课件：人工合成抗菌药.pptx

人工合成抗菌药,主讲人：沈 瑛 副 研 究 员 药理学教研室,分 类,喹诺酮类：诺氟沙星（norfloxacin） 磺胺类：磺胺嘧啶(sulfadiazine) 甲氧苄啶类：甲氧苄啶(trimethoprim) 硝基呋喃类：呋喃妥因(nitrofurantoin) 硝咪唑类：甲硝唑(metronidazole),第一节 喹诺酮类药物,喹诺酮类是含有4-喹诺酮(吡酮酸）母核基本结构的合成抗菌药。,发展简史,氟喹诺酮类（第三、四代）药物特性,【体内过程】 口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高。 多数药物以肝、肾两种消除方式消除，氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星以原形经肾排出，培氟沙星经肝代谢并通过胆汁排泄。 【抗菌作用】广谱杀菌药，切勿滥用！ 第三代：对革兰阴性菌（作用强）、阳性菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体有杀灭作用。对厌氧菌无效 第四代：显著增强对革兰阴性菌和厌氧菌抗菌作用,【抗菌机制】抑制细菌DNA合成。 抗革兰阴性菌：抑制DNA回旋酶 抗革兰阳性菌：抑制拓扑异构酶IV 【耐药性】 同类药物存在交叉耐药，和其他类无交叉耐药 常见耐药菌为铜绿假单胞菌、金葡菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和肠球菌等。 机制：基因突变，酶与药物的亲和力下降；细菌细胞膜的通透性下降；药物外排增加。,【临床应用】,敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖系统、肠道及胆道、皮肤、软组织、骨骼、骨关节等部位感染； 青霉素耐药的肺炎链球菌感染：首选万古霉素和左氧氟沙星或莫西沙星合用； 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎：首选环丙沙星、氧氟沙星或-内酰胺类； 铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星； 肠道感染和伤寒：首选喹诺酮类或头孢曲松； 替代大环内脂类用于支原体、衣原体肺炎和军团菌病。,【不良反应】,胃肠道、中枢神经系统毒性、光敏反应、软骨损害、心脏毒性、跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征（溶血性尿毒综合症）、过敏反应。 构效关系,【禁忌证和用药注意事项】,1.儿童、老年人、孕妇和哺乳期妇女慎用； 2.精神病、癫痫病患者禁用； 3.过敏； 4.避免与Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+和抗酸药同服，影响吸收； 5.避免日光浴，加重光敏反应； 6.慎与茶碱、咖啡因、口服抗凝药和非甾体抗炎药合用，容易增加中枢神经毒性； 7.不宜与1、3类抗心律失常药和西沙必利、大环内脂类等合用，加重心脏毒性。,二、常用喹诺酮类药物,诺氟沙星（氟哌酸） 临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染； 多数厌氧菌对其耐药； 对支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染无临床价值。,环丙沙星（环丙氟哌酸）,对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物； 对一些氨基糖苷类或第三代头孢类耐药菌株仍有效；多数厌氧菌对其不敏感。 临床用于革兰阴性菌所致各种感染。 有适应症的感染患儿亦可使用。,氧氟沙星 保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。 左氧氟沙星 对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但仍可用于治疗。,莫西沙星,对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。 对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟沙星相近。 不良反应发生率低，未见严重不良反应。,加替沙星,对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近； 对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星。 可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。,洛美沙星,对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相似； 对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星。 可使裸鼠皮肤发生癌变。,司帕沙星（司氟沙星）,半衰期超过16h。 对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星； 对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。 易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。,20世纪30年代发现 有效防治全身性细菌感染 人工合成，广谱抑菌药 对氨基苯磺酰胺衍生物，含有苯环、对位氨基（R2）和磺酰胺基。,第二节 磺胺类药 一、概述,分 类,2019/8/21,19,可编辑,【抗菌谱】,广谱抑菌药 对大多数G+和G-有良好的抗菌活性。 球菌：对溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌有效。 杆菌：大肠杆菌、布氏杆菌、变形杆菌、鼠疫、诺卡菌。 对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌有效。 对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。,【抗菌机制】 抑制二氢叶酸合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。 【耐药机制】 1.代偿性增加二氢叶酸合成； 2.降低药物的通透性； 3.改变代谢途径，直接利用外源叶酸。,吸收与分布：肠道易吸收类药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%95%。 代谢与排泄：肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。 排泄：肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。 磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。 肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。,【体内过程】,【临床应用】,1.流行性脑脊髓膜炎：首选磺胺嘧啶 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染：磺胺甲噁唑，常与甲氧苄啶合用，提高疗效。 3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎：柳氮磺吡啶，在 肠道分解成磺胺吡啶（抗菌）和5-氨基水杨酸盐（抗炎和免疫抑制作用)。 4.烧伤或创伤后创面感染：磺胺米隆和磺胺嘧啶银 5.沙眼、角膜炎和结膜炎：磺胺醋酰钠,【不良反应】,肾损害：酸性尿液中易结晶，产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。 过敏反应：偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。 神经系统反应：少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。,【不良反应】,血液系统反应：长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。 其他： 口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振； 餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。 可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。,二、常用磺胺类药物 磺胺嘧啶（SD）,【体内过程】 （1）在脑脊液中浓度高，与血浆蛋白结合率低； （2）肝代谢； （3）肾脏排泄； （4）肠道难吸收的随粪便排泄。,【临床应用】,（1）流脑：抑制脑膜炎球菌，易通过血脑屏障 （2）泌尿道、呼吸道感染 （3）丹毒、蜂窝组织炎,【不良反应】,（1）损害泌尿系统 （2）抑制造血系统 （3）过敏反应,第三节 甲氧苄啶,甲氧苄啶（TMP）属抑菌药，抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）相似，抗菌活性比SMZ强数十倍。 细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；作为抗菌增效剂，常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。,复方新诺明,由磺胺甲噁唑(SMZ)和甲氧苄啶(TMP)按5:1比例制成； 协同抑制叶酸合成：SMZ抑制二氢蝶酸合酶，TMZ抑制二氢叶酸还原酶。 抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。 有致畸作用，孕妇禁用！,【临床应用】,第四节 硝基呋喃类药 呋喃妥因(nitrofurantoin，呋喃坦啶),广谱杀菌药：对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。 主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿路炎等。 尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。 常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等，甚至造成周围神经炎，肺损伤。,呋喃唑酮(furazolidone，痢特灵),口服不易吸收，主要在肠道发挥作用； 抗菌谱与呋喃妥因相似。 主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病 尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。 栓剂可用于治疗阴道滴虫病。 不良反应同呋喃妥因。,第五节 甲硝唑,硝基咪唑类药物 抗菌作用 硝基被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。 对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。,甲硝