型糖尿病的胰岛素治疗及其诺和锐的临床应用.ppt

2型糖尿病的胰岛素治疗及其诺和锐30的临床应用,2019/8/15,2型糖尿病治疗中胰岛素的地位 诺和锐30的优势和临床应用,主要内容,2019/8/15,全面控制血糖长期达标,糖尿病治疗的首要目标,2019/8/15,血糖达标的共识,血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要 DCCT Kumamoto，UKPDS UKPDS结束后的5年随访，EDIC 目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大,2019/8/15,研究选取华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院 参与分析的患者 2248 例 男性46. 1 % ，女性53. 9 %；年龄(61. 3 11. 1)岁 发病年龄(52. 8 11. 1) 岁，病程(8. 7 6. 0) 年 2 型糖尿病患者占97 %，1 型糖尿病患者2. 8 % ，其它类型0. 3 % 研究人群HbA1c为：7. 7 1. 7,6.5%的达标率为25.9% 有33. 7 % 的患者接受胰岛素治疗（包括单用或与口服降糖药合用）,潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查， 中华内分泌代谢杂志20：420-424，2004,中国T2DM患者血糖控制现状 2004 中国城市中心医院糖尿病健康管理调查,随着病程的延长，仅使用口服药的患者血糖难以达标,1 OAD,2 OADs,3 OADs,Diet,2.9 years,4.7 years,2.5 years,2.7 years,未次随访平均HbA1c 水平 (%),8,9,10,8.8%,9.4%,9.1%,1. Novo Nordisk. Type 2 Diabetes Market Research. 2. Roper Starch US Study, 2000.,OAD, oral antidiabetic drug,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量递减,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素 反应缺失 胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰竭,细胞丧失,Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005),2型糖尿病的两大发病机理,Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,不发生T2DM,-细胞量,肥胖 阶段,代偿成功,-细胞凋亡增加,年,IGT,发生T2DM,10,20,30,40,50,60,70,50,100,150,细胞功能减退是血糖异常的关键,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 杨兆军、杨文英、李光伟，中华医学杂志2003年第83卷第24期,不同人种胰岛素抵抗、胰岛功能差异 被调查样本信息,华人肥胖程度明显低于白种人,华人的胰岛素细胞功能更低,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后， 华裔美国人细胞功能低于其他人种,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,p=0.0011,中美糖尿病患者代谢综合征患病率差异,USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359 China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405,注：代谢综合征均采用 ATP 标准,年龄(岁),35-44 45-54 55-64 65-74,者病率（%）,患病率（%）,50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70,8.4,10.5,17.7,11.3,28.0,10.4,28.6,Men Women,50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0,Men Women,美国,中国,年龄(岁),9.4,2019/8/15,12,目的 探讨我国成年人糖尿病的发病模式：胰岛素抵 抗及细胞胰岛素分泌功能损害在发病中的作用。 方法 对以标准葡萄糖耐量试验筛查诊断的糖耐量减低 ( IGT) 307 例和糖耐量正常(NGT) 126 例进行6 年 随访,初访时测定口服糖耐量试验(OGTT)，每2 年 重复做OGTT。,李光伟,等.中华医学杂志,2001 , 81(15 ):914-917.,中国成人糖尿病发生模式的探讨,2019/8/15,13,发现,1/ 3 的中国糖尿病患者在其IGT 阶段无明显的胰岛素抵抗,细胞胰岛素分泌功能缺陷可能是其糖尿病发病的始动因素 这部分人群在糖尿病人群中的比例远超过白种人,可能是中国人肥胖者较白种人少,2019/8/15,14,Matsumoto K，et al.Diabetes Care,1997,20:1562.,研究A：日本人胰岛素分泌、胰岛素抵抗 与葡萄糖耐量关系的研究,在756例日本成年人中进行进行的横断面研究 观察了不同糖耐量人群中胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能 采用IRI30/PG30min评价早相分泌,2019/8/15,15,日本人自NGT到IGT阶段，在肥胖和非肥胖的人群中，与早相分泌减退有关，而高胰岛素血症在IGT阶段并不常见 日本人糖耐量异常的发展，早相分泌减弱是初始的异常，胰岛素抵抗可能是高血糖和或者肥胖的结局,发现,Matsumoto K，et al.Diabetes Care,1997,20:1562.,2019/8/15,16,Fukushima M,et al. Diabetes Research and Clinical Practice (2004) S37S43,研究B：日本人由NGT发展成为DM的机制探讨,研究发现,早相分泌异常的NGT者是糖尿病高危人群 在IGT人群中，胰岛素抵抗并不严重 胰岛素分泌异常是日本人由NGT发展为DM的主导原因 晚相胰岛素分泌升高可能是早相分泌受损的继发反应，而不是由于胰岛素抵抗引起的,2019/8/15,17,韩国相关研究,Chang SA, et al.Metabolism,2004:53:142-146.,2019/8/15,18,研究发现,Chang SA, et al.Metabolism,2004:53:142-146.,提示: 韩国T2DM与西方存在明显差异，类似日本和其他东亚国家,韩国糖尿病者的BMI25kg/m2仅占35。 非肥胖韩国T2DM患者存在胰岛素抵抗者仅23.6，76.4%为无胰岛素抵抗而存在明显胰岛素功能减退者,2019/8/15,2型糖尿病治疗中的胰岛素 被打入冷宫的娘娘,2019/8/15,胰岛素： 最传统、最有临床经验和最有效的 降糖药物,临床上习惯将胰岛素作为最终治疗措施，这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器。,2019/8/15,积极采用胰岛素治疗2型糖尿病 血糖达标的需要 保护胰岛细胞的需要（尤其国人） 条件已具备，须克服心理性IR “We dont start insulin early enough, Or use it aggressively enough” Robert Turner MA,诊断,生活方式改变和二甲双胍,HbA1c7%,否,是a,+基础胰岛素 疗效最佳,+磺脲类 比较经济,+格列酮类 无低血糖,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,否,是a,否,是a,否,是a,+格列酮类b,强化胰岛素c,+基础胰岛素c,+磺脲类b,HbA1c7%,HbA1c7%,否,是a,否,是a,胰岛素强化治疗 +二甲双胍 +/格列酮类,aA1C达标（7）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。 b尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗。 c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。,+基础 / 强化胰岛素c,Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,EASD/ADA 2006年共识,2019/8/15,共识 尽早应用胰岛素 血糖全面达标,中国T2DM患者特点,Matching the Right Insulin to the Right Patient,中国T2DM患者 胰岛素B细胞功能减退更严重 开始胰岛素治疗时HbA1c水平已经很高,2019/8/15,不同胰岛素治疗方案的临床应用,基础胰岛素治疗 晚上睡前注射NPH或长效胰岛素类似物，一天一次注射 同时兼顾基础及餐后血糖治疗 预混人胰岛素或胰岛素类似物 预混胰岛素Bid 或 预混胰岛素类似物Bid、Tid 基础-餐时强化治疗 三餐前速效胰岛素类似物 / 短效人胰岛素 + 睡前基础胰岛素 胰岛素泵治疗,2019/8/15,2型糖尿病治疗中胰岛素的地位 诺和锐30的优势和临床应用,主要内容,2019/8/15,诺和锐30: 药代动力学,Weyer. Diabetes Care. 1997;10:1612-1614.,胰岛素浓度 (mU/L),Time (hour),诺和锐 30,人胰岛素 30R,4,8,12,16,20,24,35,25,15,0,Injection,5,24名健康男性中进行的葡萄糖钳夹试验,2019/8/15,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,2019/8/15,28,The Boehm study 3个月 比较诺和锐30与人胰岛素30R一天注射两次对 餐后血糖的影响,2019/8/15,29,诺和锐30较人胰岛素30R更好控制餐后血糖,Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399,2019/8/15,30,治疗3个月后餐后血糖的改善,Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399,2019/8/15,31,诺和锐30显著降低餐后血糖的升幅,诺和锐 30,人胰岛素30R,平均餐后血糖升幅,(mmol/l),Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399,p 0.02,(n = 126),(n = 142),2019/8/15,32,诺和锐30中国进口注册临床试验,2019/8/15,33,诺和锐30显著降低餐后血糖升幅,诺和锐30进口注册临床试验,Data on file,2019/8/15,患者基线特征,口服药治疗HbA1c7%的 T2DM患者改用诺和锐 30治疗研究,Present 研究,Present Study, ADA 2007, Poster 632,2019/8/15,口服药治疗HbA1c7%的 T2DM患者改用诺和锐 30治疗,受试者入组前应用口服药情况（n=7317),Present Study, ADA 2007, Poster 632,2019/8/15,治疗6个月后血糖控制水平,口服治疗不达标的患者，改用诺和锐 30治疗 空腹、餐后血糖明显下降 HbA1c下降 2.17%,Present Study, ADA 2007, Poster 632,2019/8/15,ACTION: 研究设计,平均基线 HbA1c = 8.1% 先前使用 2种口服药物治疗 ( 6 weeks) : 促泌剂 TZDs (50% 最大推荐剂量) 二甲双胍 ( 1000 mg/天),周数试验 -10 -8 -4 0 12 24,一周随访一次,隔周随访一次,停用 筛查 促泌剂,二甲双胍 + 吡格列酮 调整治疗 随机,双相门冬胰岛素30 早餐前 (6U) & 晚餐 (6U) + 二甲双胍 + 吡格列酮 （双向门冬胰岛素 30 + 口服药 组，n = 102）,二甲双胍 + 吡格列酮 （口服药组, n = 98）,Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131,2019/8/15,ACTION研究：HbA1c 基线水平高的患者 继续使用口服药血糖无法达标,0,10,20,30,40,50,60,70, 7.0%, 6.5%, 7.0%, 6.5%,8.0% 基线 9.0%,基线 9.0%,67%,15%,50%,8%,60%,0%,33%,0%,达标的患者 (%),诺和锐 30 + 口服药 n=102,口服药 n=98,Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131,2019/8/15,多中心，随机，开放性，平行组研究 考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次 诺和锐 30（双相门冬胰岛素30）的有效性和安全性,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2019/8/15,研 究 中 心,中日友好医院 北京同仁医院 上海长征医院 南京鼓楼医院 武汉协和医院 西京医院 天津代谢病医院 孙逸仙纪念医院,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2019/8/15,诺和锐 30 皮下注射 Tid,诺和锐 30 皮下注射 Bid,随机,筛查,随访,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20,O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O,随访类型,时间 (周),-2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24,治疗目标: 餐前血糖4.46.1 mmol/L,研 究 设 计,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2019/8/15,胰岛素初始剂量和血糖控制目标,根据FBG确定初始胰岛素剂量 血糖目标: 餐前血糖 : 4.4 6.1 mmol/l 初始每日剂量的比例: 每日两次治疗组 (0.4u/kg/d): 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天早餐时注射剂量 每日三次治疗组 (0.41u/kg/d): 早餐前 : 午餐前 : 晚餐前=1 : 1 : 2 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 午餐前血糖 第二天早餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天午餐时注射剂量,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,研究对象基线特征,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2019/8/15,HbA1c的改变情况,HbA1c (%),Time (weeks),基线 Tid: 9.6% Bid: 9.5%,终点 Bid: 7.0% Tid: 6.7%,HbA1c=7.0,Tid 改变 : 2.82% Bid 改变 : 2.52%,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,诺和锐 30 Bid 诺和锐 30 Tid,2019/8/15,-0.33%, p = 0.0015*,诺和锐 30 Bid 诺和锐 30 Tid,HbA1c的改变(%),-2.5%, p0.001*,-2.8%, p0.001*,# ANCOVA 模型纠正基线和研究中心的影响,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,HbA1c变化情况的分析,2019/8/15,HbA1c 达标患者的百分比,51.3%,65.8%,34.4%,46.6%,HbA1c 7.0 %+ HbA1c 6.5 %+,+: APDPG 2002 +:AACE Guideline,# Logistic Regression,O.R.=0.48 p=0.0046*,O.R.=0.57 p=0.0220*,HbA1c 达标患者的百分比 (%),Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,诺和锐 30 Bid 诺和锐 30 Tid,2019/8/15,末次访视时每公斤体重的餐时胰岛素剂量(U/kg),Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2019/8/15,研究中低血糖情况,*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2019/8/15,严重和轻度低血糖随时间和治疗方案的变化情况,0-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24,严重和轻度低血糖事件,时间 (周),Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,诺和锐 30 Bid 诺和锐 30 Tid,2019/8/15,研 究 结 论,诺和锐 30每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择。 与每日两次注射相比，诺和锐 30 每日三次注射可以作为胰岛素强化治疗的方案，同时此方案并不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重,Yang wenying et al. ADA 2007 abstract,2型糖尿病住院患者每日三次 诺和锐30注射的血糖控制研究,天津地区协作组 天津医科大学总医院 天津医科大学代谢病医院 天津医科大学第二附属医院 天津市第一中心医院 天津市第二医院 天津大港油田总医院,2019/8/15,研究目的,观察采用三餐前皮下注射诺和锐30治疗对新入院2型糖尿病住院患者血糖控制的有效性和安全性。,2019/8/15,研究对象,新入院的2型糖尿病住院患者 入院原因不限（糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷及其他需静点胰岛素治疗的疾病除外）； 年龄、性别、病程及原治疗方案不限； 血糖未达标或控制不满意； 符合胰岛素治疗适应症。,2019/8/15,研究对象,未设绝对排除标准。若研究者根据个人经验认为患者虽符合上述入组条件，但不适宜用诺和锐30三次注射治疗，如脆性糖尿病，肾衰等，可不入选。,2019/8/15,研究方法,1 、停用原治疗方案，改为三餐前皮下注射诺和锐30，可与除胰岛素促泌剂、其他类型胰岛素或类似物以外的任何口服降糖药联合应用。 2 、观察期为2周。研究者根据血糖检测自行调整治疗方案（包括诺和锐30剂量和联合治疗药物的种类、剂量），并建议每3天调整一次诺和锐30剂量直至取得满意疗效。,2019/8/15,研究方法,3、 治疗目标值为空腹/餐前/睡前血糖6.1mmol/L，餐后两小时血糖8.0 mmol/L；年龄65岁以上或有其他特殊情况者酌情放宽，但原则上空腹/餐前/睡前血糖不应8.0 mmol/L，餐后两小时血糖不应10.0 mmol/L。,2019/8/15,研究方法,4 、入院时检测HbA1c；入院时、治疗1周和2周时检测三餐前、后和睡前血糖；平时酌情检测血糖以调整治疗方案。 5 、观察低血糖及其他不良反应发生情况。,2019/8/15,统计方法,采用SPSS10.0统计软件进行统计，数据采用均数标准差表示，相关分析采用pearson法，两组间比较采用配对t检验，三组间比较采用one way ANOVA 中的LSD法，P0.05具有统计学意义。,2019/8/15,研究结果,2019/8/15,研究对象,新入院2型糖尿病患者254例，其中男性138例（54.3%），女性116例（45.7%）； 年龄60.1711.04岁； 病程9.07.07年； 入院时HbA1c为9.072.55%；,2019/8/15,研究对象,入院原因：单纯血糖控制不佳88例（34.6%），一般伴发病或并发症（如糖尿病神经病变，糖尿病肾病变等）113例（44.5%），严重伴发病或并发症（如急性心脑血管病，严重感染等）53例（20.9%）；,2019/8/15,研究对象,入院前原治疗方案：42.9%患者服用1种口服降糖药，26.8%患者为2种或以上口服降糖药联合治疗，7.5%患者为胰岛素与口服降糖药联合治疗，22.8%患者无药物治疗；,2019/8/15,研究对象,18例患者（7.09%）因转科、自动出院等原因仅完成了一周观察，其余病例观察期均为2周。,2019/8/15,治疗,诺和锐30最终剂量35.913.9U/d，其中 早餐前16.46.3U， 午餐前6.94.7U， 晚餐前12.75.5U；,2019/8/15,治疗,联合用药：51.6%患者未联合口服降糖药，17.7%患者联合1种口服降糖药，21.3%患者联合2种口服降糖药，9.4%患者联合三种口服降糖药。联合糖苷酶抑制剂的患者为40.5% ，噻唑烷二酮类为27.5%，二甲双胍为21.2%。,2019/8/15,有效性,治疗2周后FBG6.1mmol/L者85例（36.02%），FBG7.0mmol/L者171例（72.46%）；餐后2hBG8.0 mmol/L者74例（31.36%），餐后2hBG10.0 mmol/L者204例（86.44%）；,2019/8/15,有效性,与0周相比，治疗1周后三餐前、后及睡前血糖均有显著降低（P0.01）；与治疗1周后相比，治疗2周后除午餐前、晚餐前及睡前血糖外其余各点血糖均有更进一步显著降低（P0.01）；,2019/8/15,用药前后基础血糖值的比较：,*表示与用药1周相比，用药2周时午餐前、晚餐前及睡前血糖均无明显变化，p0.05；其余各时段血糖，1周与0周相比及2周与1周相比均具有显著性差异，p0.01,2019/8/15,用药前后餐后血糖值的比较：,用药后各时段餐后血糖逐渐下降，1周与0周相比及2周与1周相比差别均具有显著性，p0.01,2019/8/15,用药前后基础及餐后血糖值的比较：,2019/8/15,用药前后血糖谱的变化,2019/8/15,有效性,按入院时HbA1c 分层，比较不同HbA1c水平患者治疗2周后血糖值，结果显示入院时不同HbA1c水平的患者，治疗2周后基础及餐后血糖值无明显差异（表3）；入院时HbA1c水平与治疗2周后平均基础（r=0.04,p=0.27）及平均餐后（r=0.04,p=0.29）血糖值之间均无相关性；,2019/8/15,不同HbA1C水平用药2周后血糖值的比较：,2019/8/15,有效性,按入院时空腹血糖分层，比较不同空腹血糖水平患者治疗2周后血糖值，结果显示入院时不同空腹血糖水平的患者，治疗2周后仅FBG10组早餐前血糖较FBG8组增高（P0.05