骨质疏松与quest研究.ppt

骨质疏松及骨痛 治疗的理想选择,骨质疏松与QUEST研究,苏州大学附属第一医院骨科 唐天驷 教授,骨质疏松症的危害,二十一世纪是全球人口老化的世纪，全球骨质疏松人数2亿多，在常见多发病中居第6位 骨质疏松严重危害老年人生活乃至生命 1992年2千多万美国人患骨质疏松，骨折人数150万，2/3为髋及椎体骨折，耗资150亿美元,骨质疏松的定义,以骨量减少和骨组织微结构退变为特征的全身性骨病，骨的脆性增加，容易发生骨折,正常,轻,中,重,破骨细胞激活前后,成骨细胞,吸收深度,平均厚度,骨质疏松的发病机制,过度的骨重建破坏结构、影响胶原合成和基质矿化,骨重建过程：,影响骨质疏松的因素,峰值骨量,骨丢失率,骨量,骨的结构,有机基质,骨的矿化,微小损伤,骨折危险,骨质量,骨强度,骨的结构、有机基质、矿化及强度,骨结构和有机基质很重要，BMD反映的是骨的矿化,正常的蜂窝状小梁骨,骨质疏松的小梁骨,骨质量的重要性,改变结构显著提高骨强度，但材料量变化甚微,骨结构与骨强度,骨结构,骨强度,20岁,40岁,60岁,应力 - 应变曲线,骨质疏松的分类,原发性骨质疏松 由于机体及骨骼本身的退行性变化而发生 继发性骨质疏松 由于某些疾病或药物所引起，如：卵巢切除，甲亢，甲旁亢，糖尿病，慢性肝、肾疾病，类风湿，糖皮质激素过量，长期卧床,骨质疏松的症状,骨痛 身高缩短 骨折,生活质量下降,经济负担上升,骨质疏松的诊断,慢性腰背痛等症状需与退行性骨关节病鉴别诊断；当骨量减少30-40%时，才能在X光片看出 双能X线骨密度测定（DEXA）是目前最常用的骨密度（BMD）测量法 超声骨骼测定（QUS）是目前唯一无创、无辐射，同时能对骨量、骨结构及骨强度全面进行监测的方法,骨质疏松严重程度 BMD低于同性骨峰值 基本正常 1 SD 骨量减少 2.5 SD 严重骨质疏松症 2.5 SD+骨折,骨质疏松的诊断标准（WHO 1994）,骨质疏松的预防,预防的关键是年轻时获得一个高的峰值骨量 合理膳食，摄取足够的钙和维生素D 适量户外运动以便提高维生素D的活化，并且增加肌力，增加骨骼负荷，维持骨量,骨质疏松的治疗,抗骨吸收药物： 雌激素，降钙素，二膦酸盐 促骨形成药物： 氟化物，生长激素，PTH片 段等 基础治疗药物： 钙剂，维生素D及其衍生物,骨质疏松的治疗,治疗的最终目的 减少骨折 缓解疼痛，提高生活质量,骨质疏松的日常治疗要考虑到,经济性,安全性,有效性,降钙素的结构,32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,能使尿钙排出增加，同时也促进尿钠、钾、镁、氯等的排泄,调钙的作用主要是通过抑制骨的溶解，使骨钙释放减少,还是一种重要的神经递质，控制疼痛，并可改善情绪、缓解紧张,降钙素与1.25-(OH)2 D3和PTH是调钙激素，维持血钙平衡,降钙素的生理作用,破骨细胞与骨吸收,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,降钙素与破骨细胞,降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体,降 钙 素,通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收,在体外实验中，给予降钙素前破骨细 胞充满活力,给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩， 并失去活性,降钙素减少骨吸收的机理 1,体外实验显示： 降钙素可以刺激成骨细胞增殖 碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高,降钙素对骨形成的作用,Farley JR, et al. Calcif Tissue Int. 1991,降钙素的镇痛作用机理,作用于 中枢神经,抑制骨吸收减少骨溶解,降钙素,抑制炎症组织生成前列腺素？,调节神经细胞内钙离子浓度？,升高 -内啡肽,降钙素的临床应用,骨质疏松性疼痛和骨质疏松的治疗 注射剂 第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日50IU，3个月为一个疗程 鼻喷剂 每日或隔日200IU，治疗时间6个月以上,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,骨质疏松 的 恶性循环,活动减少 卧床,Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991,对骨质疏松继发脊椎骨折的镇痛效果,行走时的疼痛程度,*,10 8 6 4 2 0,0 1 2 3 4 5 6 7 14,安慰剂 密盖息100IU i.m.,n=2x28 =p0.05,治疗 时间(天),*,*,鲑鱼降钙素的镇痛效果,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 1,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂（密盖息）预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效 方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验,Chesnut et al；Am J Med 2000;109,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 2,对象： 1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折 病人分组及用药剂量： 分为100、200、400IU鼻喷鲑鱼降钙素和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 3,再发椎体骨折的危险下降36%,0,50,100,150,200,250,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,RR=0.64 p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,36%,人数,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 4,多发性骨折的危险下降45%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 6,密盖息有效抑制骨吸收 - 生化指标尿NTx下降,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 7,密盖息显著提高腰椎骨密度，并能长期维持,2.0 1.5 1.0 0.5 0,治疗时间,骨密度,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,骨质疏松疗效的评估,骨密度是一个必要、但局限的判断标准 骨密度降低可以提示骨折的危险，但提高骨密度并不意味就能减少骨折 评估的最终和最精确的标准是骨折发生率，它受骨量和骨质量两方面的影响,肿瘤骨转移溶骨性疼痛：降钙素100IU/日肌注或缓慢静滴，治疗后疼痛明显减轻 高钙血症：降钙素100IU/日，高钙危象时5-10IU/kg/日溶于生理盐水500ml中静滴 Sudecks病或急性粉碎性骨折所致的疼痛：前两周100IU/日，以后每周3次100IU肌注,降钙素的其它临床应用,副作用，药物相互作用，禁忌证,副作用：与给药方式与剂量有关 注射剂：面部潮红伴有热感，恶心、 呕吐 （可采用睡前用药，加维生素B6 等措施），极少出现过敏反应 鼻喷剂：副作用少而轻微 无药物相互作用，对本药过敏者禁用,有效降低骨折发生率 强大的镇痛作用 优越的安全耐受性，鼻喷简单方便 鼻喷剂具有良好的效价比，经济实用,总结,QUEST研究 鲑鱼降钙素对骨质量的作用,Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼降钙素对微结构作用的先驱试验,NIH (National Institutes of Health) Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2001;285:785-795.,骨质疏松症: 新定义,骨强度受损为特征的骨骼疾病，导致骨折危险性增加 骨强度主要包括两个方面：骨量（骨密度）和骨质量 骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累 (例如, 微骨折)、骨质强度和矿化情况,抗骨吸收药物如何降低骨折发生率 骨量 vs 骨质量两个看似矛盾的概念,体外研究：60%-80% 压缩性骨折由骨的矿物质含量决定1 流行病学研究： BMD基线值可预测绝经妇女发生骨质疏松性骨折的危险性2 随机对照临床研究：抗骨吸收药物增加 BMD 同时降低骨折发生的危险3 因此BMD的变化被假定为评估骨折危险性治疗效果的替代终点,1. Turner CH. J Biomech Eng. 1989;111:256-260. 2. Marshall D et al. BMJ. 1996;312:1254-1259. 3. Eastell R. N Engl J Med. 1998;338:736-746.,. . . 但这样的假设并不正确!1,2,1. Sarkar S et al. J Bone Miner Res. 2002;17:1-10. 2. Riggs BL, Melton LJ III. J Bone Miner Res. 2002;17:11-14.,抗骨吸收药物如何降低骨折发生率 骨量 vs 骨质量两个看似矛盾的概念,骨量vs骨质量矛盾的探讨,Ettinger B et al. JAMA. 1999;282:637-45 Riggs BL et al. N Engl J Med. 1990;322:802-9 Chesnut C lll et al. Am J Med.2000;109:267-76 Harris ST et al. JAMA. 1999;282:1344-52 Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-41,骨量概念的演变,进一步资料分析结果 MORE 研究：髋骨BMD明显提高，但椎体骨折发生率仅降低 4%2 IT 研究： 椎体BMD明显升高，但椎体骨折发生率仅降低 16.4%F1 “骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3 .,FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study 1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-9 2. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2002;17:1-10 3. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-4,骨质量 VS 骨密度,骨转换率,损伤程度,有机基质质量,矿化质量,微结构,BMD,QUEST: 研究目的,评价鲑鱼降钙素（密盖息鼻喷剂）对骨质量的作用 研究评价骨质量的方法学以验证骨质量的假设,QUEST 研究设计,为期2年、双盲、随机、钙剂对照研究 -200IU鲑鱼降钙素鼻喷剂与钙剂对照 -所有病人均接受500mg元素钙/日 91例绝经女性患者 -绝经至少5年以上 -以既往曾发生1-5次椎体骨折为基线,QUEST研究：相关参数,骨质量： - 磁共振成像 (MRI)：腕部、髋部、跟骨 - 骨活检：组织形态学检查 - 活检骨标本的显微CT成像 骨量： - DEXA 检测腕部、椎体、髋部、跟骨四部位BMD 骨转换： - 血清 CTx, 血清 NTx, 尿 NTx, 血清 BSAP,MRI: 磁共振成像; DEXA: 双能X线吸收仪; CTx: I型胶原C终端肽; NTx: I型胶原N终端肽, BSAP: 骨特异性碱性磷酸酶,QUEST 研究: 椎骨 BMDDEXA 结果,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,QUEST 研究: 血清骨生化标记物检验结果,*p 0.05 与基线值比较,与基线值比较平均值的变化（%）,骨质量桡骨远端骨微结构,区域 1 距远端终板7mm 每一区域层厚为 2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域 1 区域 2 区域 3 区域 4,MRI 桡骨远端检测,桡骨远端MRI:骨小梁骨容量,24 个月时骨小梁骨容量的平均变化 (BV/TV),区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,组间比较及各自基线值的比较: *p 0.05; *p 0.005,-14.0,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.03,p = 0.02,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,桡骨远端MRI:骨小梁数量,组间及各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24 个月时骨小梁数量的平均变化,桡骨远端MRI: 骨小梁分离度,24 个月时骨小梁分离度的平均变化,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0,p = 0.01,p = 0.01,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,组间比较（与各自基线值的变化）: *p 0.05; *p 0.005,*,*,-5.0,-4.0,-3.0,-2.0,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,桡骨远端MRI: 骨小梁厚度,24 个月时骨小梁厚度的平均变化,与基线值比较的平均变化（%）,组间比较（与各自基线值的变化）: *p 0.05;,桡骨远端MRI与腰椎BMD对比,LS: 腰椎,桡骨远端区域4骨小梁数目MRI检测反映腰椎骨密度,LS: 腰椎,桡骨远端MRI反映腰椎BMD,与基线值比较的平均变化（%）,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,T2*延迟时间,T2* 延迟时间是骨密度和微结构的综合性检测指标 T2* 延迟时间受以下因素影响 - 骨小梁密度（骨成分） - 骨小梁数量 , 分离度 及厚度 (空间分布) - 骨小梁定位 T2* 延迟时间减少反映骨密度增加和/或微结构性状改善,髋部各区域 T2*分析,股骨颈,Wards 三角区,转子上区域,转子下区域,髋部MRI 检测,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,*,*,*,*,p = 0 .0049,鲑鱼降钙素,安慰剂,24个月时T2*延迟时间的平均变化,与基线值比较的平均变化（%）,组间比较（与各自基线值的变化）: *p 0.05; *p 0.005,QUEST研究： 结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果： 改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) 。即： 腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善 改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) 。由T2*延迟时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异 MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量,QUEST研究： 结论,密盖息鼻喷剂