课件：免疫功能低下与感染葛兰素.ppt

免疫功能低下与感染,郑州大学第二附属医院呼吸内科 夏熙郑,关于免疫 免疫反应是指机体对外来物质包括病原体以及大分子物质的识别和应答。 免疫系统是在长期的进化过程中形成的，是高级生物维持自身安全性和单一性的有效手段。 机体的免疫系统包括：非特异免疫：皮肤粘膜屏障（机械阻挡、分泌杀菌物质、正常菌群的拮抗作用）、吞噬细胞（粒细胞/巨噬细胞）以及一些有抗菌作用的其他分子（补体 溶菌酶 铁蛋白）等；特异性免疫：体液免疫，细胞免疫。,免疫功能低下：由于某种因素使免疫系统不能正常发挥生理功能，不能有效的对“非己”和“自己”抗原识别和应答。免疫功能低下很难量化，所以免疫功能低下常常难以界定，迄今还没有统一的标准和名称。 目前的几种名称： 免疫缺陷、免疫受损、免疫功能低下 Immunodificent Immunocompromised Immunoimpotent,免疫功能低下的严峻形势 （一）免疫功能低下的人群不断扩大：由于社会进步，器官移植、放、化疗等医疗技术的不断提高，免疫功能低下人群持续积累。 （二）免疫功能低下与感染互为因果（AIDS）。,免疫功能低下分类 后天（继发）性免疫功能低下 1.皮肤粘膜屏障受损：各种介入操作、创伤、烧伤、实体瘤所导致的空腔脏器阻塞等。 2.吞噬作用受损（粒细胞/巨噬细胞量、质异常）： 3.中性粒细胞减少：再障、化疗、脾亢、血液系统恶性疾病等 4.吞噬细胞功能不良：肝硬化、糖尿病、系统性红斑狼疮、皮质激素治疗、营养不良等。 5.细胞免疫受损：HIV感染，应用免疫抑制治疗（器官移植后，自身免疫疾病治疗）、放疗、化疗等。 6.体液免疫受损：多发性骨髓瘤、脾切除术后等。 先天（原发）性免疫功能低下 1.吞噬细胞缺陷 2.补体缺陷 3.体液免疫缺陷 4.细胞免疫缺陷 5.联合免疫缺陷,正常人具有完善的生理屏障和免疫功能以阻止病原体的入侵，任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使患者易于发生感染，此种感染称为免疫缺陷者感染。,免疫功能低下者感染的定义,临床常见的免疫功能低下： 1.各种原因引起的粒细胞减少或缺乏； 白细胞减少症（leukopenia）：外周血液白细胞计数低于4000/mm3 粒细胞减少症（neutropenia）：中性粒细胞计数低于1800-2000/mm3 粒细胞缺乏症（agranulocytosis）：中性粒细胞计数低于500-1000/mm3 患者发生感染的危险性与与粒细胞的数量、减少的时间和速率有关。 2.接受免疫抑制治疗者； 3.器官移植后； 3.自身免疫性疾病； 4.放、化疗; 5.有较严重的基础疾病，如糖尿病、肝硬化等； 6.长期接触化学物质（职业病）； 7.营养不良； 8.老年人； 9.其他，如AIDS等。,免疫功能低下者感染的类型,皮肤粘膜的完整性受损 创伤、烧伤、各种导管放置、心瓣膜置换术等皆可引起局部防御屏障损害，导致其邻近部位寄殖病原微生物(如寄殖于皮肤的葡萄球菌属)或医院内耐药菌(如绿脓杆菌、大肠杆菌)入侵形成感染。各种实体瘤所致的空腔器官阻塞也可损伤局部防御功能，使感染易于发生，如支气管肺癌患者易致肺部感染。,（一）,吞噬作用受损 由中性粒细胞缺乏或减少所致。 中性粒细胞减少症见于再生障碍性贫血、血液系恶性疾病和肿瘤化疗后等。,（二）,免疫功能低下者感染的类型,细胞免疫缺陷 淋巴瘤患者、肿瘤病人接受放疗或化疗者，器官移植及应用免疫抑制剂者等，亦包括结核、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。细胞免疫缺陷时的感染主要是病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。,（三）,免疫功能低下者感染的类型,体液免疫缺陷,（四）,主要为免疫球蛋白和补体缺乏。体液免疫缺陷者因而易发生肺炎球菌、链球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌、葡萄球菌等所致气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎和脓皮病等。,免疫功能低下者感染的类型,各种免疫功能低下感染常见病原体： 细胞免疫受损：细胞内感染 李斯特菌、分支杆菌、军团菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子虫、弓浆虫等； 体液免疫受损：细胞外感染 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等； 皮肤粘膜受损：葡萄球菌、铜绿假单孢菌等。,years,200,CD4 counts,白念菌,Zona,卡波济肉瘤,淋巴瘤,卡氏肺孢子虫,弓型体,CMV,非典型分枝杆菌,4,8,艾滋病期,HIV load,2,10,艾滋病CD4细胞数量与机会性感染的相关性,临床接触到感染的病人后，首先应该详细了解患者有无可能导致免疫功能低下的病史，因为两者的临床表现和治疗原则有很大的不同。提醒注意以下两个问题： 1.临床上单一的免疫功能低下并不常见，往往是多种因素并存，导致混合的免疫功能低下； 2.感染的易发性、严重性以及难治性与免疫功能低下的程度密切相关。,免疫功能低下宿主感染临床特点： 感染的本质是病原体侵入机体引起一系列的病理生理反应，在免疫功能低下者，由于免疫反应的抑制，其症状和临床经过与正常人不尽相同。,免疫功能低下宿主感染临床特点：,病情进展快、病情凶险、病死率高 临床表现不典型 感染容易播散 严重感染发生率高,临床上，免疫低下者特别是中性粒细胞减少或恶性肿瘤患者合并发热时，应首先考虑感染的可能。 发热是最突出、最重要的临床症状。,发热是感染的重要信号,免疫功能低下者感染有时是比较隐匿的： 免疫功能低下者感染的起病往往是比较隐匿的，没有发热的情况下，很难被识别。因为免疫功能低下，机体的炎症反应不明显，导致感染部位症状体征不典型或者不明显。 极度衰竭的患者或老年人严重感染可能没有发热，而是以种种其他的严重的器官功能障碍为主要临床表现。 也有一些病原体感染并不引起发热，比如单纯疱疹病毒感染可以引起全身播散性疱疹，若无继发感染，发热比较少见；肝炎病毒感染发热也少见；隐孢子虫、粪圆线虫等可以引起腹泻，但发热并不多见。,种类多 数量多 耐药多,免疫功能低下宿主感染病原体临床特点：,免疫功能低下者体内正常菌群及空气、土壤和水中无致病力过致病力很弱的微生物，如大肠杆菌肠炎、绿脓杆菌、变形杆菌等均十分易感。这也是机会性感染。,免疫功能低下宿主感染病原体临床特点：,免疫功能低下者感染的病原体几乎涵盖了所有的致病微生物，包括细菌、真菌、病毒、原虫等，种类很多，正常人很少致病的微生物如巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和卡氏肺孢子虫（pneumocystis carinii，PC），在免疫功能低下时，也可能被激活，早期诊断难度大，往往导致严重后果。 病变组织中炎症反应少，病原体数量多。 更为棘手的是一种病原体感染的同时也为另一种病原体的入侵创造了有利条件，从而造成了临床上混合感染比较多见的复杂情况。 也正是由于宿主免疫功能低下和抗微生物药物的广泛应用，耐药的问题非常突出。不仅是细菌，巨细胞病毒和卡氏肺孢子虫的耐药也是非常严重。,免疫功能低下宿主感染病原体临床特点：,最常见的病原体仍然是细菌。G-菌多见，特别是肠杆菌科细菌 （大肠杆菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形菌属、枸橼酸菌属等）、绿脓杆菌。G+菌多为葡萄球菌，粪肠球菌也可见到。,免疫功能低下宿主感染病原体临床特点：,对免疫功能低下者感染强调四早 早期诊断 早期免疫重建 早期留取病原学标本 早期治疗,感染已成为免疫力低下患者的一个首要问题1，2,感染是癌症患者最常见的合并症和主要死亡原因。 60%75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%50%的实体瘤患者死亡原因是感染。 病人血中粒细胞数低于500/mm3者，感染的危险明显增高。 患有绿脓杆菌脓毒症中性粒细胞低下的病人能在48小时内死亡。,参考文献： 1. 汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003：438-444. 2. Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,绿脓杆菌是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2,目前引起肿瘤病人感染的主要病原菌是革兰阴性细菌，特别是大肠杆菌、绿脓杆菌和克雷白杆菌，约占所有病原微生物的60%80%。 在ICU病房中，绿脓杆菌的发生率可达29%，而患有败血症新生儿中达25%。,参考文献： 1. 汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003：438-444. 2. Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,免疫缺陷者出现发热，应首先考虑感染的可能 免疫力低下患者抗生素治疗的基本要素3,广谱,高效,安全性高,参考文献： 3. 戴自英主编，实用抗菌药物学.上海：上海科学技术出版社.第三版2000：98-101,临床上院内感染常见致病菌,绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌是临床上院内感染致病菌中最常见的革兰氏阴性杆菌,Peking Union Medical College Hospital. Evaluation of In Vitro Antimicrobial Activity of 19 Antibiotics Against 2462 Isolates from 2 Hospitals in Beijing in 2000.,复达欣治疗免疫力低下患者感染的理想抗生素,广谱复达欣对常见致病菌有良好的抗菌活性，能达到足够的血清抗菌浓度,常见致病菌 复达欣的MIC90值(g/ml) 大肠杆菌 0.25 肺炎克雷伯杆菌 1 绿脓杆菌 4 金黄色葡萄球菌 8 肺炎链球菌 0.5,2001年度三种常见致病菌对几种抗菌药物的敏感率6.7,研究显示，引起免疫低下患者感染的三种主要致病菌大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌及绿脓杆菌对复达欣的敏感率等于或高于头孢匹肟和头孢哌嗣/舒巴坦。,100 80 60 40 20 0,敏感率(%),大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,绿脓杆菌,85.8%,74.7%,73.1%,85.5%,85.9%,85.6%,79%,71%,72%,复达欣 头孢匹肟 头孢哌嗣/舒巴坦,参考文献： 6. 陈民钧，王辉.中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续7年监测研究。中华医学杂志2003；83（5）：375-381. 7.陈民钧，19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志2003；83（5）：385-390.,1994-2001年常用广谱抗生素对铜绿假单胞菌体外敏感率变化趋势(%),100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,敏感率(%),94 95 96 98 99 00 01,(年),亚胺培南 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦,1994-2001年10279株革兰阴性菌体外总敏感率变化趋势(%),100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,94 95 96 98 99 00 01,(年),亚胺培南 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦,敏感率(%),复达欣 与亚胺培南 对严重院内获得性肺炎的临床疗效相似,院内获得性感染 治愈+提高,复达欣 2g bid n=13,亚胺培南 0.5 qid n=13,Norrby SR, Finch RG, Glauser M. Monotherapy in serious hospital-acquired infections a clinical trial of ceftazidime versus imipenem/cilastatin. J Antimicrob Chemother 1993;31:927-937.,高效复达欣，有效治疗免疫力低下患者的感染8,临床结果： 总成功率 初始反应(72小时) 总结果 复达欣 亚胺培南 复达欣 亚胺培南 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 发热原因不明患者 135/135 100 129/129 100 132/135 98 128/129 99 临床确诊感染患者 69/69 100 66/66 100 68/69 99 64/66 97,一项随机、对照研究结果显示，复达欣治疗癌症患者发热和中性粒细胞减少的总有效率在98%以上，复达欣组和亚胺培南组两组无统计学差异。,参考文献： 8. Freifeld AG,Waosh T, Marshall D et al. Monotherapy for Fever and Neutropenia in Cancer Patients:A Randomized Comparison of Ceftazidime Versus Imipenem.Journal of Clinical Oncology 1995;13(1):165-176.,安全性高复达欣 ，不良反应发生率显著低于亚胺培南8,研究结果同时显示，亚胺培南组治疗常伴有更大的毒性，表现为腹泻和恶心、呕吐，10%的患者不得不因此而停止用药，而复达欣组的毒性反应轻微，两者具有统计学差异。,35 30 25 20 15 10 5 0,毒性反应发生率(%),神经系统症状,0%,复达欣 (n=23/204) 亚胺培南 (n=69/195) *P0.001 *P=0.04,1%,2%,21% *,35% *,11%,1%,0.5%,12% *,6%,1%,2%,恶心/呕吐,皮疹,腹泻,其他,总发生率,参考文献： 8. Freifeld AG,Waosh T, Marshall D et al. Monotherapy for Fever and Neutropenia in Cancer Patients:A Randomized Comparison of Ceftazidime Versus Imipenem.Journal of Clinical Oncology 1995;13(1):165-176.,治疗原则恰当的经验性治疗 以感染部位特异性微生物的可靠预报为基础，结合患者的临床表现，针对大批可能的致病微生物凭经验使用抗微生物药物。明确感染的病原体固然十分重要，但如果在微生物被分离出来之后才开始抗生素治疗，可能会导致迅速死亡，而且还有相当一部分的病人不能明确病原体，所以，经验治疗非常重要。,2002年3月美国抗感染协会(IDSA)颁布的最新的中，无论是单药治疗还是联合治疗，中性粒细胞减少伴发热患者均推荐复达欣作为初始经验性治疗首选药物之一。4,参考文献： 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al.2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clinical Infectious Disease 2002;34:730-51.,中性粒细胞减少伴发热患者的初始经验性治疗流程图4,发热(体温 38.3) +粒细胞减少(500/mm3),低危险度,口服用药,静脉用药,不需万古霉素,需万古霉素,高危险度,环丙沙星 + 阿莫西林/克拉维酸 (仅限成人),单药治疗,+万古霉素,复达欣 头孢匹肟 或碳青霉烯类,复达欣 头孢匹肟 抗绿脓青霉素 或碳青霉烯类 +氨基糖苷类,复达欣 头孢匹肟 或碳青霉烯类,3-5天后再评价,参考文献： 4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al.2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clinical Infectious Disease 2002;34:730-51. Figure 1.Algorithm for initial management of febrile neutropenic patients. See tables 3 and 4 for rating system for patients at low risk. Carbapenem, imipenem or meropenem.,联合治疗,在最初抗生素治疗35天无发热,改为 环丙沙星 + 阿莫西林- 克拉维酸(成人) 头孢克肟(儿童),无病因被鉴别,病因确认,低危,高危,按病因给予最合适的治疗,继续原来治疗,出院,Figure 2.Guide for management of patients who becomeafebrile in the first 3-5 days of initial antibiotic therapy. See tables 3 and 4 for rating system for patients at low risk.,在最初治疗35天仍持久发热 （无病因发现） 在第35天再次评估,继续最初抗生素 改变抗生素 抗真菌药 抗生素改变 若患者情况无变化 如病情进展 若发热持续57天 考虑停止万古霉素 如指征符合，使 和中性粒细胞减 用万古霉素 少不会即刻缓解,Figure 3.Guide to treatment of patients who have persistent fever after 3-5days of treatment and for whom the cause of the fever is not found.,35天无发热 持久发热 ANC连续2天 第7天ANC500/mm3 ANC500/mm3 ANC500/mm3 继续2周 500/mm3 临床良好 ANC100/mm3 45天后停用 48h后停止 粘膜炎 抗生素 再评估 抗生素 体征不稳定 当57天 继续抗生素 再评估 若病情稳定 无发热停 则停用 止抗生素,抗生素使用期间,Figure 4.Suggested scheme for estimating the duration of antibiotic administration under various cond