型糖尿病中的胰岛素抵抗.ppt

2型糖尿病中的胰岛素抵抗,从病因发病机理到临床诊断和治疗,糖尿病的发病状况,14.2 17.5 23%,15.6 22.5 44%,26.5 32.9 24%,1.0 1.3 33%,9.4 14.1 50%,World 2000=151 million 2010=221 million Increase: 46%,84.5 132.3 57%,Zimmet P et al. Nature. 2001;414:782.,糖尿病的病因学分类,一、1型糖尿病(B细胞破坏，通常胰岛素绝对缺乏) 1.免疫介导性 2.特发性 二、2型糖尿病 三、其他特殊类型糖尿病 1.B细胞功能缺陷 2.胰岛素作用缺陷 3.外分泌胰腺疾病 4.内分泌疾病 5.药物或化学因素诱发 6.感染 7.免疫介导糖尿病少见形式 8.伴有糖尿病Syn 四、妊娠糖尿病,2型糖尿病的病因,遗传因素 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌后作用缺陷 饮食行为改变 环境因素 热卡摄入量 热卡消耗 其它,2型糖尿病的发病机理,胰岛素抵抗的定义,胰岛素抵抗是一种常见的病理生理状态，主要是靶细胞对机体循环中生理量胰岛素不能发挥正常生物学作用 Although insulin resistance is not difficult to appreciate when present in certain common clinical scenarios, the definition of this disorder is more conceptual than precise. William I. Sivitz POSTGRADUATE MEDICINE 2004,胰岛素抵抗与疾病,糖尿病/糖耐量异常 肥胖（特别是腹型肥胖） 高血压 脂代谢紊乱（HDL降低，LDL升高） 多囊卵巢综合征 黑棘皮病 等等,胰岛素抵抗的起因与产生,缺乏体育运动是导致肥胖和2型糖尿病的主要因素 饮食与运动的失调 精神紧张与应激 一些基因的缺陷 其它,体育运动与肥胖和2型糖尿病,有规律的骨骼肌锻炼可以造成胰岛素信号成分的表达变化，特别是葡萄糖转运子 运动能增加骨骼肌的血流量及到达靶组织的胰岛素水平，进而使代谢状态得以改善 通过运动释放局部的缓激肽以刺激对葡萄糖的摄取 耐力训练可大大减少肝糖的合成,胰岛素抵抗的起因与产生,饮食与运动的失调,每天需要的饮食量，即热卡摄入量： 基本生理能量需要：生命器官基本活动(基础代谢)* 摄食本身能量消耗 社会正常活动能量消耗* 体育锻炼消耗* 能量物质吸收过多，消耗不平衡 体重增加肥胖胰岛素代偿分泌增多失代偿 食物摄入与能量物质吸收 能量物质吸收不足，消耗状态不同，人体状况不同,胰岛素抵抗的起因与产生,精神紧张与应激,降血糖激素和因子： 胰岛素 其它：条件性降血糖因子：GH、IGF-I,II、thyroxine 升血糖激素和因子 除胰岛素外，几乎所有激素增加，均导致血糖升高 导致血糖升高，是对抗胰岛素结果，胰岛素增加，促进血糖利用，进一步促进摄食,胰岛素抵抗的起因与产生,基因的缺陷,少见突变 胰岛素受体 葡萄糖转运子 信号蛋白 常见形式 大量未经确认的,胰岛素抵抗的起因与产生,Epidemiologic and family studies show that there are also moderate genetic influences on the development of insulin resistance. Extreme forms of insulin resistance may be caused rarely by mutations in the genes for the insulin receptor and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. However, the genetic basis for common more moderate forms of insulin resistance is likely to be polygenic and heterogeneous. Mercado MM ，Curr Diab Rep. 2002; 2(1):83-95,其它与胰岛素抵抗有关因素,年龄 药物 吸烟 游离脂肪酸 各种脂肪因子 TGF、TNF,胰岛素抵抗的起因与产生,胰岛素与受体结合及后续作用,胰岛素抵抗的分子水平发病机理,受体前 胰岛素分子结构异常 胰岛素拮抗物* 胰岛素降解加速 受体水平 胰岛素受体基因突变 胰岛素受体自身抗体 肥胖对受体的影响*,受体后? TNF 受体底物 葡萄糖转运载体缺陷* 各种关键酶活化障碍* 胰岛素分泌障碍*,Dilemma on Treatment of T2DM,糖尿病治疗指南与糖尿病治疗个体化 糖尿病病人间差别 治疗糖尿病药物种类 每类中药物数量 糖尿病药物治疗与病人行为的协调性 如何判断病人状态 何时切换或合并用药,如何判断胰岛素抵抗和抵抗程度,胰岛素抵抗的分析方法,临床评估 病史与体格检查 药物，特别是胰岛素治疗反应 实验室检查 正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp） 微小模型（Minimal Model） 胰岛素耐量试验(最早的测量IS方法1929) 空腹胰岛素 胰岛素抑制试验 空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值 OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（HOMA） 空腹胰岛素敏感性指数,胰岛素抵抗的诊断标准,1999年WHO提出：由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定的个体葡萄糖利用率低于所处背景人群的下1/4位点，可诊断为胰岛素抵抗,正常血糖胰岛素钳夹技术原理,血胰岛素浓度在50U/ml以上时能抑制90%的肝脏内源性葡萄糖生成 此时血糖维持正常水平主要依赖输入的外源性葡萄糖 所输外源性葡萄糖的量等于机体在胰岛素作用下所处理的葡萄糖 根据输入葡萄糖的量和血胰岛素比值，可以间接了解机体对胰岛素的敏感性,正常血糖胰岛素钳夹试验多数作者公认是目前最好的方法(由DeFronzo等1979年改良)这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”,正常血糖胰岛素钳夹技术过程,基本方法： 静脉输入外源胰岛素后引起急性高胰岛素血症 胰岛素开始输注速度为127.6U/m2/min 10分钟后输注速度减为40 U/m2/min ，维持此速度主实验结束 胰岛素输入20分钟后，血胰岛素浓度从14U/ml升到1055U/ml，达到稳态 胰岛素输入分钟开始输入葡萄糖 每分钟监测血糖一次，并调整葡萄糖的输入速度，将血糖维持在正常空腹水平以防止发生低血糖,正常血糖胰岛素钳夹结果分析,计算胰岛素敏感指数有多种方法： 公斤体重来计算糖的利用 去脂体重(fat free mass)来纠正(因为只有瘦肉才能摄取葡萄糖) 体表面积 正常值 中国背景人群葡萄糖利用率的下1/4位点的M值为7.24mg/kg/min 血浆胰岛素浓度接近100 U/ml时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150 mg/m2/min时为胰岛素抵抗,S男=0.0057身高+0.0121体重+0.0882 S女=0.0073身高+0.0127体重-0.2106 若不区别男和女,为中国人适用的通式为S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099,正常血糖胰岛素钳夹技术优缺点,优点 同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术 缺点 这种测定十分昂贵费时 节省时间和经费而延长血糖测定间隔时间，其研究结果的可靠性会大受影响 需要熟练的技术人员和较昂贵的设备,微小模型(Minimal Model),这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法 根据机体对葡萄糖的反应性，根据血糖和胰岛素的动态改变，应用微机计算胰岛素敏感性和葡萄糖效应 标准方法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算 这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛,标准方法主要缺点,主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即细胞功能衰竭)的影响 与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样，Minimal model需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(SI),改良微小模型方法,1986年增加甲磺丁脲(Tolbutamide)300500 mg注射 1990年又修正该法，给糖耐量正常者输胰岛素0.02 U/kg，给糖尿病患者输0.05 U/kg 不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同，一律给予0.05 U/kg的剂量似欠合理,试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定S1的影响,微小模型方法中抽血次数,1993年以来人们进行了多种尝试，减少为22点，14点，13点，12点的试验 结果显示取血次数低于14个点时所测定的SI与胰岛素钳夹技术测定的M值(胰岛素敏感性指标，每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱 这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群，常规用于糖尿病人群前需进一步研究,微小模型(Minimal Model)方法,受试者行75gOGTT和12次取样的FSIGT试验，两试验随机先后进行，间隔在3天以上，试验前戒酒戒烟1周，并于试验前3天保持相对稳定的饮食摄入，即碳水化合物的摄入量维持在250g/天以上。 测试前由同一人测量受试者的升高、体重、腰围和臀围,胰岛素改良的减少样本数微小模型技术的实验方法,受试者在试验前夜8时起禁食，次晨78时于双侧肘前静脉留置静脉套管针 埋管后，静卧1530以上，于0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90及180分钟各时相抽血2ml, 并于0时相于2内快速推注50%GS(300mg/kg); 第20时于1分钟内缓慢推注人胰岛素0.03u/kg,正常人对静脉葡萄糖的反应,50%GS300mg/Kg,Actrapid0.03u/Kg,G Concent,T,不同人群对静脉葡萄糖的反应,微小模型(Minimal Model)其他缺点,相对较简单但仍很复杂，有时可致低血糖反应也影响试验结果 试验要求胰岛素反应在基础水平上逐步上升，对严重病人胰岛素反应不良者则无法估计胰岛素敏感性 本方法是经验估计法，从生理学观点这种推算过于简单化，有许多地方解释不通，也容易发生估计偏倚(bias)各家报导变异系数在1528%。,微小模型及钳夹技术仅用于研究,复杂 费时 价格贵,胰岛素耐量试验,一次定量注射胰岛素后看血糖降低的速率 血糖下降越快，对胰岛素越敏感 此试验胰岛素的用量相当大，是药理剂量而不是生理剂量基本就是胰岛素低血糖试验 血糖消退过程符合多指数而不是单指数过程 主要缺陷是容易引起低血糖神经系统和心血管系统反应，对糖尿病和老年动脉粥样硬化者不利 低血糖本身也可致IR，影响IS 在人群中不作为研究使用，在动物研 究中仍在使用,改良胰岛素耐量试验,因屡次发生低血糖、低血糖的反调节使血糖下降幅度减少，其结果与Clamp技术测定的胰岛素敏感性相关较差而一度被废止 将胰岛素剂量由0.1 U/kg降为0.05 U/kg 实践中在糖耐量正常者仍不乏发生低血糖者，使用时应多加注意,胰岛素耐量试验,胰岛素耐量试验的优点是在某种程度上纠正了胰岛素缺乏对胰岛素敏感性测定的影响 有潜在的缺点 固定剂量的胰岛素在不同个体中纠正胰岛素缺乏的程度不同，这种“纠正”有时并不完全 其它缺点,血胰岛素浓度,血胰岛素浓度越高，IR越重 在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数，它与Clamp测定M值密切相关，相关系数0.70.8，曾应用于国外许多著名的研究，为学者们广泛接受 而在糖尿病人群，因有胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。,胰岛素抑制试验,最初由shen和Reaven1970年提出，经多次改良而成，是一种反钳夹试验 静脉持续输人生长抑素(Somatostatin 250g/H)抑制内生胰岛素分泌，同时输入固定剂量的胰岛素和葡萄糖（允许血糖浓度波动），在稳定状态血糖越高表明高对胰岛素的敏感性越差,胰岛素抑制试验缺点,本试验血糖可能不易达到稳定状态 糖尿病人在血糖达到稳定状态时血糖浓度可能已超出肾阈出现尿糖 血糖过高还可刺激内生胰岛素释放 对胰岛素敏感者可能出现低血糖反应 生长抑素除抑制内生胰素外可能还会抑制其它激素，如胃肠道激素和垂体，都要影响血糖浓度 与正常血糖胰岛素钳夹试验不同，本试验的血糖浓度是波动的，可高可低,空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值,空腹血糖浓度依赖于肝葡萄糖释放率，而后者又受胰岛素浓度调节，故可认为空腹血糖/空腹胰岛素比值可作为最简单的胰岛素抵抗指标 FPG(mg/dl)/FINS(U/ml)值低于6是肥胖、糖耐量低减和胰岛素抵抗综合症的特征,FPG/FINS比值使用的某些限制,不能用于细胞胰岛素分泌功能有缺陷的病例 如糖尿病患者，即使是在非糖尿病人群中，使用这一“比值”来判定胰岛素敏感性在很多情况下它会作出错误的判断 例如：FPG/FINS=120/20、60/10的个体胰岛素敏感性，比值所判定的这二个个体的胰岛素敏感性相等，实际有较大差别 表明它不是一个可靠的评定机体胰岛素敏感性的指数，国外文献中近年也不再用这一指数,OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值,OGTT血糖及胰岛素曲线下面积比值，评估胰岛素敏感性与使用空腹血糖与胰岛素比值有相似的缺陷,Homeostasis Model Assessment, HOMA,HOMA Model HOMA IR HOMA IS HOMA模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值就能评估机体的胰岛素抵抗(HOMA IR)和细胞功能(HOMA IS) 由于最初报告的某些缺陷，这两个指数一度被冷落，未能在许多研究中应用，近年经过改良被广泛用于临床和研究中,稳态模型的计算,HOMA IR=FINS/22.5e-lnFPG HOMA IS=20FINS/(FPG-3.5) 胰岛素敏感性(IS)指数因仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值，操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎,稳态模型的改良,稳态模型最初主要问题： 作者仅在很小的样本(NGT 12例，2型DM 11例)中做了与Clamp资料的相关分析 公式表达形成式复杂，难于理解其物理意义 1996年Haffner将原表达式改换为 Homa IR FPG(mmol/L)FIN(mIU/L)/22.5 为非正态分布，计算时取其自然对数,HOMA模型研究结论,在病例较多的情况下它与Clamp测定的结果有很好的相关性 这种良好的相关性甚至在糖尿病人群也存在 HOMA IR对数转换值比原始值更可靠 调整HOMA IR影响后，HOMA IS也可用于临床研究 有关HOMA的研究中有人用普通RIA法测定的胰岛素，也包含有真胰岛素,HOMA模型的应用,最初考虑胰岛素原影响，在NGT和IGT人群中评估 在中国上海人群中研究，HOMAIR上1/4位点是2.8，超过该位点的人群高血糖及代谢综合征的患病率及患病风险显著增加 糖尿病人Homa IR对数转换值与Clamp IR密切相关 45例2型DM 在两周内做Homa IR重复测定，两次测定变异率11.7%,空腹胰岛素敏感性指数,系李光伟教授与美国NIH的糖尿病流行病学家Bennett于1993年共同提出 国内外也称 李光伟指数 空腹胰岛素敏感性指数(Fasting Insulin ResistanceIndex,FIRI) FIRI1/FPG(mmol/L)FIN(min/L) 为非正态分布，计算时取其自然对数,空腹胰岛素敏感性指数原理,从生理学角度看胰岛素是目前已知的唯一负性调整血糖的激素，其降糖作用的发挥有赖于机体的胰岛素敏感性 在清晨空腹状态下，血糖、胰岛素和组织胰岛素敏感性间达到稳定平衡：血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关 为叙述简便，写做： FPG=K1/(FINSSensitivity) (Sensitivity为组织胰岛素敏感性)。在评估相对胰岛素敏感性时平衡常数K可略去，得出FPG=1/(FINSSensitivity)，由此可转换为Sensitivity=1/(FINSFPG)，,空腹胰岛素敏感性指数临床应用,在美国两个种族320例胰岛素钳夹(Clamp)技术研究的资料证实：以上述公式评估的胰岛素敏感性与Clamp测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率高度显著相关 在糖耐量正常、糖耐量低减和2型糖尿病人群与Clamp测定的胰岛素敏感性的相关系数，分别为-0.78(n=150)，-0.71(n=62)，-0.71(n=29) 六年后日本学者Emoto的报告从方法学到结果完全一致,HOMA IR 与空腹胰岛素敏感性指数,公式内容一致 均为非正态分布，计算时取其自然对数 提出时间基本一致 统计分析中这两种公式显然会得出十分相似的结果,临床评估 病史与体格检查 药物，特别是胰岛素治疗反应 实验室检查 正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp） 微小模型（Minimal Model） 胰岛素耐量试验(动物研究应用较多) 空腹胰岛素 胰岛素抑制试验 空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值 OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（HOMA ）* 空腹胰岛素敏感性指数*,临床初步评估,科学研究,胰岛素抵抗的分析与临床使用,胰岛素抵抗评估的应用,许多医生渴望找到一种测定方法能用于临床评估每个糖尿病人胰岛素抵抗程度 现今医疗技术水平条件，在临床工作中对个体的胰岛素抵抗作定量判定不太可能，也不必要 复杂的胰岛素敏感性测定方法，如正糖钳夹技术及微小模型计算公式，因昂贵费时不可能常规用于临床 在胰岛素测定法尚未标准化的今天，由于胰岛素测定的不可比性，使各种含有胰岛素的计算公式不能用于临床诊断,临床判定推荐,一般使用方法 稳态模型（HOMA）等胰岛素敏感指 空腹胰岛素敏感性指数 对个体，数字有时并不代表严重性 计算结果与临床实际情况分析，包括所有方法,临床药物治疗的选择必须考虑,胰岛素抵抗在体内有胰岛素时的严重程度 糖尿病病程对内源性胰岛素的影响 胰岛素抵抗持续存在 高血糖使胰岛素抵抗加重 低胰岛素水平使细胞对胰岛素的敏感性改变复杂化 胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病的整个过程，不同时期的治疗重点不同,2型糖尿病治疗的不均衡与自然病程,Revised from M,2型糖尿病中胰岛素抵抗的治疗,广义的针对胰岛素抵抗治疗，其实已经贯穿整个糖尿病治疗，降低血糖的基本处理，也是减轻胰岛素抵抗的基本要素 狭义的针对胰岛素抵抗治疗，是指应用增加胰岛素敏感性的药物性治疗,针对胰岛素抵抗产生病因的治疗,遗传因素 已存在的个体现在无法改变其遗传背景 下代因素中，需要考虑 环境因素 改变现有饮食习惯中不良成分 改变生活习惯中不良行为 就未发糖尿病的人而言，如能做到饮食生活理想 化，胰岛素抵抗将得到改善，甚至消失。,糖尿病治疗的五架马车与胰岛素抵抗,糖尿病教育 糖尿病饮食控制 糖尿病体育运动治疗 糖尿病自我监控 降糖药物治疗 每个环节，都针对糖尿病病人，也都 是减轻胰岛素抵抗的治疗,糖尿病教育,糖尿病教育中，指导糖尿病病人如何生活起居，对每个正常人也都是健康生活方式 指导病人的治疗和如何自我监控，在改善血糖的前提下，也在改善胰岛素抵抗,糖尿病饮食控制,饮食控制也是治疗胰岛素抵抗的基本、也是首要因素 胰岛素抵抗病人的饮食，就是糖尿病饮食 普通糖尿病病人的饮食是健康饮食，是满足基本和一般社会活动需要的 超出机体需要的饮食，长久必导致胰岛素抵抗,糖尿病体育运动治疗,导致胰岛素抵抗原因的另一主要因素是体力消耗相对热卡摄入过少，胰岛素抵抗的治疗自然要考虑到 在饮食控制的配合下，循序渐进，到有规律定量运动 运动治疗需要注意运动量的保持和饮食、身体健康状态相匹配，并注意安全 针对胰岛素抵抗的基本治疗，减肥的基本 治疗，糖尿病病人的高级治疗,糖尿病自我监控,糖尿病自我监控的内容 血糖 并发症 药物使用 饮食热卡、成份、内容 生活方式变化 血糖变化，往往意味着胰岛素抵抗的波动，监控是为了更好的控制血糖和并发症，保证生活治疗，同时也在保障胰岛素抵抗的改善,胰岛素抵抗的药物治疗,2型糖尿病的药物治疗也就是胰岛素抵抗的药物治疗 不同类型的药物，针对胰岛素抵抗的侧重点不一样，针对不同情况的病人 已经有专门的增加胰岛素的药物，但临床效果因人而异 对体内有较多量胰岛素分泌的2型 糖尿病病人疗效一般较好,糖尿病药物治疗的种类,针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1,针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂,胰岛素增敏剂双胍类,降糖作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用 减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,二甲双胍降低胰岛素抵抗的临床应用,2型糖尿病病人 IGT PCOS 肥胖,二甲双胍改善2型糖尿病中胰岛素抵抗,Therapeutic effects of metformin on insulin resistance,6 months using the two-step euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp to measure changes in insulin sensitivity,E Diamanti-Kandarakis et al. European Journal of Endocrinology 1998,二甲双胍阻止IGT转化为糖尿病,二甲双胍在治疗PCOS中改善胰岛素抵抗,T、FT及Ds分别下降16.4%,30.9%及24.1% (P0.05)， LH, SHBG变化无统计学意义 FINS,IR及胰岛素AUC分别下降26.2%, 30.9%及28.5% (P0.001P0.003),程静，叶碧绿.温州医学院附属第一医院生殖中心,二甲双胍应用总结,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量； 在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,二甲双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况 妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,作用机制：通过激活核受体PPAR 减轻胰岛素抵抗,PPAR活化增强胰岛素的敏感性,PPAR,RXR,PPAR 激动剂,基因转录,蛋白质合成,视黄酸,对胰岛素的反应性增强 葡萄糖摄取量增加 脂肪酸释放减少,PPAR, 过氧化物酶体增生物激活受体; RXR, 视黄醛-X 受体,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S119.,噻唑烷二酮类的作用机制,马来酸罗格列酮 提高胰岛素敏感性-钳夹试验,* Error bars = SD,Carey DG, et al. IDF Congress, Mexico City, Mexico, 5 November 2000; Poster 311.,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,16周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化 (mmol glucose/min/kg FFM/mU/L),安慰剂,马来酸罗格列酮 (8 mg/day),P = 0.002 n = 14 *,P = 0.988 n = 17 *,与基线相比 增加91,在美国和欧盟的2型糖尿病 患者中的绝大多数血糖控制不佳,1Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:1720. 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28.,个体 (%),0,20,40,60,80,100, 6.5%, 6.5%,HbA1c (%),个体 (%),0,20,40,60,80,100, 7%, 7%,HbA1c (%),US1,EU2,31%,69%,36%,64%,持久稳定:马来酸罗格列酮单药长期治疗 开放的延长期研究,8 mg/d (N=175),病人用罗格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治疗至少36个月。 Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.,HbA1c (%),治疗达标：EMPIRE Study,*有效率 7%: 45% 和55%, P0.05. Data on file, study 284, GlaxoSmithKline.,*,23,35,22,20,0,10,20,30,40,50,60,二甲双胍2 g,马来酸罗格列酮 8 mg + 二甲双胍 1 g,病人 (%),*,*,二甲双胍(1 g )早期加用马来酸罗格列酮治疗组达到HbA1c 目标的病例数较多,Rosenstock J, et al. Diabetes Metab 2003; 29:4S2474S248. Poster 2278 presented at IDF 2003.,治疗达标：RESULT Study,Uptitrated SU + PBO,RSG + SU,RSG+SU使HbA1c 达标率增加,治疗达标：胰岛素罗格列酮,正在进行中,磺脲类药物的改善胰岛素抵抗作用,磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制 胰腺外作用机制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性,格列美脲的特点,格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及 严重程度低于其他SU 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,格列美脲拟胰岛素作用: 葡萄糖清除,目的: 评价格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用 设计: 安慰剂对照;双盲;随机; 交叉; 高胰岛素血症, 正常血糖的葡萄糖钳夹试验,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,10 名非糖尿病但有胰岛素抵抗的2型DM的后代,冻干格列美脲*,0.15 M 盐水*,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min); 格列美脲诱导的胰腺胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干格列美脲*,0.15 M 盐水*,*比较了每一胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,试验对象: 10名2型糖尿病患者的后代，糖耐量正常但有胰岛素抵抗,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,结论: “格列美脲改善周围组织的胰岛素敏感性 在2型糖尿病患者糖耐量正常但存在胰岛素抵抗的后代中.”,结果:,*,*,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,格列美脲潜在的拟胰岛素作用,葡萄糖滴注率 mgkg-1min-1,* P .025,-葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素抵抗,作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,STOP-NIDDM是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，1429例IGT患者随机接受安慰剂或阿卡波糖(100 mg tid)治疗3年，研究的主要终点是观察阿卡波糖能否延缓或预防IGT患者发展至2型糖尿病，次要终点是评价阿