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文档简介

血小板反应多样性: 如何评价临床意义?,抗血小板治疗获益-风险平衡促使 血小板反应多样性再成关注焦点,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,血小板抑制率测定,血小板对氯吡格雷的反应呈多样性分布,血小板反应多样性 (VPR):通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,临床需求与指南推荐的不一致, 源自血小板功能检测悬而未决的争议,检测方法无标准化,血小板反应多样性的机制尚待探讨,反应多样性 vs 临床结局,解决策略未来方向?,血小板功能检测方法呈多样化,Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6.,临床困惑: 检测方法及定义不同影响抗血小板反应的评估,J Am Coll Cardiol 2008;52:196877.,27.8%,21.2%,低反应率(%),检测方法 及低反应定义,(LTA检测),(LTA检测),(LTA检测),(VASP检测),MPA=最大血小板聚集率, MPA=最大血小板聚集率变化值,PRA=残留血小板聚集率,PRI=血小板反应指数,检测时间不同,血小板的反应存在显著差异,30天,0,14,28, 患者,“抵抗率” = 15%,“抵抗”,24 小时,20,10,0, 患者,“抵抗率” = 31%,“抵抗”,2 小时,“抵抗”,“抵抗率” = 83%,24,12,0, 患者, 聚集率 (),5天,22,11,0, 患者,“抵抗”,“抵抗率” = 31%, 聚集率 (), 聚集率 (), 聚集率 (), 聚集率 () =基线聚集率 (%) 治疗后聚集率(%) ,聚集率 10 定义为”抵抗“,Gurbel PA et al. Circulation. 2003;107:2908-2913.,氯吡格雷反应多样性图谱,细胞因素 COX-1抑制不充分(ASA) COX-2 mRNA过度表达(ASA) 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他:糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性可能受多种因素影响,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242 Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63.,遗传因素: CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷反应多样性,临床因素:抗血小板药物依从性差导致反应降低,Schwartz et al., Am J Cardiol, 2005,口头评估ASA服用情况,目击肯定ASA服用情况,血小板反应多样性的临床应用前景?,Matetzky S et al. Circulation 2004;109:3171-5,按氯吡格雷治疗后的血小板抑制程度将AMI病人分为4个组:,1st N = 15,2nd N = 15,3rd N = 15,4th N = 15,Quartiles,C. 6月CVS 事件发生率,% Points,1st N = 15,2nd N = 15,3rd N = 15,4th N = 15,4分位,B. 血小板聚集下降的程度,A. ADP-介导的血小板聚集,比较 (a) 与基线比较ADP介导的血小板聚集的变化率; (b) 第6天与基线比较,血小板聚集率下降的程度 ; (c) 随访6月的主要心血管不良事件发生率。,P = 0.007,P = 0.05,1,2,3,4,5,6,Days,Clopidogrel Resistance,1st Q,2nd Q,3rd Q,4th Q,% of Baseline,反应多样性与临床结局,反应多样性的临床应用局限性,血小板反应多样性与临床结局间可能存在一定的关系,但目前的研究仍有很大局限性 每个研究仅采用单一检测方法 样本量小 检测临界值定义存在差异,标准化检测方法的探讨,JAMA.2010;303:754-62.,POPular:不同检测方法对反应多样性 及1年复合缺血终点的评估价值,JAMA.2010;303:754-62.,HPR=high on-treatment platelet reactivity(治疗中血小板高活性) NPR=非HPR,CYP2C19*2基因多态性在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%,对于治疗中高RPA的检测敏感性仅45.1%,特异性75%,血小板反应多样性机制的探讨: 值得我们关注的因素是多方面的,J Am Coll Cardiol 2010;55:242734,“抵抗” = 28% (300 mg) “抵抗”= 8% (600 mg),24小时时血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集),Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1382,(n=194),36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0, -30,-30,-20,-20,-10,-10,0,0,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,80,90,90,100,氯吡格雷 300 mg 氯吡格雷 600 mg,患者 (%),A,解决策略探讨:增加氯吡格雷剂量?,Bonello et al. J Am Coll Cardiol 2008,MACE: CV death, MI, revascularization,Log rank p =0.007,PCI患者给予600mg氯吡格雷负荷剂量后,血小板低反应者 (VASP指数 50%)追加负荷剂量(最大2400mg)直到达到目标. VASP指导组术后30天支架内血栓形成风险显著低于对照组,同时并不增加出血风险。,根据血小板反应个体化调整氯吡格雷剂量, 有助临床获益最大化,VASP= vasodilator-associated stimulated phosphoprotein(血管舒张剂刺激磷蛋白),VASP指数50%称为氯吡格雷抵抗,Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after Stenting,ClinicalT: NCT00827411,研究背景及假设,背景: 抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题 既往研究显示,血小板活性与临床结局存在一定相关性 研究假设 于支架植入前后行床旁血小板功能检测,以指导个体化抗血小板治疗,能帮助改善长期临床结局,研究方法,随机、开放标签临床研究 2009.1-2001.1自法国38个中心纳入拟行支架植入术的患者2440例*,* 排除标准:STEMI行直接PCI,拟使用GPb /a抑制剂,长期抗凝治疗或存在出血倾向者,血小板活性的定义及治疗调整策略,高血小板活性: ASA治疗后ARU550 P2Y12抑制剂治疗后PRU235,INH15% 低血小板活性:INH90% 调控治疗组用药策略:,ARU=阿司匹林反应单位,PRU=P2Y12反应单位,INH=抑制百分比,LD=负荷剂量,MD=维持剂量,基线特征及基线抗血小板治疗两组无显著差异,两组基线特征无显著差异。 随机分组前抗血小板治疗情况:,调控治疗组的用药情况,HOPR=治疗中高血小板活性,9.3%给予普拉格雷MD,47.8%给予150mg氯吡格雷MD;37.1%给予100mg ASA,调控治疗组的低反应比例显著降低,43%增加氯吡格雷 MD 12.1%给予普拉格雷 MD,45.7%增加阿司匹林 MD,1年随访,两组主要复合终点无显著差异,1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建:,其他1年缺血终点均无显著差异,各亚组分析与主要终点结果一致,主要复合终点,主要二级终点,两组大或小出血风险无显著差异,采用STEEPLE出血定义,患者总体出血率5%。,结论及展望,相比常规抗血小板治疗,支架植入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局; 对于支架植入患者,不支持常规行血小板功能检测。 更多相关研究正在进行中: ARCTIC-2研究,拟评估最佳双联抗血小板治疗疗程; ANTARCTIC研究 (NCT01538446),拟评估血小板功能检测对75岁老年患者治疗(普拉格雷常规或调控剂量)的指导价值,尤其是出血事件的预防。,更多临床试验正致力于探讨个体化抗血小板策略,2011年ESC NSTE-ACS指南对口服抗血小板药物的建议,I IIa IIb III,Increasing the maintenance dose of clopidogrel based on platelet function testing is not advised as routine, but may be considered in selected cases. Genotyping and/or platelet function testing may be considered in selected cases when clopidogrel is used.,B,B,2011年ACC/AHA NSTE-ACS指南 对口服抗血小板药物的建议,I IIa IIb III,如果测试结果可能改变治疗,可以考虑在接受噻吩并吡啶治疗的ACS患者测定血小板功能,以确定血小板抑制反应(或者在ACS和PCI之后) 如果测试结果可能改变治疗,可以考虑在接受氯吡格雷治疗的ACS患者(或者在ACS和PCI之后)行CYP2C19功能缺失基因分型,B,C,Genetic testing might be considered to identify whether a patient at high risk for poor clinical outcomes is predisposed to inadequate platelet inhibition with clopidogrel. When a patient predisposed to inadequate platelet inhibition with clopidogrel is identified by genetic testing, treatment with an alternate P2Y12 inhibitor (e.g., prasugrel or ticagrelor) might be considered. The routine clinical use of genetic testing to screen clopidogrel-treated patients undergoing PCI is not recommended.,2011 ACCF/AHA /SCAI PCI指南对血小板基因检测的推荐,No Benefit,血小板功能检测 YES or NO? 争议于进展中持续存在,总 结,抗血小板药物的反应多样性是临床普遍关注的问题,与多种因素相关 通过多种检测方式可了解血小板功能,有助于理解血小板反应多样性机制,但目前在临床实践中应用这些检测可能尚不成熟 未来方向:期待更多证据支持,辅助充分个体化的抗血小板治疗 探讨更标准化、经大量临床验证的检测方法 深入探索机制 寻求合理的解决策略:注意平衡获益与出血风险,Thank You

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