肠外肠内营养临床研究的选题和方法.ppt

肠外肠内营养临床研究的选题和研究设计方法,二零一二年五月二十五日,二十世纪医学 的重要成就,抗生素的发展 麻醉技术进步 器官移植 重症监护 营养支持,From Sabiston Textbook of Surgery。2001年，第16版,Dudrick, Wilmore, et al. Surg Forum 1967,当前营养支持的功能,补充性营养支持 原有营养不良，或丢失量过大 维护性营养支持 病情危重消耗大，或不能进食时间较长（5d） 治疗性营养支持 药理性营养素起到治疗性作用,黎介寿。临床营养的发展趋势。肠外肠内营养杂志。2010，17（1）.,肠外肠内营养研究的分类,基础研究：揭示生命现象的本质和机理，属于对新知识、新理论的探索性、创新性研究，其结果常常上升为普遍的原则、理论和定律。 应用基础研究：针对某一实际问题的研究，对科学技术知识有所创新或能阐明某一现象的发生机制，形成解决这一实际问题的新技术、新方法。 临床研究：运用基础研究和应用研究成果及实验的知识，为了推广新型药品而开展的研究,医学论文的类型,临床营养研究论文发表的基本要素,准确了解业界动态 合理规划研究方向 科学设计研究方法 完整收集研究数据 严谨运用统计软件 科学分析研究结果 结合文献展开讨论 把握期刊方向投稿,当前肠外肠内营养的实践,遵循“先筛查后应用”的原则 坚持“肠内营养优先”的理念 倡导“肠外联合肠内营养”的方法 重视“发挥药理营养素”的作用 密切监测，减少并发症,*IMS数据库资料 （按全国药品 PN EN 用药推算的总量、6天量为一例）,营养支持在中国迅速发展,万人次,万人次,合理营养支持改善重度营养不良 患者的临床结局,促进伤口愈合 减少并发症 不增加感染 降低病死率 缩短住院时间 节省医疗费用,任意使用PN增加感染并发症 1991, RCT；对象： 腹部和普胸手术患者 Study Group: TPN; Control:5% GNS,10,20,0,(%),14.1%,6.4%,395 patients enrolled study. relative risk, 2.20; 95 % confidence interval, 1.19 to 4.05, P=0.01,p = 0.01,Infectious complications in PN group,Infectious complications in control group,The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperation Study Group. Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. N. Engl. J. Med., 1991, 325:525,肠外营养相对有益,PN可以减少重度营养不良患者的术后并发症，不增加感染率； PN可能增加轻度或没有营养不良患者的感染并发症发生率；可能增加医疗费用（ 营养药费、感染相关费用等）,The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group1 Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. N Engl J Med, 1991, 325 ( 8 ) : 525-532. Koretz RL, Lipman TO, Klein S. AGA technical review on parenteral nutrition. Gastroenterology, 2001, 121 (5):970-1001. Klein S, Kinney J, Jeejeebhoy K, et al. Nutrition supportin clinical practice: review of published data and recommendations for future research direction. JPEN, 1997, 21(2) : 133-156.,对象：重度营养不良（不足）患者,营养状态评价结果决定营养支持,MNA MNA-SF NRS 2002 MUST SGA PG-SGA,MNA 开发于1990年 对65岁以上老人有效 简单，可靠，快速，无害 在各医疗机构中均有效 有超过400篇出版文章支持,MNA-SF 基于原始的MNA 只需填写6个项目 快速、方便、有效 对老年急诊病人有效,Guigoz et al., Nutr. Rev. 1996;54:S59-65 Vellas B et al., J Am Geriatr Soc 2000;48:1300-1309c Rubenstein LZ et al., J Gerontol 2001;56:M366-M372,12,简易营养状态评估 MNA-SF,过去三月内食物摄入与食欲 是否减少？ 过去三月内体重下降情况 3. 活动能力 4. 过去三月内是否有急性疾病或重大压力？ 精神心理问题（痴呆或抑郁） 6. 体质指数(BMI) (kg/m2) 无法测得BMI时，可用小腿围替,Rubenstein LZ et al., J Gerontol 2001;56:M366-M372,12-14分：正常营养状况 8-11分：有营养不良风险 7分：营养不良,,营养风险筛查评分系统（NRS2002）,年龄因素评分：大于70岁加1分 NRS评分 3 ，存在营养风险，有营养支持适应证,NRS2002的核心指标来自欧洲的128 RCT,当NRS 3时，应用营养支持使患者受益的比例大于无益的比例 灰色：营养支持使患者受益 黑色：营养支持无益 结论：NRS评分 3 有营养风险，有营养支持适应证,Kondrup J, et al. Nutritional risk screening (NRS 2002): a new method based on an analysis of controlled clinical trials Clinical Nutrition;2003, 22(3): 321336,NRS2002是唯一与临床结局相关的筛查工具； 营养受损评分有明确量化指标； 疾病严重程度结合到近期接受治疗的创伤程度； 简单、易行、准确、方便 尤其适合临床医师使用,CSPEN推荐对住院患者进行NRS,【国家基本医疗保险目录】 2009年版-29,坚持“肠内营养优先”的理念,肠内营养的临床优势,降低肝功能损害，预防胆汁淤积； 符合消化生理，有利于内脏蛋白质合成和代谢调节，对循环干扰较少 改善和维持肠道粘膜结构和功能的完整性，防止肠道细菌易位的发生 操作方便，临床管理便利，同时费用也较低,EN与PN的比较研究,Moore 等的研究结果：EN能够增加肝脏蛋白,降低感染率( 17% 和37 %) Lewis 等证实早期肠内营养能够降低感染并发症和死亡率,缩短住院时间。 Bozzetti 发现肠内营养能够降低并发症的发生率、缩短并发症发生时间,感染和非感染并发症危险性分别降低40.8 %和26.6 %。 蒋朱明等120例的RCT结果EN在肝功能、肠粘膜通透性、血浆谷氨酰胺水平和降低医疗费用等方面优于PN 我们在老年腹部手术后患者的研究：EN优化肠粘膜通透性和氮平衡，节省费用和缩短住院时间,蒋朱明，曹金铎，蔡东联等。肠内或肠外营养对术后患者肝功能、肠通透性、血谷氨酰胺的影响及费用比较。中国临床营养杂志。2002，10（1） 朱明炜，韦军民，蒋朱明等。肠内营养改善老年创伤后患者营养代谢和肠粘膜屏障的影响。中华老年医学杂志。2002，21（1）: 34-36 Lewis S J , Egger M , Sylvester P A , et al. Early enteralfeeding versus “nil by mouth” after gastrointestinal surgery: systemic review and meta-analysis of controlled trials J .BMJ , 2001 , 323 : 1. Bozzetti F , Braga M , Gianotti L , et al. Postoperative enteralversus parenteral nutrition in malnourished patients with gastrointestinal cancer : a randomised multicentre trial J . Lancet , 2001 , 358 : 1487.,外科危重症患者从早期EN获益,荟萃分析 Marik等：早期EN组感染的发生明显低于延迟EN组, 平均ICU住院时间缩短2.2d Heyland等：早期EN组感染性并发症发生率及病死率均显著下降, ICU住院时间与总住院时间差异无统计学意义,VasKen等：机械通气，多中心大样本( 4049例), RCT； 早期EN组ICU病死率还是住院病死率方面均明显低于延迟EN组( 1811%vs 2114% , P = 0101; 2817% vs 3315% , P = 01001) ;28d病死率，APACHE 25EN组优势更为明显,Marik PE. Early enteral nutrition in acutely ill patients: a systematic review. Crit Care Med, 2001, 29 (12) Heyland DK, et al. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN, 2003, 27 (5). VasKen Effects of early enteral feeding on the outcome of critically illmechanically ventilated medical patients. Chest, 2006.,80%,20%,20%,80%,70年代,美国EN与PN的应用比例的变迁,90年代,10%,90%,2000年,倡导联合营养支持的方法,完全EN临床上存在的现实问题,EN实施中遇到的问题： 口服全量困难； 需要管饲（很多患者不愿接受置管） 胃肠道不适症状（如较为严重腹胀发生率超过50%） 危重症应激状态下代谢紊乱和胃肠道功能异常 没有PN依从性好 文献：30的能量需求由EN提供，可满足对维护肠屏障功能的要求,指南: EN60%的热量需要时，联合PN,危重症患者的肠内营养应用,2007 年全球208 个ICU 2946例，机械通气,周华等。我国危重症病人营养支持现状调查分析。肠外与肠内营养，2009，16（5）：259,2008年国内15个省市，26个ICU 443例,联合营养支持有益于危重症患者,PN+EN 增加了感染风险 (OR 1.66, 95%; CI 1.092.51, P = 0.02) 病死率下降 (OR 0.51, 95%; CI 0.270.97, P = 0.04),结 论： PN+EN互补作用，维持黏膜屏障功能，弥补能量供给不足，避免长期喂养不足带来的营养不良及感染的风险,Simpson F. Parenteral VS. enteral nutrition in the critically ill patient: a meta-analysis of trials using the intention to treat p rinciple. Intensive Care Med, 2005, 31 (1) : 12 23.,黎介寿院士：“应用全营养支持，首选肠内营养，必要时肠内与肠外营养联合应用”,联合营养支持优化结直肠癌手术患者临床结局,优化营养支持： 住院后先进行营养风险筛查，评分3分制定营养支持计划， 术前3d完全口服肠内营养素作进行肠道准备 术后肠外联合肠内营养支持,唐大年，朱明炜等。有营养风险患者术后肠内、肠外营养支持模式与不经筛查术后全部应用肠外营养对结直肠癌患者结局的影响。中华临床营养杂志，2011,19(6):355-359.,重视“发挥药理营养素”的作用,谷氨酰胺的生理功能,维护/修复肠粘膜屏障功能 （为肠粘膜细胞提供能量，约70%） 促进免疫细胞复制，维持免疫细胞功能 减少肌肉分解，改善氮平衡，促进蛋白质合成； 促进谷胱甘肽合成，减少氧自由基，减轻炎症反应,Zhuming Jiang, Jinduo Cao, Yu Wang, et al. The Impact of Alanyl-Glutamine on Clinical Safety, Nitrogen Balance, Intestinal Permeability, and Clinial Outcome in Postoperative Patients: A Randomized, Double-Blind, Controlled Study of 120 Patients. JPEN. 1999, 23(5): 62-66, Wilmore DW. The effect of glutamine supplementation in patients following elective surgery and accidental injury. J Nutr, 2001,131(9): 2543,添加Gln减轻老年创伤后患者内毒素血症和优化肠屏障功能,内毒素血症,肠通透性实验,P0.05,P0.05,朱明炜等。谷氨酰胺对老年创伤后患者内毒素血症、预后和卫生经济学影响的随机对照研究。中华老年医学杂志。2005，24（8）,BRCT, aged, Ala-Gln 0.5 g/kg/d) 对象：腹部外科手术患者30例，TPN 7天,补充Gln改善胃肠道肿瘤化疗患者症状,严重胃肠道反应发生率,化疗后体重幅度比较,RCT，48例术后化疗， 方案: 5-FU 500 mg/ m2 + CF 100 mg/ m2, d1-5. 化疗期间给予7d PN（热卡92. 0 kJ / kg d，氮0. 2 g/ kg d，研究组补充Gln双肽0.5 g/ kg d,彭亦良等。丙氨酰谷氨酰胺双肽肠外营养在胃肠道肿瘤化疗中应用的前瞻性研究。肿瘤，2006，26（7）：682,P0.05,P0.05,添加Gln-PN对临床结局影响的系统评价,文献：MEDLINE、EMBASE、Web of Science & Cochrane 对照临床试验注册数据库,纳入14 BRCT，n=587例 对象：接受手术患者，比较Gln-PN和标准PN,结果：1. Gln能显著缩短住院时间， 与Ala-Gln比较相差约4d（WMD=-3.84; 95%CI:-5.40, -2.28; Z=4.82; P0.001）; 与Gly-Gln比较相差约5d（WMD=-5.40; 95%CI: -8.46, -2.33; Z=3.45; P0.001 ） 2.Gln能显著减少手术患者感染并发症 （危险比=0.69; 95%CI:0.50,0.95; Z=2.26; P=0.02 ）,Wang Y, et al. The impact of glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition on outcomes of surgical patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. JPEN. 2010, 34(5):521-529,鱼油脂肪乳,主要成份-3脂肪酸是 EPA 的前体物质 构成细胞膜脂：保持膜稳定性与流动状态 EPA可与花生四烯酸竞争，减少了前列腺素和白三烯的产生 降低血小板聚集、平滑肌收缩和白细胞趋化 调节炎性细胞因子产生 减少免疫功能抑制,添加鱼油减轻老年腹部肿瘤术后患者炎症反应 BRCT, 60case, PN 6d N 0.2 g/kg/d，GS 3 g/kg/d，Fat 1.2 g/kg/d； Study:0.2 g/kg/d，20Omegaven; Control: LCT,POD7 POD1, P 0.05,鱼油脂肪乳对肿瘤术后患者临床结局的影响,ZM. Jiang, XR. Wang, JM. Wei, et ai. Clinical Nutrition 2005, 24: 609,Design: Prosp., randomised, double blind, controlled study Patients: 203 patients after cancer surgery; PN pod1-9; FO 0.2g/kg/d,EN添加鱼油改善ALI和ARDS氧合和结局指标,鱼油 4.9%,对照 12%,鱼油 11.1%,对照 25.2%,关于鱼油应用的最新系统评价 （2011，纳入17个研究，有1213例患者）,关于鱼油最新Meta分析结果 （2011，纳入17个研究，有1213例患者）,降低了术后感染并发症发生率 RR=0.44，95%CI(0.30，0.64)，P0.0001， 减少了术后住院时间 MD=-1.65，95%CI(-2.72，-0.58)，P=0.003， ICU停留时间差异无统计学意义 MD=-1.86，95%CI(-3.85，0.12)，P=0.06 少量文献的费用资料显示，总治疗费用无明显差别,张燕舞，蒋朱明，王杨等.短期-3脂肪酸乳剂干预对手术后肠外营养患者临床结局影响的Meta分析J.中华临床营养杂志，2011；19（4）：213-221.,严密监测，减少并发症,针对不同患者的功能和代谢特点,加强营养支持期间的监测： 血糖 血脂 肝肾功能、心肺功能 电解质 营养支持相关感染并发症等,临床营养研究论文发表的基本要素,准确了解业界动态 合理规划研究方向-选题 科学设计研究方法 完整收集研究数据 严谨运用统计软件 科学分析研究结果 结合文献展开讨论 把握期刊方向投稿,临床营养的研究选题原则,需要性：选择有重大意义或急需解决的问题 目的性：目标集中，不含糊，不笼统 创新性：新理论、新技术、新方法、新思路 先进性：针对技术而言，有地域性 科学性：有依据，符合客观规律，设计科学 可行性：主要技术指标实现的可能性 效能性：社会效益、经济效益、应用价值等,临床研究选题常出现的问题,文献复习不够，对国内外现状缺乏真正了解，提出的问题别人已解决-低水平重复 对研究方法不熟悉，简单移植或夸大其作用。缺乏实际应用的可行性-无法实现预期目标 对国内外现状只是简单罗列，缺乏归纳分析，缺乏逻辑性和针对性-总结与表达不够,选题举例： 新技术：添加谷氨酰胺的PN 新领域：接受喉癌手术患者（肿瘤，大手术） 有临床指导意义：阳性结果，改善结局,目前研究热点之一：营养状态评价,研究现状：较多，集中在住院患者，老年患者、普外科、神经内科等 NRS2002：容易掌握，适合临床医师应用， MNA：住院老年患者或社区老人 PG-SGA：肿瘤患者 研究基本要求：样本量大、特殊疾病、不同综合评价方法比较、与“临床结局”结合,研究热点之一：肠内营养,研究现状：PN对比EN；早期EN； 口服营养补充； 免疫增强型肠内营养（添加鱼油）； 疾病专用型制剂的应用； PEG在神经疾患的应用（长期随访）； EN联合PN 关注临床结局,研究热点之一：肠外营养,研究现状：“全合一”；低氮低热卡；危重症患者应用药理营养素 不同氮热比的对比； 新型制剂对代谢影响（结构脂肪乳）； 添加谷氨酰胺对特殊疾病：放化疗、炎性肠病、免疫疾患 添加鱼油对特殊疾病：肿瘤、肝病、急性肺损害、脑损伤,临床营养研究论文发表的基本要素,准确了解业界动态 合理规划研究方向 科学设计研究方法 完整收集研究数据 严谨运用统计软件 科学分析研究结果 结合文献展开讨论 把握期刊方向投稿,研究设计方法要先进,RCT 质量: Jadads 评分系统 总分 = 5 分；高质量试验 3 分,临床研究方法的先进性-前瞻,先有方案和CRF、知情同意书 开题报告-集思广益 伦理委员会讨论通过,入选标准,排除标准,伦理通过和知情同意,临床研究方法的先进性-随机对照,随机码来源：抽签、掷硬币、单双、入院日、统计软件等。,临床研究方法的先进性-盲法与开盲,药物研究盲法要求：外观、形状、剂型、包装、标签完全一样（仅研究编号不同），备有应急信封（紧急开盲用） PN研究：专人按照随机码配置All In One，不参与其他研究 第三者设盲：专人按随机码用药，不参与其他研究,临床研究方法的先进性-盲法与开盲,锁定研究数据 第一次开盲：A和B组，交给统计人员 第二次开盲：统计完成后，分出研究和对照组,临床研究方法的先进性 -一般资料应具有可比性,研究对象基本信息 疾病或接受治疗(如手术)类型 合并代谢性疾病：甲亢、糖尿病 输注途径(外周与中心静脉、鼻胃管或空肠造口),临床研究方法的先进性 -营养支持方法,等氮等热卡 营养处方符合目前常规或共识（有引用来源）,临床研究方法的先进性 -实验室检查说明方法和材料,常规实验室检查说明主要方法学和材料来源； 特殊试验应说明方法学建立和质控标准,临床研究方法的先进性 -临床结局指标很重要,术后并发症、感染性并发症，术后第1周SIRS发生率、住院死亡率、术后住院日、总住院费用等 SIRS诊断标准为具有以下两项或以上的体征：体温38或90次/分，R20次/分或PaCO212.0109/L或10% 感染有关并发症