糖尿病的口服药物.ppt

糖尿病的口服药物,1,内 容,2,2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预,3,糖尿病理想的口服药物,4,糖尿病治疗药物学上的里程碑,5,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,6,内 容,7,口服降糖药的分类,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,8,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.,9,DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,10,磺胺类药物的发现历程 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslin糖尿病学第14版,11,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,12,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,13,磺脲类药物的降血糖机制胰腺内作用,杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a. Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.,14,不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径 磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式,磺脲类药物的降血糖机制胰腺外作用,杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.,15,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,16,磺脲类药物药代动力学,17,磺脲类药物的失效,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,18,磺脲类的适应证,19,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 用药频率： 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,20,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 老年人慎用，个体差异较大。 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,21,磺脲类禁忌症,22,23,格列奈类的作用机制关闭细胞膜的KATP,24,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；,格列奈类的特点,快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小； 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。 不影响心脏缺血预适应； 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,25,格列奈类与二代磺脲比较,Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,26,格列奈类的适应证,27,那格列奈的起效快速,28,瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖,29,格列奈类改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,30,格列奈类改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,31,小 结,32,33,二甲双胍通过激活AMPK降低血糖,Zhou G,et al.J Clin Invest 2001;108:11671174.,34,AMPK参与体内多种代谢过程,Long YC,et al.J Clin Invest.2006;116:17761783.,35,脂肪组织,降低肝糖输出 降低脂质合成 提高脂质氧化,二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预,Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med,2002 Jul 2;137(1):25-33. Fry F et al.Metabolism,1997 Feb;46(2):227-33. DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab,1991 Dec;73(6):1294-301. Green BD,et al.Eur J Pharmacol,2006 Oct 10;547(1-3):192-9.,36,双胍类适应证,二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,37,二甲双胍药代动力学,38,二甲双胍的剂量效应研究,Garber AJ,et al.Am J Med 1997;102:491-7.,39,二甲双胍降糖作用明显，存在剂量效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道,二甲双胍的使用特点,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,40,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,41,二甲双胍的禁忌症,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723. 中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,42,43,噻唑烷二酮类（ TZD ）的作用机制,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,44,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,噻唑烷二酮类的的代谢与排泄,45,噻唑烷二酮类的应用,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。 剂量：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,Rosiglitazone package insert,46,治疗时需监测肝功能,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,47,罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件,Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15. .,48,罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围 中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药,罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,49,50,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖； 阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,51,-葡萄糖苷酶抑制剂的使用,52,-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学,药代动力学 片剂量,53,-葡萄糖苷酶抑制剂适应证,54,-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食（50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,55,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。,56,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,57,58,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,59,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,60,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,61,新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,目前常见： Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,62,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,63,互动问题-1,糖尿病治疗药物的作用点不包括 A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性,64,互动问题-2,吡格列酮的作用主要是 A 增加细胞对胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,65,互动问题-3,阿卡波糖的作用主要是 A 增加胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,66,互动问题-4,二甲双胍的作用不包括 A 抑制蛋白质转化为糖 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性,67,内 容,68,单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet.1998;352:854865.,69,口服药联用的指南推荐,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010. Glycemic Contr