骨质疏松性骨折对策.ppt

骨质疏松性骨折 临床挑战与对策,上海交通大学附属第六人民医院 骨质疏松专科 黄琪仁,世界第七位的常见病-骨质疏松症,IOF统计：全球2亿骨质疏松症患者，其中80%为绝经后女性 美国、欧洲和日本共计7500万患者 中国截止2000年骨质疏松症患者共8826万，其中85%为女性,骨质疏松症发病率：,骨质疏松性骨折的发生率（一）,绝大部分绝经后女性受到骨质疏松骨折的影响1: 60-70岁女性中，每3个中有1个 80岁以上女性中，每3个中有2个 50岁以上男性每4个中有1个 女性髋部骨折发生率是男性的23倍，但是骨折后1年内死亡率男性则是女性的2倍 女性髋部骨折的危险性大于乳腺癌、心梗、脑卒中发生率的总和,骨质疏松症的后果,骨痛 骨质疏松最常见症状，可影响患者日常生活 骨折 骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一 好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等 在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生 骨折再发生率高 生活质量降低 影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限 死亡率高 老年人髋部骨折1年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨折者高1520 住院和医疗保健费用高昂,世界人口老龄化趋势,到2050年，全球65岁以上人口由目前的3.23亿增至15亿 2000年统计，中国老龄人口占全球1/4 至2050年，中国老龄人口占总人口31%,Normal bone Osteoporosis,骨质疏松的定义(WHO1993),骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结 构破坏为特征，并导致骨脆性增加， 易致骨折的一种疾病,预 防 第 一 次 骨 折,妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1 妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍2,Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21 Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3,DXA测定骨密度的特点,低幅射 安全性（4小时飞行辐射剂量） 准确度高 可以诊断和预测骨折风险。 低骨量是最重要的预测第一 次骨折危险因素的最佳定量指标。 精密性好 可随访治疗 的效果,Marchalls荟萃分析,BMD下降1SD的骨折相对危险性,11项前瞻性研究 观察9万人年 骨折2000例,Marshall D et al,BMJ 1996;312:1254,Siris ES.,Chen YT,A.Thomas,et al.Bone Mineral Density Thresholds for Pharmacological Intervention to Prevention Fractures.Arch Intern Med.2004;164(5):1108-12,骨密度是早期诊断骨质疏松症 和预测骨折风险的金指标,骨折风险评估新趋势,NORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值均未达到骨质疏松症的诊断标准。 The Study of Osteoporosis Fracture（研究骨质疏松性骨折试验） ：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。 提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度与临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。,82,52,在发生骨折的绝经后妇女人群中，82的T值是大于2.5，52的T值介于1和2.5之间（骨量减少）,Siris ES.,Chen YT,A.Thomas,et al.Bone Mineral Density Thresholds for Pharmacological Intervention to Prevention Fractures.Arch Intern Med.2004;164(5):1108-12,仅根据骨密度不能全面地评估骨折风险,怎样可以更好地评估患者的绝对骨折风险？,临床骨折风险评估 FRAX,WHO制订 通过检测股骨颈BMD结合临床危险因素更好地评价骨折风险 个体化地预测10年内发生骨折的绝对风险 髋部骨折 主要部位骨质疏松性骨折,FRAX. Available at: http:/www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.,骨质疏松性骨折的危险因素量化,Kanis等人在12个全球大样本前瞻性队列研究的基础上进行一系列metaanalysis，从而达到对每个骨质疏松性骨折危险因素量化的目的 欧洲脊椎骨质疏松研究 欧洲前瞻性骨质疏松研究 罗切斯特研究（英国） 卡莫斯研究（加拿大） 广岛研究（日本） 库奥皮奥研究（芬兰）,谢菲尔德研究（英国） 哥德堡I 研究（瑞典） 哥德堡 II研究（瑞典） 鹿特丹研究（荷兰） OFELY研究（法国） 达博研究（澳大利亚）,年龄 性别 骨密度 骨折史 家族史 吸烟 酗酒（3个标准酒精单位/天） 风湿性关节炎 糖皮质激素治疗,继发性骨质疏松症 性腺功能低下 提前绝经 (45 岁) 慢性营养不良或吸收不良 成骨不全 慢性肝病 I型糖尿病 长期甲亢,FRAX Model 中的临床危险因素,每个危险因子都是评价骨折风险的独立因素 存在一个以上的危险因子即增加骨折的风险,FRAX. Available at: http:/www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.,FRAX. Available at: http:/www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.,FRAX. Available at: http:/www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.,根据中国妇女股骨颈骨密度（T值）计算的10年内发生骨质疏松性骨折的概率（%）年龄=60岁,降低骨折风险,重视除低骨密度外其他危险因素的评估,减少在骨折风险不确定情况下的过度治疗,原发性骨质疏松症的诊断,骨质疏松症的诊断(骨折和骨密度）不是病因诊断 首先需排除其他各种原因所致的继发性骨质疏松症。 经全面的病史、症状和异常体征和必要的辅助检查进行病因分析。,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,雌激素 SERMs 鲑鱼降钙素 双膦酸盐,PTH 氟化物制剂,钙、维生素D,Hollis BW, Wagner CL. CMAJ, 2006, 174(9): 1287,维生素D的健康效应,活性维生素D治疗骨质疏松的机制,肠钙吸收 PTH合成/释放 甲状旁腺增殖 骨吸收性细胞因子,成骨细胞分化 骨基质合成 骨生长因子,肌力 神经肌肉协调性 平衡功能,骨吸收,骨质量,跌倒倾向,骨折率,美国国立卫生研究院（NIH） 美国国家骨质疏松基金会（NOF） 北美绝经学会（NAMS）,被权威组织认识到的钙剂的重要性,各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D的充足摄入为基础,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95. The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95. National Osteoporosis Foundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,In 1997,America Academy of Medical Science committee considered ，Vitamin D status is best assessed by measuring serum concentrations of 25(OH) D Standardization of nutrition status of VitD（Serum 25-(OH)D level）： Vitamin D deficiency ： 20 ng/ml （ 50 nmol/L ） Vitamin D insufficiency ： 20-29 ng/ml （ 5075 nmol/L ） Vitamin D sufficiency： 30 ng/ml （ 75 nmol/L ）,Standardization of nutrition status of VitD,SCSE of DRIs. Washington, DC: NAP,1997. Dawson-Hughes B, et al. Osteoporosis Int, 2005, 16(7):713. Vieth R, et al. Vitamin D. 2005: 995. Hathcock JN, et al. Am J Clin Nutr, 2007, 85(1):6. Pepper KJ, et al. Endocr Pract. 2009 ; 15(2): 95103.,27,YES ! DESPITE BEING ON AN TC MVT,58% 30 ng/ml,Beard et al 2006,National Osteoporosis Foundation: March 2007 Recommendations,Recommended Intake for Adults 50 Years,8001000,1. National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Available at: /physguide/index.asp. Accessed April 24, 2007. 2. National Osteoporosis Foundation. National Osteoporosis Foundations Updated Recommendations for Calcium and Vitamin D3 Intake. Available at: /prevention/calcium_and_VitmaminD.htm. Accessed April 24, 2007.,中国国家营养学会对vitD的推荐量,出生50岁 200IU （5g）/天 5170岁 600IU （10g）/天 适宜的推荐量主要根据维生素D补充后能将血25（OH）调整到一个合适的水平，并使血PTH下降。多数学者认为，血25（OH）D浓度至少维持在50nmol/L，为了骨骼健康，应达到78100nmol/L.,Percentage of Serum 25(OH)D,30%,1%,55%,14%,Serum PTH in different groups,*P0.05,Pg/ml,ng/ml,已有骨质疏松症（T=-2.5)； 已发生过脆性骨折； 已有骨量减少（2.5 T -1.0） 并伴有骨质疏松症危险因素者,骨质疏松药物治疗适应症 （中国）,中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）,防治骨质疏松药物作用机制,Ca2+,维生素D,骨,转换、塑型,Ca2+,代谢,摄取,骨吸收,骨形成,雌激素 SERMS 双膦酸盐 鲑鱼降钙素,PTH 氟化物制剂,Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9,10%骨密度的丢失,10% 骨密度的丢失,骨小梁变细,水平骨小梁的丧失,20% 强度降低,70% 强度降低,骨微结构的重要性,正常的骨小梁,正常骨,骨质疏松骨,抗吸收药物对骨质量的最理想作用,有效抑制骨转换,充分 矿化,微损伤的 生理性修复,保留骨的结构特征,长期，安全有效,抗吸收药物对骨更新率的最佳降低幅度是多少?,Adapted from Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000; 15 621.,转换过度 应力梯级增加 (脆弱区域) 穿孔增加 骨小梁连接减少,骨转换不足 微损伤蓄积 由于矿化过度导致骨脆性增加,骨转换的血清标志物,骨形成 缩写 骨碱性磷酸酶 ALP (BSAP) 骨钙素 OC I型前胶原C-前肽 PICP I型前胶原N-前肽 PINP 骨吸收 I型胶原N-末端肽交联 NTX I型胶原N-末端肽交联 CTX 抗酒石酸酸性磷酸酶 TRAP,Delmas PD. J Bone Miner Res 16:2370, 2001,骨质疏松 治疗有效性的观察指标,疼痛和活动情况 骨转换生化指标 骨密度 最终目的,预防 骨折发生,抗骨吸收药物的循证依据(1),抗骨吸收药物的循证依据（2）,双膦酸盐在骨质疏松中的应用,42,双膦酸药物的研发进展,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical Efficacy R. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759,双膦酸盐的抗骨吸收能力,44,双膦酸药物进入体内的药代分布,Data from Chen T, et al. J Clin Pharmacol. 2002;42:12281236.,药物在骨组织的结合率受到骨丢失活跃状态以及肾功能等因素的影响。 骨丢失活跃的患者结合率更高 肾功能降低患者药物的 排出会相应减少，骨结合增加。 双膦酸药物进入体内后24小时内有1/32/3的药物以原型形式排出，绝大部分在给药最初几小时内即排出。,与骨表面结合,BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.,从细胞学角度看双膦酸药物的作用机制,平均百分比改变,尿NTx,BSAP,骨转换始终维持于绝经前的正常范围,年数,福善美 10 mg,年数,Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,NTx =尿1型胶原N端肽 BSAP =血浆骨骼特异性碱性磷酸酶,应用10年持续增加腰椎BMD,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),福善美 5 mg (n=78),福善美 10 mg (n=86),福善美20 mg/ 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,骨折减少 (%),腕骨,X线显示椎体骨折,多椎体,54%,27%,45%,87%,48%,阿仑磷酸钠：降低各部位骨折危险的一致性 (绝经后骨质疏松妇女: n = 3658),30%,非椎体骨折,髋骨,痛性椎体骨折,36%,骨质疏松性非椎体骨折,阿伦膦酸钠用药指南,_ 10 mg (one pill) once a day _ 70 mg (one pill) once a week,早晨空腹，用至少200ml白开水服药物，服药后至少30min后才进食，服药后可行走、可站立、可坐，不能卧床。,MA-50,结论,绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸5mg，治疗3年可以显著降低： 椎体骨折 (变形性骨折70%, 临床骨折77%) 髋部骨折 (41%) 非椎体骨折 (25%) 与安慰剂比较具有显著增加BMD作用 36个月内骨形成与骨吸收指标降低至绝经前水平，疗效持续,1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.,51,双膦酸药物降低椎体骨折风险的比较： 唑来膦酸具有最强效果,1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. 3. Actonel Prescribing Information. 4. Black D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-4124.,唑来膦酸 5 mg1,阿伦膦酸 (FIT)4,利塞膦酸 (VERT-NA)2,3,椎体骨折风险 (%),非头对头研究结果,70%,0,10,20,30,40,50,60,70,60%,71%,65%,55%,41%,62%,48%,65%,第一年,第二年,第三年,骨质疏松治疗新方向,对骨重塑的调节,骨重塑的每一步都由众多因素调节 对骨重塑过程中破骨和成骨的调节是对将引导骨质疏松的药物作用机制的研究 在骨重塑中的调节机制 骨形成: Wnt/-catenin 信号途径 骨吸收: RANKL/RANK/OPG 信号途径,对骨重塑的调节,骨形成: Wnt/-catenin 途径 刺激: Wnt 信号蛋白与frizzled/LRP5/6 受体结合 抑制: Dkk1, 硬化素与受体结合，拮抗Wnt 骨吸收: RANKL/RANK/OPG 途径 刺激: RANKL 与 RANK 结合 抑制: OPG 诱导性地与 RANKL结合,研究中的治疗药物,抗吸收代谢 RANKL 抗体-Denosumab 蛋白激酶K抑制剂-Odanacatib 新的SERM Lasofoxifene Bazedoxifene a v3 拮抗剂,促进合成代谢 硬化素（Sclerostin）抑制剂 各种 PTH 刺激内源性 PTH释放 钙敏感性受体拮抗剂 雄激素受体调节剂(SARM),破骨细胞和骨吸收的RANKL信号途径,破骨细胞的结构和功能,破骨细胞最重要的功能是骨吸收 细胞架构满足了该功能的需要 “皱褶缘” 形成封闭的微环境区域 附着并降解骨基质 释放抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP), 溶菌酶, 组织蛋白酶 K, 和整合素（