Q2W 补铁：根据需要（当铁蛋白 100 ng/mL, 转铁蛋白饱和度 20%时） 6w无反应者增加剂量 最佳 Hb = 12 g/dL,化疗影响红细胞系功能和EPO生产,EPO,O2,RBCs,红骨髓,循环 RBCs,肾脏,化疗的肾毒性钝化 EPO 生成,红细胞生成的模型 （The Koury and Bondurant model of erythropoiesis）,Koury et al. Transfusion 1990; 30: 673674. Cazzola et al. Blood 1997; 89: 42484267.,Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.,EPO刺激,5 Days,红细胞生成和EPO功能,EPO与EPOR结合，使EPOR形成双链 EPOR双链发生结构改变，双链的酪氨酸蛋白酶2彼此靠近活化，进而磷酸化 STAT5系统启动，PI3激酶及EPR/MAP激酶信号通路启动 抗凋亡基因BCL-2高表达，RBC生存时间延长,Lung Cancer (2003) 41, S133-S145,巨噬细胞,+EPO,-EPO,EPO防止红系祖细胞凋亡 并作用于红细胞生成的全过程,CFU-E,红细胞,GATA-1,EPO临床治疗进展,Study 1 （Glaspy等， n2342）：150IU/kg，SC，TIW Study 2 （Demetri等，n2370）：10000IU， SC，TIW 病例数：4712例，其中可评价病例=4298例 病人分组： - 含铂类化疗方案组：1601例 - 非铂类化疗方案组：2697例 End-point: - EPO对Hb的影响 - Hb的变化对病人QOL的影响,EPO说明书方案 10000IU*TIW,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,Oncologist Vol 7:126, 2002,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,Hb (g/dl),* 所有组与基线相比,P0.007,差异明显 # 所有组与前一个月相比,P0.007,差异明显,*#,*#,*#,*#,Oncologist Vol 7:126, 2002,EPO说明书方案 10000IU*TIW,A. 无铂化疗组,能级 水平,卧床时间减少,日常活动 能力,工作能力,* p0.001 # p0.05,*,*,*,*,#,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,生活质量改善评分,Oncologist Vol 7:126, 2002,EPO说明书方案 10000IU*TIW,B 铂剂化疗组,* p0.001 # p0.05,能级 水平,卧床时间 减少,日常活动 能力,工作能力,*,*,*,*,#,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,生活质量改善评分,Oncologist Vol 7:126, 2002,EPO说明书方案 10000IU*TIW,JCO Vol 19:2865, 2001,375例恶性肿瘤病人 A.Hb1.5g,随机分组（2:1),EPO组：251例 EPO150-300 IU/Kg 每周3次 共用12-24周,安慰剂组：124例 用法同上,Littlewood 等报道：欧洲13个国家73个肿瘤中心参加的大型III期临床研究。,EPO说明书方案 10000IU*TIW,375例患者: 31% 乳腺癌、16% NHL、15% MM 主要终点： - 治疗4周后需要输血的患者比例 次要终点 ： - Hb从基线到末次测量结果之间的差值 - 反应率（血红蛋白上升2g/dl且与输血无关， 即测定前的28天未输血） - QOL的变化和生存率 安全性：通过病人自主报告或对研究者提问的回答来监测,Littlewood 期临床 : Epoetin alfa 治疗接受无铂化疗的癌性贫血,JCO Vol 19:2865, 2001,EPO说明书方案 10000IU*TIW,EPO组降低输血率: 25% versus 39.5% EPO组生活质量明显改善：包括能级水平、日常活动能力、改善乏力 EPO组延长生存趋势 (p=0.13)： - 中位生存时间: 17 mo versus 11 mo - 1-year: 60% versus 49% Cox regression analysis: HR 1.3 (p=0.052),Littlewood 期临床 : Epoetin alfa 治疗接受无铂化疗的癌性贫血,JCO Vol 19:2865, 2001,EPO说明书方案 10000IU*TIW,治疗期间Hb值变化情况,JCO Vol 19:2865, 2001,Littlewood 期临床 : Epoetin alfa 治疗接受无铂化疗的癌性贫血,EPO说明书方案 10000IU*TIW,美国600个社区诊所进行的化疗+EPO的临床研究 病例数：3012例 EPO的用法： 4万U/次， 每周一次 如果4周后Hb1g/dL，增加剂量到6万U/次，每周一次 连用4个月 评估终点：EPO 每周一次的疗效,JCO Vol 19:2875, 2001,Janice研究：美国社区3012例40000IU/周 化疗+EPO,EPO说明书方案 40000IU*QW,JCO Vol 19:2875, 2001,输血率,H b （g/dl）,n=2964 n=2763 n=2474 n=2071 n=1715,Janice研究：美国社区3012例40000IU/周 化疗+EPO,EPO说明书方案 40000IU*QW,JCO Vol 23:2606, 2005,EPO说明书方案 40000IU*QW,JCO Vol 23:2606, 2005,EPO说明书方案 40000IU*QW,EPO新剂量方案,目标 达到下列各项 (vs EPO标准剂量) 较短时间增加 Hb 更高的反应率 早期识别对EPO无反应者 和标准剂量一致的中性成本 我们完成这些目标了吗?,终末期癌症病人(“Home Care” Patient)： 在Italy输血适应症：Hb7.5g/dl 病例数：28例（PS 3-4, Hb9.6g/dl) 用药方法：100,000IU/8天 20000IU D1-2, 10000IU D3-8 End-point: EPO对Hb的影响 Hb的变化对病人QOL的影响,ASCO 2003 Ab 3160,EPO新剂量方案： 8天 100,000IU,Pappalardo研究,Hb改变： Hb 增加0.5-6.2g/dl 全组平均Hb增加2.4g/dl 输血的需求：仅1例（共28例）病人需要输血 生活质量：功能状态有改善,ASCO 2003 Ab 3160,Pappalardo研究,EPO新剂量方案： 8天 100,000IU,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,E, Cortesi研究：意大利冲击疗法,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,目的：对中或重度贫血诱导剂量的有效性和安全性。 方法和结果：开放、非随机、历史对照研究。 * Hb9g/dl，#Hb2g/dl。病人均能很好耐受。 结论：40000IU 2w 5次反应率高于标准剂量。,E, Cortesi研究：意大利冲击疗法,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,E, Cortesi研究：意大利冲击疗法,Oncologist Vol 9:459, 2004,Hb1g/dl Hb2g/dl,Oncologist Vol 9:459, 2004,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,EPO新剂量方案： 5次 200,000IU,Oncologist Vol 9:459, 2004,NCCN 2007v.3 EPO治疗指南推荐方案（1）,60,000IU QW 8W 120,000 IU Q3W 研究概述： Proof-of-concept study 非髓性恶性肿瘤贫血 (Hb 11 g/dL) 平均基线 Hb = 10.1 g/dL N = 20 起始剂量 = 60,000 Units SC QW 用药8周后，与基线相比Hb 2 g/dL 进入维持阶段 维持剂量 = 120,000 Units SC Q3W 治疗持续时间 24 weeks,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,*For patients who did not receive transfusions Week 4 and Week 8 values represent mean Hb during initial once-weekly dosing phase By Week 12, 10 patients had commenced Q3W maintenance dosing Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL; QW epoetin alfa was reduced to 40,000 Units in 7 patients; Q3W epoetin alfa was reduced to 100,000 Units in 2 patients,Mean Hb Increased 1.0 1.1 g/dL at Week 4 and 2.9 1.9 g/dL at Week 8*,Mean Hb (g/dL),60,000IU QW 8W 120,000 IU Q3W,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,60,000IU QW 8W 120,000 IU Q3W,Q3W Dosing Maintained Mean Hb Levels,Baseline = Hb at entry into maintenance phase *n = number of patients with an Hb value recorded for a given week; this may not be the same as the number of patients still on study or the number of patients receiving study drug that week; Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL,Mean Hb (g/dL),12.8,13.3,12.6,13.1,13.3,Weeks of Maintenance Therapy,Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96.,NCCN 2007v.3 EPO治疗指南推荐方案（2）,epoetin alfa 80,000 IU Q2W 310 例实体瘤患者epoetin alfa 80,000 U Q2W or 40,000 U QW 入组Hb 12 g/dL 降低EPO剂量并维持Hb水平在 12 g/dL,试验观察时间13 月 50%的患者接受密集剂量化疗,Anemia and Gastrointestinal