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文档简介

造血干细胞移植及其进展,刘竞,干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。它包括胚胎干细胞和成体干细胞。 造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源,它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。,造血干细胞,(HSCT) 泛指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化(放)疗后,通过静脉输注移植入受体内,以替代原有的病理性造血干细胞,从而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。,造血干细胞移植,造血干细胞移植的临床种类,造血干细胞移植 (HSCT),外周血干细胞移植 (PBSCT),造血干细胞移植的基本步骤,各类HSCT治疗白血病的疗效比较,ASCT与Allo-SCT的比较,不同异基因造血干细胞移植比较,异基因骨髓移植,优点:植入率高 、 移植物抗宿主病 (GVHD)发生率较低 ,是多种恶性和非恶性血液病首选 的造血干细胞来源. 缺点:供体来源有限 ,同胞 HLA(组织相容性白细胞抗原)全相合的机率仅 14,制约移植开展 。对无合适 HLA相合同胞供体的患儿 ,HLA相合的非血缘相关 志愿供髓者是HSCT另一选择.,异基因外周血造血干细胞移植(allo-PBSCT),优点:植入 率 高 、造 血重 建快 ,其 ANC(绝对中性粒细胞数)和PLT(血小板)恢 复的平 均 时间分 别 为 14 d和 13 d。 缺点:cGVHD特别是广泛难治性 cGVHD(慢性移植物抗宿主病)发生率高 。,脐血移植 (UCBT),优点:易于采集,供者没有风险,血源感染的风险小 ,允许 HLA配型不合及应用简便快捷等优点 。 缺点:植入率稍低 (约 90),造血及 免疫重建延迟 ,早期 移植 相关死亡率高 ,GVHD发生率低(特别 。IV。GVHD),但未增加恶性病的复发率。,脐带血移植所面临的问题,1. 单个胎盘脐带血干细胞数量有限 2. 极易污染母亲淋巴细胞发生致命的GVHD占3% 3. 易肿瘤复发 4. 发生遗传性疾病有较高的危险性,并发症,并发症的防治,BMT患者易发生细菌、真菌、病毒感染 1.恢复早期(移植后数周) 中性粒细胞减少,首次感染主要是细菌 2.恢复中期(移植后2、3个月) 中性粒细胞恢复,细菌、真菌感染得到控制,但肝脾念珠菌综合症高发、CMV、HBV、VZV感染增多 3.恢复晚期(移植3月后)免疫恢复,感染危险性下降,感染,感染的预防 1.保护性隔离: 空气层流净化室 2.抗微生物药物 :胃肠道局部应用、全身性应用 3.促进免疫恢复 :细胞因子,如G-CSF、GM-CSF,感染的治疗 如体温高达38度左右,在停止输血、输液后23小时后仍不退,应考虑感染,注意口腔、肛周、导管处, 对感染部位作药敏实验,之前可以经验性用药.,GVHD,1.急性GVHD的预防 (1)单一免疫抑制剂 MTX、CSA、FK506、MMF (2)联合应用免疫抑制剂 CSA+短程MTX (3)TC清除 2.急性GVHD的治疗 糖皮质激素、ATG、CSA、OKT3、CD25单抗 3.急性GVHD的预后 治疗失败后,死亡率极高,慢性GVHD 预防 没有特异性预防方法 最有效的cGVHD的预防方法是有效预防 aGVHD,并尽可能减轻aGVHD的发病程度,慢性GVHD 治疗 交替应用CSA及糖皮质激素,必要时加用CTX、硫唑嘌呤 胎盘球蛋白对cGVHD有一定治疗作用 反应停、青霉胺对cGVHD,特别是皮肤型的cGVHD有一定疗效 MMF对难治性cGVHD有一定疗效,是治疗cGVHD一种有前途的新药,造血干细胞移植的主要进展,第一种表述,基础研究不断深入。尤其是对造血及造血细胞生物特性的认识以及造血细胞检测、鉴别、分离、定向扩增和改造(基因修饰和免疫性能改变)等,直接促进了临床应用。 移植技术不断提升。包括移植前准备,移植物的动员、采集,干细胞分离纯化、HLA分型技术的进步、移植物中残留肿瘤细胞的检测和净化、预处理方案的完善、GVHD的防治、细胞因子的应用、移植后支持治疗以及近远期并发症的防治等各个环节上都有显著的改进。,移植适应证增多。使更多患者从中受益。 移植干细胞来源扩大。HLA部分相合同胞、表型相合无关供体、脐带血干细胞移植。 移植相关并发症显著下降。,高危患者接受配型不同的单倍型的疗效得到改善 非血缘关系发展形势喜人 异基因的年龄上限上移:可以考虑扩大到岁 预处理方案越来越优化:以尽量多杀伤肿瘤细胞而尽量保留患者正常髓系细胞为原则,第二种表述,第三种表述,主要进展有三方面,一、造血干细胞的来源除了骨 髓以外,外周血与脐带血已经稳步上升.,二、配型不合一半相合的移植正 在迅速增多.,三、移植的预处理方案已有不断改进不但使移植的疗效提高,而且使受者的年龄上限亦由岁提高到岁.,针对各病种的进展,(一)HLA相合的有血缘关系allo-HSCT (二)HLA不合的血缘关系allo-HSCT (MMFD-HSCT) (三)非血缘关系allo-HSCT,针对各病种的进展,(一)HLA相合的有血缘关系allo-HSCT (二)HLA不合的血缘关系allo-HSCT (MMFD-HSCT) (三)非血缘关系allo-HSCT,(一)HLA相合的有血缘关系allo-HSCT,1.初次或再次缓解的AML: 适应征:限于复发风险较高的AML患者 对于首次获得CR的所有预后中等和年龄小于60岁的预后不良组AML患者,均应该将HLA完全相合的血缘关系供者allo-HSCT作为首选治疗方案。,对再次缓解的预后良好、预后中等和年龄小于60岁的预后不良组AML患者,建议选择allo-HSCT,是改善此类患者预后的最佳方案. 诱导治疗失败的难治性AML应选择allo-HSCT作为解救方案.,预处理:年龄是限制allo-HSCT预后的重要因素,减少预处理剂量可适当放宽对年龄的限制。 预处理研究重点: 在预处理中加入肿瘤靶向治疗药物:抗CD33单抗、放射标记的单抗。 在预处理中加入中、大剂量马法兰、赛替哌、马利兰、氟达拉滨,支持治疗的改进减少严重并发症的发生 加强GVHD的预防和治疗:西罗莫司、霉酚酸酯的预防性应用. 增加造血干细胞的输入量. 加强CMV、EBV的检测和感染的预防.,改进对真菌感染的诊治:斯皮仁偌、伏立康唑、卡泊芬净. HLA配型技术的改进. 正确的风险评估、移植方案的选择.,2.成人ALL缓解后治疗 适应症: 对没有不良预后因素的标危组CR1期:不作为一线巩固治疗方案(但有不同观点). 高危组CR1期:有助于改善预后. Ph染色体阳性ALL患者:首选allo-HSCT.,3、CML 目前现状 目前仍是唯一治愈手段. 年龄与HLA的限制. TRM、GVHD. 继发肿瘤、内分秘失调、白内障等晚期并发症.,影响allo-HSCT的预后因素 移植时患者所处的疾病阶段(最主要因素):AP、BP者复发率、TRM均高于CP,生存率依次减半 年龄(重要因素):TRM随年龄递增,对TBI预处理的移植疗效影响显著。年龄小于21岁的患者预后较好, 从诊断到移植的间隔时间:尽早进行好,方案选择 45岁有HLA匹配的同胞供者,35岁有HLA匹配的无关供者: 首选allo-HSCT BCR/ABL非依赖性(Ph染色体阴性)、Imatinib耐药者: 首选allo-HSCT,Imatinib试验性治疗:36个月评估: 反应良好:继续治疗。 治疗失败:立即进行allo-HSCT。 (治疗失败是指3、6、12个月Ph染色体阳性率分别65%、35%、5%),(二)HLA不合的血缘关系allo-HSCT (MMFD-HSCT),1、体外未去除T细胞的MMFD-HSCT 1)植入率: 与HLA不合程度有关:宿主抗移植物方向HLA-A、B、DR完全相合时,植入失败率为7%,1个位点不合时为9%,2个位点不合时为21%. 与原发病的种类有关:CML13%,其他白血病4%. 与预处理强度有关:增强强度可降低排斥率.,2)a-GVHD:发生更早、严重程度更高. 3)c-GVHD:发生时间提前、发生广泛型c-GVHD比例上升,但严重程度与HLA相合时无差异. 4)生存率:供受者HLA1个位点不合时,移植后总体生存率与HLA相合同胞接近,随着HLA位点不合增加,生存率呈下降趋势.,2、移植物中T细胞体外去除后HSCT 能降低GVHD发生率、TRM,但明显提高了排斥率. 探索方向: 1)增强预处理方案 2)选择性体外去除T淋巴细胞,3)保留性去除T淋巴细胞. 4)体外选择性去除移植物中活性T细胞或体外诱导T细胞免疫耐受. 5)增加干细胞数量.,3、供受者同时免疫耐受诱导进行HLA不合移植的新方法. 细胞因子诱导供受者免疫耐受: 1)G-CSF应用于供者体内诱导免疫耐受:将G-CSF动员的骨髓和外周血混合移植物用于HLA相合HSCT,初步临床研究证实:可快速植入、GVHD与HLA相当甚至减轻.,2) G-CSF体内诱导供者免疫耐受+强免疫抑制剂(含ATG)诱导受体免疫耐受: HLA13个位点不合HSCT200多例(其中80%为23个位点不合),结果:1例出现短暂植入后迅速排斥,移植5个月后出现自体恢复,其余所有病例均获稳定持久异体植入.,预处理方案:Arac4g/m22d,Bu12mg/kg 2d ,Cy1.8g/m2 2d. 预防GVHD:CsA+MTX+MMF+ATG. 结果:a-GVHD发生率48%(度12%). c-GVHD为70%,广泛型c-GVHD为35%. 2年DFS高危者40%50%,标危者70%80%.,(三)非血缘关系allo-HSCT,1、供者登记中心(骨髓库) 全球:50个, 中华骨髓库,志愿者约140万. 2、HLA配型 血清学配型(粗配):相合者中有30%基因位点不合. 分子生物学配型(细配):A、B、DRB1、DQ、DP、 C 、 Cw.,3、杀伤细胞免疫球蛋白性受体(KIR) 抑制性KIR受抑制,活化NK细胞的活化性KIR 促进重建,预防GVHD,增强GVL,避免复发.,4、减低剂量预处理方案(RIC) 应用不多,主要用于CML慢性期. Fludarabine 125180mg/m2+Myleran 8mg/kg PO or 6.4mg/kg Ivgtt 或+Melphalan100150mg/m2 所有患者都接受ATG或抗CD52单抗(alemtuzumab).,5、GVHD预防 标准方案为CsA+MTX(短程) 体外去除T细胞 他克莫司+MTX CsA+MTX+MMF(霉酚酸酯),6、疗效 1)CML: 诊断到移植时间少于1年, 年龄 5年DFS 30岁 61% (无关) 68%(相关) 3040岁 57% 67% 40岁 46% 57%,2)AL: 移植时处于CR、造血干细胞多,MNC 3.510E8/kg,效果较好 3)MDS: 疗效与MDS类型、患者年龄、病程、CMV血清学状态、原始细胞比例、中性粒细胞数有关 4)其他,谢 谢 !,谢 谢 !,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,主要经营:网络软件设

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