课件：婴儿肝炎综合症.ppt

王小燕,婴儿肝炎综合征,西安市儿童医院,定义,一岁以内婴儿(包括新生儿) 因各种原因引起的以黄疸、肝肿大或肝脾肿大、肝功能异常为主要表现的临床症候群。,明确病因后冠以具体诊断，不再称婴儿肝炎综合征。,-1984年全国病毒性肝炎专题学术会议,感染：病毒、细菌及其他感染 先天性遗传代谢性疾病： 1.糖代谢障碍 如半乳糖血症等。 2.氨基酸代谢障碍 如酪氨酸血症等。 3.脂类代谢障碍 如尼曼-匹克病、高雪病 4.其他代谢障碍 如a1抗胰蛋白酶缺乏病 先天性肝内外胆道阻塞或畸形 其他：如组织细胞增生症、中毒,病因,感 染,病毒感染,细菌感染,其他感染,已知有10多种病毒可经胎盘感染胎儿，或在婴儿期感染婴儿引起肝炎症状,病 毒 感 染,肝炎病毒甲型肝炎病毒,不通过胎盘，不存在宫内感染 可经产道或生后密切接触感染,肝炎病毒乙型肝炎病毒,1.宫内传播 2.分娩过程中传播(主要) 3.母乳及密切生活接触,80年代初期为婴肝主要原因占 45% 乙肝疫苗和HBIG应用后，发病率下降，占 10-20%,传播途径：,肝炎病毒乙型肝炎病毒,宫内感染,母乳喂养及密切接触,分娩过程中传播,肝炎病毒乙型肝炎病毒,宫内感染,母乳喂养及密切接触,分娩过程中传播,肝炎病毒乙型肝炎病毒,宫内感染,母乳喂养及密切接触,分娩过程中传播,母亲初乳、唾液 初乳中可测得乙肝病毒标志物 乳头破损,肝炎病毒丙型肝炎,主要传播途径,血液传播,母婴传播,巨细胞病毒,由于血制品的严格筛选及母婴乙肝病毒阻断措施的实施、CMV监测手段的增多,巨细胞病毒感染成为婴儿肝炎综合症的主要原因,国内报道43.9%78.3%，国外报道不是很多。,人疱疹病毒属亚群，疱疹病毒5型 具有高度种属特异性和潜伏活化的特性 为弱致病因子，在免疫抑制个体或胎儿和新生儿可引起多系统播散性疾病或单一器官损害 嗜细胞性：上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、白细胞及脑、视网膜神经细胞和肝细胞等 人类CMV感染极为普遍，发展中国家人群CMV抗体阳性率90100% 母亲抗体不能使婴儿免受感染，但可减轻症状,巨细胞病毒CMV感染分类,根据在宿主体内复制情况,根据感染次序分为,产毒性或活动性感染 病毒在宿主体内完成复制并扩散 非产毒性或潜伏性 CMV进入宿主细胞后，没有子代病毒产生，不引起宿主细胞病变，但受感染的细胞内有CMV DNA存在,原发感染 指初次感染，感染前缺乏对CMV的任何特异性抗体 再发感染 宿主体内的病毒被重新激活而复制增殖或再次感染外源性不同的病毒株或更大剂量的同种病毒株,根据感染时间分为,先天性感染 由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14天内证实有CMV感染为宫内感染 围生期感染 出生14天内没有CMV感染，而于生后第312周内证实有CMV感染，出生过程或母乳感染 生后或获得性感染 生后12周后才发现CMV感染，可以是原发或再发感染,根据临床征象分,症状性感染 出现与CMV感染有关的症状和体征。 -损害宿主2个或2个以上器官、系统时称全身性感染，多见于先天性感染。 -损害集中于宿主某一器官或系统，如肝或肺，称CMV肝炎或CMV肺炎。 无症状性感染 - -症状、体征全无，未引起靶器官损害 ，病毒处于潜伏状态或呈不全感染 -无症状，却有受损器官的体征和/实验室检查异常，又称亚临床感染,巨细胞病毒,先天性感染 -510%先天感染患儿出现典型全身播散性疾病(巨细胞包涵体病CID)，3/4有黄疸、肝或肝脾肿大，肝功能异常 -5%较轻或非典型性临床症状 国内 27例先天性CMV肝炎，黄疸、肝脾肿大，胆汁淤积，6例死于肝衰竭 围生期和生后感染 多数无症状，肝炎是常见的显性感染，症状轻于先天性感染，黄疸型或无黄疸型，也可以是亚临床型,巨细胞病毒临床表现特点,病程呈亚急性,黄疸 大多在生后1月内出现黄疸或生后黄疸持续不退，粪便颜色可变淡或间断白陶土色 肝脾肿大 肝肋下45cm，可达7 8cm，常伴有脾肿大 肝功能 ALT、AST轻中度升高， ALT AST ， -GT多升高，总胆红素可170umol/L，直接胆红素升高为主,其他系统表现,中枢神经系统 脑炎、小头畸形、颅内脑室周围钙化、视网膜脉络膜炎、听力障碍、运动智力障碍、癫痫等 血液系统 血小板减少(先天感染者80% ) 呼吸系统 间质性肺炎 先天畸形 腹股沟斜疝、先心、脐疝等个别肾盂积水、尿路畸形,巨细胞病毒,CMV感染与胆道闭锁(BA) CMV引起肝脏间质炎症 和肝细胞坏死，胆管发生炎性改变 ，炎性细胞浸润，胆管纤维组织增生，炎性病变导致胆管发生管腔闭塞、硬化或部分消失，病变可进展至出生后，肝外胆管可全部、部分或一段闭塞。,巨细胞病毒-CMV检测,传统试管培养法 金标准，需4-5周，阳性率、敏感率较低 微量培养法 接种于玻片上成纤维母细胞，12h后测早期抗原 定量培养法 固定量的白细胞接种于玻片上培养细胞，计数阳性细胞数 PCR或原位杂交方法 检测不同标本CMV DNA 定量PCR(可作为治疗监测指标),PP65抗原检测敏感、 特异、 快速,症状性感染组 亚临床感染组 国内报道 93% 50% 国外报道 100% 79% 敏感性 93% 67% 特异性 100% 100% （相对于PCR） PP65 93% 50% IgM 80% 38%,巨细胞病毒-实验室诊断依据,血、尿、唾液或组织等任何一种中分离出CMV 受检组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体 用特异的单克隆抗体从受检的组织或细胞中检测到CMV抗原(IEA、EA或PP65等)，从外周学白细胞中查得CMV抗原，称CMV抗原血症以上3项中有任何1项阳性时,诊断为产毒性感染 用分子杂交或PCR法从受检组织中检出CMVmRNA表明产毒性感染,检出CMVDNA只能表明CMV感染,不能区分产毒性或潜伏性感染,CMV肝炎治疗,诱导期：每次5 mg/kg，静脉滴注，2次/d，每次滴注时间不少于1 h，持续14 d。 维持期：每次5mg/kg，持续14 d 。 更昔洛韦滴注液中不得加入其它药物。 每3天复查1次血常规。,风疹病毒,婴儿肝炎综合征中占2.6% 国内城市育龄妇女风疹病毒抗体阳性率97%-99.7%,对胎儿有一定保护力 先天性风疹综合征,妊娠早期感染胎儿约20%有肝炎,表现: -生后12天内即可出现黄疸、肝脾肿大、肝功能异常 -先心、白内障、耳聋、血小板减少、中枢神经系统症状、骨病等 诊断依赖病毒分离和血清学检测,EB病毒,通过胎盘感染或生后感染 多发生在EB病毒流行期间,孕妇被感染 临床特点 -常累及肝脏,一般临床表现轻,病程自限,重者可表现为暴发型肝炎,血液系统可存在轻-重度贫血、血小板减少、异型淋巴细胞 血清学检测有助诊断: EBV-IgM,肠道病毒,柯萨奇和埃可病毒均可通过胎盘(孕末期宫内传播)或生后感染婴儿 新生儿感染往往(CVB1、B4、B5,Echo3、9、11、19等),起病急,类似败血症表现: -黄疸、肝脾肿大及肝功能异常,重者发生肝功能衰竭,累及中枢神经系统心肌等,全身感染者病死率极高 婴幼儿期感染,常呈轻型肝炎表现,伴或不伴有黄疸,单纯疱疹病毒,新生儿感染主要为HSV2, 主要经产道感染(70%),宫内感染少见(原发感染率低,母存在HSV1抗体,交叉保护) 产妇产时存在感染者,破膜4-6小时增加上行感染机会,2/3发生致死性疾病 新生儿播散型感染,生后1周内起病,累及肝脏及其他器官系统,20%可无疱疹,病死率高 婴儿HSV1感染,通过接触口唇疱疹患者所致,病毒感染肝脏病理,肝细胞内胆汁淤积，严重者在毛细胆管及小胆管中有胆栓形成 肝细胞有不同程度转化为多核巨细胞的现象 肝细胞不同程度坏死 肝实质及门脉区有弥漫性炎症细胞浸润，枯否细胞增生 慢性肝炎的组织学变化同成人,并有贮脂细胞及胶原组织增生 卵圆细胞增生活跃，甲胎蛋白明显增加,CMV肝炎 胆管上皮细胞和肝细胞胞核内或胞质中见到特殊的包涵体,肝细胞变性坏死不明显,突出的是大量的多核巨细胞。 HSV肝炎 肝细胞凝固性坏死突出,可见到病毒包涵体,多核巨细胞不明显 肠道病毒肝炎 主要为单个肝细胞凝固性坏死和灶性坏死,光镜下一般见不到病毒包涵体,先天性梅毒,先天性梅毒是指通过母婴传播引起的胎儿或新生儿梅毒螺旋体感染。 先天性梅毒的临床表现死胎、早产、宫内发育迟缓、皮疹、肝脾肿大、骨骼损害（骨膜炎、骨软骨炎）、全身淋巴结肿大、梅毒性鼻炎、肾炎、贫血、中枢神经系统异常。先天性梅毒神经系统损害是导致后遗症的主要因素。 先天性梅毒的诊断目前仍有很多问题。主要依靠临床资料和实验室检查分析，缺乏金标准。母亲病史至关重要，通过血清学检查明确；可无临床表现；,先天性梅毒-血清学检查,非特异性梅毒螺旋体血清学检查 包括快速血浆反应素RPR和性病研究室实验VDRL，可经胎盘进入胎儿体内，低度可低于母体、也可高于母体，不能作为先天梅毒的诊断指标，可做随访指标； 梅毒螺旋体特异性血清学检查TPPA 对先天梅毒无诊断价值 ； 梅毒螺旋体IgM 不能通过胎盘，可用于先天梅毒诊断 脑脊液检查 正常不排除神经系统感染 影像学检查 与其他神经系统感染相似,先天性梅毒-处理,母亲检查 应在 妊娠早中晚行VDRL检查，对可疑患儿母亲，如阳性可行确诊实验,母亲未治疗 非青霉素治疗 在 分娩前1个月治疗 母亲虽经治疗，但血浆反应素试验下降未达4倍以上 母亲治疗情况不详,新生儿检查 对以下梅毒血清学阳性母亲所生患儿均应考虑先天梅毒可能，应对新生儿进行全面检查并与母亲滴度比较：,全面检查 体格检查、梅毒血清学检查、长骨拍片、脑脊液检查，对有症状患儿应进行血常规、肝肾功及眼科检查,先天性梅毒-治疗与随访,治疗 症状患儿 青霉素5万单位/Kg/次，年龄7天q12h;30天，q8h；30天，q6h。疗程1014天 无症状患儿 母亲为治疗或治疗无效或为随访血清快速反应素试验阳性的新生儿均应治疗；,随访 精神运动发育、视觉和听力。在生后2、4、6、12月时复查血浆快速反应素试验直到转阴或下降4倍，大多34月下降，6月转阴。如经治疗为下降或持续6月以上，则应重评估治疗,细菌感染,全身性细菌性感染时可累及肝脏,导致中毒性肝炎；局部感染如肝脓疡 病原 葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、链球菌、李斯特菌等 临床特点 起病急, 有原发感染的表现和体征,全身中毒症状可不明显,随感染控制而恢复,由于小儿免疫功能相对低下，一旦细菌感染，容易引起菌血症或败血症，可通过细菌、毒素直接损害或有低氧血症、灌注不足，导致细胞功能障碍。临床除原发病表现以外，常有黄疸、肝大、肝功能异常，严重者可有凝血功能异常、DIC。常见细菌有大肠埃西菌、金葡菌、链球菌、李斯特菌。病理损害为非特异性。,目前国内统计感染的原发病一泌尿道感染为主，我院统计则以呼吸道和皮肤感染为主。由于小儿泌尿系统感染缺乏特异性表现，常表现为精神异常、腹泻、呕吐。,亚临床败血症,临床表现：婴儿时期的败血症临床表现往往不典型，为亚临床败血症，可以没有发热，患儿精神食欲好，只表现为黄疸、肝脾肿大、肝功能异常、体重不增。 诊断主要靠血培养 抗生素治疗有效。,弓形虫感染,母孕期有与宠物密切接触史,母亲感染后通过胎盘感染胎儿,也可摄入羊水或经产道感染 妊娠早期感染致流产、早产、死胎；中、晚期感染,出生时或生后不久出现症状 以中枢神经系统和眼受损为主,可伴黄疸和肝脾肿大等 特异性IgM抗体阳性,弓形虫感染,肾上腺皮质醇浓度高于正常值20%55% ,肝脏降解能力减弱 甲状腺激素紊乱,T3明显降低, T3明显升高 ,肝功能恢复后趋于正常,59%85% T细胞功能紊乱,CD3及CD4降低, CD8明显升高,肝功能恢复后CD3恢复, CD8维持高水平数月才恢复正常 免疫调节剂可能协助病情恢复,先天性遗传代谢性疾病,遗传性果糖不耐受症 隐性遗传,1-磷酸果糖醛酸酶缺陷 临床特点 人工喂养或喂食加蔗糖的乳汁品后出现呕吐、腹泻、低血糖、黄疸、肝脾肿大、肝功能异常、肝衰竭而出现出血倾向、生长发育迟缓 尿果糖测定、果糖耐量试验、酶学检测,2019/8/21,34,可编辑,先天性遗传代谢性疾病 -半乳糖血症,隐性遗传,半乳糖代谢途中酶遗传缺陷 临床特点 喂乳类数日即出现呕吐、继而出现黄疸、肝肿大,2-5周内发生腹水、出血等肝衰表现,有晶体白内障形成 生后数周内, 肝脏弥漫性脂肪变性和胆汁淤积,进展至纤维化、肝硬化 血滴纸片筛选, 尿还原糖测定, 酶学诊断,先天性遗传代谢性疾病 -糖原累积病,隐性遗传 1型累及肝肾, 重者新生儿期可出现低血糖, 酸中毒, 呼吸困难和肝肿大 4型生后3-15月时逐渐出现肝脾肿大,进展至肝硬化, 门脉高压; 3-4岁死于肝衰,常无低血糖表现 做肝穿确诊,先天性遗传代谢性疾病 -遗传性酪氨酸血症,隐性遗传,肝、肾组织缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶 临床特点 起病可急可缓,急性者新生儿期发病,呕吐、腹泻、肝脾肿大、黄疸、出血等；3-9 月死于肝衰；慢性者1岁后发病 尿琥珀酸丙酮定量及组织、红细胞中酶活性测定诊断,先天性遗传代谢性疾病 -胆固醇酯沉积病(Wolman病),罕见隐性遗传病, 细胞溶媒体缺乏一种磷酸脂肪酶, 胆固醇和甘油三酯不能水解,沉积 临床特点 出生1周内即可出现肝脾增大, 病情进展迅速,严重呕吐、腹泻、黄疸、营养不良；3 6 月死亡。双肾上腺明显肿大钙化影 酸性脂肪酶活性测定,先天性遗传代谢性疾病 -胆汁酸代谢障碍,罕见隐性遗传病 Zellweger综合症(脑肝肾综合征) 特殊面容、重度肌张力低下、智能落后,30%-50%黄疸,生后2-3 月肝脾肿大,半岁死亡 Byler病(进行性肝内胆汁淤积症) 肝细胞分泌胆汁功能障碍,新生儿出现黄疸、大便灰白、皮肤瘙痒、脂肪吸收不良、肝脏进行性增大、肝硬化,先天性遗传代谢性疾病 -1-抗胰蛋白酶缺乏症,隐性遗传性疾病 少见,有人种差异,白种人多 新生儿或婴儿期发病, 胆汁淤积性黄疸和肝肿大, 70%-80%发展为肝硬化,门脉高压 1-球蛋白测定筛选、血清1-AT测定,希特林蛋白缺乏症,新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD) 黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外还有半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高 成年发作型瓜氨酸血症( CTLN2),Citrin是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白，在尿素循环及其他代谢过程中发挥重要作用。,希特林蛋白缺乏症,对于NICCD患儿，饮食方面给予无乳糖奶粉、富含中链脂酰肉碱的配方奶被广泛应用于改善症状，苯巴比妥和熊脱氧胆酸用于黄疸对症处理，适当给与补充维生素E可改善氧化应激，有出血倾向患儿给予维生素K治疗。少数病情严重患儿需进行肝移植。 Citrin缺乏症是一种发病率较高的遗传代谢病，尤其常见于东亚。部分NICCD患儿表现不典型，如未检测到血瓜氨酸的升高，通过生化指标难以最终确诊，而基因诊断是Citrin 缺乏症的有效检测手段，值得推广。,治疗,神经系统损害 大约2/3以上的先天代谢性缺陷病患儿出现神经系统异常的表现。包括程度不同的脑发育不全、精神发育迟滞、惊厥、对称性的肢体瘫痪或肌张力异常以及感觉运动型神经病等。其中以智力发育落后、惊厥最为常见。,其他脏器受累的主要症状及体征 呕吐、腹泻、黄疽、舌大 肝功能损害或其他脏器受累如半乳糖血症、肝豆状核变性、粘多糖病等多有肝功能损害及肝脾肿大。先天性肾上腺皮质增生症患儿多有生殖系统畸形。同型胱氨酸尿症常伴有晶体脱垂、骨骼发育异常和血管损害。,特殊气味及颜色 部分氨基酸和有机酸代谢异常患儿,蓄积在体内的代谢产物除了引起相关的体征以外,从患儿尿液或汗液中排除,使尿液及汗液中具有特殊气味。如PKU患儿因尿中苯乙酸的大量排出而有鼠尿味,异戊酸血症患者常有汗脚味，枫糖尿症的枫糖味,尿黑酸尿症的蓝/棕色尿液,Hartnup病的蓝色尿液等。,容貌及五官畸形 如粘多糖病、先天性甲状腺功能低下症、糖原病患者可有容貌异常 低血糖 皮肤、毛发异常 苯丙酮尿症患者皮肤白、巩膜和毛发黄,先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺脑白质营养不良患者肤色较黑,常有色素沉着,先天性肝内外胆道阻塞或畸形 -先天性胆道闭锁,病因尚未确定,大多认为是围产期发生的炎症病变,与病毒感染关系密切(CMV、呼吸道病毒、轮状病毒) -第一次胎粪常正常色泽 -组织学特征具有多核巨细胞形变 -胆管闭锁者残存胆管组织有炎性病变 -病毒学检测阳性率高于对照组,新生儿肝炎与胆道闭锁属同一病原, 同一病理过程, 可同时存在或先肝炎继而发展为胆道闭锁,炎症原因造成的胆道闭锁占80% , 纯属先天发育异常仅占10% ,后者常伴有其他先天性畸形(心血管、消化道、肝静脉和门静脉异常、内脏转位等),临床特点 黄疸,生后最初几天或2-3周出现,进行性加深,粪便颜色正常-浅黄-陶土色 肝脾肿大 胆汁淤积性肝硬化 实验室 直接胆红素升高为主、AKP、- GT明显升高、AFP正常或轻度升高,治疗及预后 早期诊断、及早手术 手术时间 日龄60天 胆汁排出率 82%-90% 黄疸消退率 55%-66% 组织学观察 日龄60-100天 小叶间胆管数显著减少,诊断 超声检查：胆囊是否存在、大小、胆管口径 肝核素显象 梗阻 肝脏摄取良好,胆道及肠道不显影 肝炎 肝细胞功能差,胆道及肠道显影 敏感性97%, 特异性82% ,准确性91% 脂蛋白-X定量测定 血清胆汁酸分析 十二指肠引流液检查 进行性胰胆管造影(ERCP) 腹腔镜检查 剖腹探查,先天性肝内外胆道阻塞或畸形 -先天性胆道闭锁,先天性肝内外胆道阻塞或畸形 -先天性胆管扩张症(先天性胆总管囊肿),病因 多种因素参与的先天性发育畸形 临床 起病晚, 多在1-3岁, 个别生后数月发病, 黄疸、腹痛和腹部肿块 确诊 超声波,CT和MRI可显示肝内外胆管扩张,先天性肝内外胆道阻塞或畸形 -Caroli病(肝内胆管扩张症),常染色体隐性遗传 可伴有先天性肝纤维化、肝外胆管扩张和其他纤维囊性病,发展为肝硬化、门脉高压 表现为复发性胆管炎,反复发作右上腹痛、发热、黄疸,发作时肝脏明显肿大 依据超声现象、CT、ERCP胆道造影诊断,先天性甲状腺功能甲低症,患儿常为过期产，巨大儿，前、后囟大、胎便排出延迟，生后常常有关腹胀、便秘、脐疝、易被误诊为先天性巨结肠，生理性黄疸期延长（2周），患儿常处于睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢、哭声低且少，体温低，常35。四肢冷、末梢循环差，皮肤出现斑纹或有硬肿现象等,先天性甲状腺功能甲低症,检查 血清T4、T3、TSH测定 T4降低TSH明显升高即可确诊，血清T3浓度可降低或正常。,治疗 采用甲状腺素替代疗法,酶活性低下,母乳性黄疸,溶血性黄疸,临床表现(Manifestation),一 、婴肝的共同表现： 1）婴儿期起病：不同病因发病年龄有差异 半乳糖血症、酪氨酸血症：开奶后数天； 先天性TORCH感染：生后2周内； 先天性胆管闭锁：生后2-3周。 后天感染、败血症、甲乙型肝炎起病稍晚； 2）黄疸：程度、类型 肝炎型：（感染，遗传代谢缺陷） 淤胆型:（先天性胆道畸形、淤胆型肝炎）,3）肝或肝脾肿大： 伴脾肿大常见于：TORCH感染、糖原累积症、先天性胆道畸形引起胆汁性肝硬化。 4）肝功能异常：,二 、其它伴随症状体征：有助于病因诊断 1.先天性畸形：（先心、腭裂、胆道畸形、小头畸形等） 先天性TORCH感染 2.神经系统损害：（智力低下、肌张力降低 、惊厥） 先天性TORCH感染、半乳糖血症等 3.白内障： 先天性风疹综合征、半乳糖血症 4.支气管炎或支气管肺炎： CMV感染、败血症