课件：治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物.pptx

治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物,哈尔滨血液病肿瘤研究所,马 军,外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状,外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病 多数 PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞NHL差 PTCL在我国发病率约占所有NHL的29.639.1%，远高于西方国家，中位生存期大约2年，5年总体生存率仅25-30%之间； 现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏有效治疗手段 2014版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善,PTCL在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差 其中晚期NK/T淋巴瘤的预后更差,PTCL患者预后,Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30.,生存率无明显改善,Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-Cell Project Executive Committee, unpublished data.,接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)第二次无进展生存期(中位, 3.7 月),Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976,2013 by American Society of Clinical Oncology,PTCL第一次复发后的总生存期 （中位, 6.5 月),第一次复发后PTCL患者的生存率 总生存非常差,接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)不同PS状态下的第二次无进展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS 2, 1.8 月),Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976,2013 by American Society of Clinical Oncology,PTCL第一次复发后不同PS状态下的总生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS 2 = 3.4 月,第一次复发后PTCL患者的生存率 总生存非常差,2014NCCN中PTCL治疗新药,二线治疗方案选择中： Brentuximab vedotin（CD30抗体共轭药物）仅用于结节型ALCL（不包括皮肤型） Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn，叶酸代谢抑制剂） 2009年9月， 被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球首个针对复发或难治性PTCL的上市新药 Romidepsin（罗米地辛， Istodax, FK228，非选择性HDAC抑制剂） 2011年6月，被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球第二个针对复发或难治性PTCL的上市新药,2014 ASH,单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的 研究资料有限,数据主要来自小型，单中心研究 没有研究使用组织学或有效率的中心回顾分析,2014 ASH,复发/难治性PTCL：获FDA批准药物,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,Brentuximab Vedotin (SGN-35) 抗体-药物耦联,3个组成部分： 嵌合抗体SGN-30 抗微管蛋白药物的合成类似物（MMAE）多拉司他汀10 稳定的药物连接基 提出的作用机制 结合CD30 内化至肿瘤细胞 MMAE 被释放 肿瘤细胞发生G2/M期细胞周期阻滞与凋亡 在临床前的体外和体内实验均观察到活性 静脉注射给药,Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503).,ADC=抗体-药物耦联; MMAE=E单甲基金抑素-E.,G2/M cell cycle arrest and apoptosis,Brentuximab Vedotin 治疗复发/难治性间变性大细胞淋巴瘤的II期临床试验,Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.,Brentuximab vedotin治疗其他侵袭性T细胞淋巴瘤,客观有效的中位持续时间尚未达到（迄今为止范围为0.1+至18+周),Oki et al, ICML 2013),Brentuximab Vedotin+化疗 一线治疗间变性大细胞淋巴瘤,I期临床试验：39例高危间变性大细胞淋巴瘤(IPI 2)或其他CD30+ 成熟T细胞/NK细胞淋巴瘤 患者随机分至3组中的1组 1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期 1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期 ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26) Brentuximab vedotin最大耐受剂量不超过1.8 mg/kg 1 剂量限制性毒性:6例患者出现3级皮疹 最常见的治疗后出现的不良事件：恶心(58%)，疲乏(50%)，腹泻 (50%)，外周感觉神经病变(38%)，以及脱发(38%) CHP+brentuximab vedotin对比CHOP治疗侵袭性CD30+T细胞非霍奇金淋巴瘤的随机临床试验正在进行中,Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.,是否改变ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗?,基于预后因素是否有预后良好的亚组? 年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患者的分层） Brentuximab联合化疗(brentuximab-CHP对比CHOP) Brentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中的作用？,2014 ASH,4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂,Pan-HDACI (Bcl-6, Hsp etc),Niacinamide (p53),Isotype Selective (MGCD0103),2014 ASH,Xu WS et al. Oncogene. 2007,组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性,Plasma membrane,Lysosome,cysteine,cysteine,cysteine,cysteine,PDX,PDX (& Natural Folates),FPGS,ATP + MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH + SH,Gn,?,ATP,ADP,RFC-1,cMOAT/ MRP ATPase,PDX(G)n,TMTX,给药途径：静脉注射 与MTX对比，PDX能够更有效地进入肿瘤细胞（RFC-1）以及更容易谷氨酰化（FPGS）,普拉曲沙（Pralatrexate）：一种新型的叶酸 拮抗剂,普拉曲沙（Pralatrexate） 复发/难治性外周T细胞淋巴瘤,之前接受全身化疗的中位疗程数：3(范围为1-12) 最常见3/4级不良事件(N=111例可评估): 血小板减少症(32%) 黏膜炎(22%) 中性粒细胞减少症(22%) 贫血(18%),OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.,3,6,9,12,15,18,0,0.25,0.50,1.00,0.75,Months,Proportion,删失(如, 移植) (n = 8),继续随访(n = 8),罗咪酯肽（Romidepsin） 组蛋白去乙酰化酶抑制剂,Activation of apoptosis4,HAT HDAC,Gene regulation1,Protein acetylation3,Anti-angiogenesis5,Histone acetylation/ Transcription induction2,Romidepsin,1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Celgene Corp. Data on file. 5. Kwon HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.,给药途径：静脉注射 达到CR/CRu的患者比总研究人群的PFS与OS更长 PFS: 29 对比 4个月 OS: 未达到 vs 11.3个月 3/4级不良事件( 10%)：中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，感染,Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631636.,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,Mos,Patients (% in Response),*Patient went to transplantation.,CR ORR,Median DOR: not reached Range: 1,* 48+ mos,Median DOR: 28 mos Range: 1,* 48+ mos,罗咪酯肽（Romidepsin） 复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验,23,西达本胺靶向于多细胞、多条信号传递通路 的抗肿瘤分子作用机制,Liu L, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 392(2):190-195. Dong M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(6):1413-1422. Gong K, et al. Biochem J. 2012; 443(3):735-746.,Wang H, et al. Mol Med Report 2012; 5(6):1503-1508. Ning ZQ, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(4):901-909. Yao Y, et al. Plos one 2013; 8(8): e70522.,2019/8/22,24,可编辑,25,主要疗效指标结果,NA:没有此数据,2014（中国上市会）,Romidepsin+ICE治疗初治PTCL,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,罗咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalidomide） 治疗R/R恶性淋巴瘤疗效,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,罗咪酯肽（Romidepsin）+ CHOP 治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效,T-Cell Lymphoma Forum 2015.1,西达苯胺（Chidamide）+ CHOP 治疗初治PTCL临床疗效（讨论）,西达苯胺（Chidamide）+CHOP（或类CHOP方案） 治疗R/R PTCL（讨论）,西达苯胺+吉西他滨 西达苯胺+ICE 西达苯胺+其它（化疗、单抗、抗血管生长因子、 沙利度胺、雷那度胺）,西达苯胺（Chidamide）+ X 治疗R/R PTCL（讨论）,NK/T淋巴瘤应用SMILE方案后 CR+PR应用西达苯胺维持,NK/T淋巴瘤应用P-Gemox诱导 CR+PR应用西达苯胺维持,中国特色方案,PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可应用 西达苯胺维持,复发/难治PTCL临床试验各用药的比较,外周T细胞淋巴瘤正在进行的III期临床试验,1. ClinicalT NCT00646854. 2. ClinicalT NCT01482962. 3. ClinicalT NCT01777152 4. ClinicalT NCT01420679 5. ClinicalT NCT01796002. 6. 2014 ASH,治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物,美国批准了5种新药