-胆汁淤积性疾病的诊治进展().ppt

,胆汁淤积诊断和治疗,定义和概述,病理生理状态而非疾病 胆汁形成减少和/或胆汁流障碍 临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸 在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP 和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症 类型 肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞 肝外胆汁淤积,胆汁的形成和分泌,胆汁的形成和分泌,胆汁淤积形成主要机制,Zollner G 12:1,胆汁淤积形成主要机制,胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化,陆伦根，曾民德.胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积 病毒性肝炎胆汁淤积 酒精或非酒精性脂肪性肝炎 药物或胃肠外营养所致胆汁淤积 遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏 妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌 良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病 管壁发育异常：如先天性肝纤维化 血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病 肝硬化（各种原因）,胆管细胞性胆汁淤积,PBC、PSC及合并AIH重叠综合症 IgG4相关性胆管炎 特发性成人肝内胆管缺失症 管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征 囊性纤维化,药物性胆管病 移植物抗宿主病 继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,肝外胆汁淤积,胆系疾病 胆总管结石 先天性肝外胆管闭锁 胆总管/Oddi括约肌狭窄 胆管寄生虫,胆总管囊肿 肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫） 胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,胆汁淤积的病因,Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.,PBC: 原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎 CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,胆汁淤积的结局,Bile acidsh,Bile acidsh,Apoptosis Necrosis,Bile acids Cytokines, chemokines,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paumgartner and Pusl, Clin Liver Dis 2008, 12: 53,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,肝硬化,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现 碱性磷酸酶升高 谷氨酰转肽酶升高 高胆红素血症 高结合胆红素血症 高胆固醇血症及黄色瘤形成 血清胆汁酸盐升高 CA-199升高,肝外表现 瘙痒 疲倦 脂肪吸收不良所致脂肪泻 脂溶性维生素吸收不良 胆固醇吸收不良 骨质疏松,病史、体检,肝功能试验,ALP和GT,B超、CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻,手术、 内镜、 经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267,临床常见胆汁淤积性肝病,原发性胆汁性肝硬化（PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征 IgG4相关性胆管炎 药物性胆汁淤积性肝病 遗传性胆汁淤积性肝病 妊娠期胆汁淤积性肝病 病毒性肝炎后胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,原发性硬化性胆管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞性肝纤维化,IgG4相关性胆管炎-试题举例,男性，56岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。 3年前，患者巩膜及全身皮肤黄染，腹部CT示“胰头癌”，行胰腺十二指肠切除术。病理示：慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶(ALP)、-谷氨酰转移酶(GGT)水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、-GT水平仍轻度升高。2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。抗核抗体(ANA)阳性，类风湿因子(RF)、CRP及ESR均升高。抗SSA及抗SSB抗体阴性。外院唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润，考虑为“干燥综合征”。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.539，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。7年前被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。,IgG4相关性疾病-试题举例,为了进一步完善检查，以下哪些特殊辅助检查或针对性检查是需要的？ A. 自身免疫性肝炎指标 B. 自身免疫性疾病谱指标 C. 蛋白电泳 D. 免疫电泳 E. 血清IgG4 F. 唇腺活检+免疫组化 G. 腮腺超声 H. 甲状腺彩超 I. 甲状腺功能,答案：A B C D E F G H I,IgG4相关性疾病-试题举例,2. 若患者ESR、RF、CRP、球蛋白、血清IgE和IgG4水平均升高，ANA阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性。本院再次唇腺活检示，部分腺体结构破坏及萎缩，大量淋巴浆细胞浸润，IgG410个/高倍镜。对该患者病情判断或描述正确的是？ A. 临床不支持干燥综合征诊断 B. 需考虑IgG4相关涎腺炎(即米库利兹病，Mikulicz disease, MD) C. MD是干燥综合征的一个亚型 D. MD是独立于干燥综合征的一种疾病 E. MD是IgG4相关性疾病谱中的一种 F. MD患者腺体反复无痛性肿大 G. MD患者口干、眼干、关节痛等表现常较重 H. MD患者ANA、抗SSA、抗SSB等抗体常为阴性,答案：A B D E F H,IgG4相关性疾病-试题举例,3. 若患者转氨酶均正常，自身免疫性肝病抗体均为阴性。腹部超声示，肝脏轻度不均质改变，门脉矢状部及右前支附壁血栓。结合题干资料，可以排除下列哪些疾病？ A. 原发性胆汁性肝硬化 B. 自身免疫性肝炎 C. 原发性硬化性胆管炎 D. IgG4相关性硬化性胆管炎 E. 胰腺癌 F. 类风湿关节炎,答案：A B E F,IgG4相关性疾病-试题举例,4. 若患者-GT 81 U/L()，ALP 260 U/L()，肌酐171mol/L()，二氧化碳结合力15.2 mmol/L()，24小时尿蛋白定量1.58 g/d()。尿渗透压下降，尿酸化功能减退，肾小管蛋白三项升高。血气分析示，pH 7.383，碳酸氢根21.6 mmol/L()。双肾B超：轻度弥漫性病变，左肾实性结节。以下叙述正确的是？ A. 肾酸化功能减退 B. 肾小管间质病变的诊断基本明确 C. 需考虑IgG4相关性肾病 D. 需考虑胰腺癌累及肾脏 E. 必须行左肾实性结节肾脏活检术明确诊断 F. 结合临床不必行肾脏活检术,答案：A B C F,IgG4相关性疾病-试题举例,5. 若患者3年前胰腺癌诊断有误，对可能的原因或有关诊断叙述正确的是？ A. 急性胰腺炎或慢性胰腺炎占位误诊为胰腺癌 B. 可通过血清IgG4及自身抗体检查明确有无自身免疫性胰腺炎 C. CT、MRI、MRCP、ERCP有助于明确诊断 D. 细针穿刺胰腺活检无助于明确诊断 E. 胰腺癌诊断无误，但患者合并其它疾病 F. 多器官和脏器的损害需考虑胰腺癌广泛转移,答案：A B C,IgG4相关性疾病-试题举例,6. 若患者血清IgG、IgE、-球蛋白水平显著升高，且存在低补体血症等血清学表现。结合本题干信息，可以得出如下初步判断： A. 患者为多系统受累 B. 需首先考虑IgG4相关性疾病 C. 需给予患者胰岛素、熊去氧胆酸及碳酸氢钠治疗 D. 需给予患者甲泼尼松类药物治疗 E. 若患者术前影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大，更加支持自身免疫性胰腺炎 F. 患者多器官和脏器的损害尚不能用一元论解释,答案：A B C D E,IgG4相关性疾病,自身免疫性胰腺炎（AIP） IgG4相关性胆管炎 IgG4相关性唾液腺炎（MD ） IgG4相关性肾病 IgG4相关性垂体炎 后腹膜纤维化,肝内胆汁淤积,药物性胆汁淤积性肝病 (2009年EASL建议),诊断药物性胆汁淤积肝病（ALP2ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（/C1）。肝活组织检查并非必需（/C2）。 即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(/C2)。因缺少对照性研究可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。,妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP),妊娠期瘙痒 血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高 除外其他原因的肝功能异常或瘙痒 产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得到确证,胆汁淤积治疗选择,去除病因和病因治疗 保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死 增加胆汁分泌和胆汁流 抑制肝纤维化形成和肝硬化发生,胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner and Pusl, Clin Liver Dis 2008, 12: 53-80,胆汁淤积治疗药物选择,熊去氧胆酸 (UDCA) S-腺苷蛋氨酸（思美泰） 皮质激素 其他：如核受体类药物和中药等,熊去氧胆酸 (UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸 它是熊胆汁成分之一 化学结构为3，7二羟5胆烷酸 分子式为C24H4O4，分子量为392.6 正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌,PBC: UDCA延缓纤维化进展,Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196-9,% 每年,PBC: 死亡和肝移植 ( 荟萃分析, 7个 对照研究, 共783 名患者),Shi et al., Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538,%,p=0.02,p=0.03,Olsson et al., Gastroenterology, 2005;129:1464,PSC: UDCA与安慰剂的生存率比较,PSC: 超高剂量UDCA (n=150; 28-30 mg/kg),Lindor et al., Hepatology 2009,数量,S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞,增加胆汁的 流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化 抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,SAMe,促进肝细胞复制、组织再生,恢复丙氨化作用,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 (I),Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe 治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒,肝外表现的处理（EASL),瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。 口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。 疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234,肝外表现的处理（EASL),骨质疏松症：慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以后每年检查一次；流行病学资料支持补钙和增加维生素D摄入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。激素替代疗法对绝经后的女性有效。实验证据支持使用阿仑磷酸盐或双磷酸盐 治疗骨质疏松。 脂溶性维生素缺乏：应予以预防性肠内补充维生素A、E、K。建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但还没有得到普遍使用和推广。,Nuclear receptors as thera