课件：发育毒性与致畸作用.ppt

发育毒性与致畸作用,第九章,1,江高峰,2,公元前：畸胎记载 16-17世纪：发育受阻学说 19世纪初：现代实验畸胎学 物理化学因素 鸡蛋 小鸡畸形 20世纪初：环境因素，鸟、爬虫、鱼、两栖动物,第一节 概述,3,1935：母猪维生素A缺乏，畸形后代,4,5,20世纪：发育毒理学迅速发展 系列重大事件 1940，澳大利亚，风疹大流行 1945，广岛、长崎，原子弹辐射 1950，日本，水俣病 1960，反应停事件 1968，己烯雌酚 1973，胎儿酒精综合征 1986，切尔诺贝利核电站,6,1957-1962，反应停1.2万名畸形婴儿,Thalidomide，1954年,德国chemie gruenenthal公司， 抗生素，镇静催眠作用 对孕妇也十分安全，可用于治疗呕吐、恶心等妊娠反应 风靡欧洲各国和加拿大,7,8,9,1961年11月，德国汉堡大学儿科遗传学家 Widulind Lenz，1/5畸形。 1961年12月，澳大利亚妇产科医生William McBride在lancet上报道。 1962年1月，McBride与Lenz合作，报告4400例，揭开药物治疗史上的世界最大悲剧。,10,1960年申请上市 Kelsey：入职1月，更多、更长时间数据，60天一封拒绝信，坚持两年多。,Frances Kelsey FDA医学博士,1962年 总统勋章,11,S和R异构体混合物,惨剧原因,S：镇静 R：致畸,怀孕大鼠、妇女孕晚期,人有催眠作用，动物试验催眠效果不明显,人和动物不同药理反应,异构酶,12,2012年8月31日：德国 Grunenthal 公司50年首次道歉,新用途： 肿瘤化疗，如小细胞肺癌,13,1950，日本，水俣病,14,先天性水俣病： 运动和语言障碍，症状似小儿麻痹症,临床表现： 口齿不清、面部发呆、手脚发抖、神经失常的病人，这些病人经久治不愈，就会全身弯曲，悲惨死去。,15,16,1973， Fetal alcohol syndrome，FAS,西雅图华盛顿大学畸形学专家Kenneth Lyons Jones及David W. Smith博士,3个族群，没有关系，母亲酗酒的8个儿童：颅颜、四肢及心脏血管缺陷，发育迟缓。,17,18,19,1986，切尔诺贝利核电站,乌克兰北部，距基辅140公里，境内第一座核电站。 核泄漏事故放射污染相当于日本广岛原子弹100倍。,20,21,22,生物、物理、化学因素和不良嗜好,致畸作用和发育毒性研究,发育毒理学,Developmental toxicology: 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发表原理、影响因素和毒物动力学,23,第二节 发育毒性与致畸性,一、基本概念,1、畸形 malformation 发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。,2、变异variation 由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异。,3、胚体-胎体毒性 胚体毒性：外源理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。 胎体毒性：对器官形成期结束后的有害影响。,24,2019/8/23,25,可编辑,4、发育毒性 出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。 主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷,5、出生缺陷 婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。,6、不良妊娠结局 妊娠后不能产生外观和功能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产等。,26,二、发育各阶段发育毒性作用的特点,27,28,着床前丢失，很少发生致畸效应,生长迟缓、特异的功能障碍（免疫、中枢神经、生殖器官）、致癌,致癌敏感期： 免疫毒性、神经毒性、肿瘤,29,三、母体毒性与发育毒性,（一）母体因素对发育毒性的影响 1、母体毒性： 化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。 发育毒性试验指标：母体增重减缓、死亡率 母体毒性 发育过程,30,2、影响胎儿发育的母体因素： 遗传学：唇腭裂，白人 疾病：巨细胞病毒感染，小头、失明、智障等 母体发热，中枢神经系统畸形 营养：叶酸， 应激：噪声，发育毒性 对胎盘的毒性：,31,（二）母体毒性与发育毒性的关系,1、有发育毒性，无母体毒性 2、同时有发育毒性、母体毒性 3、有母体毒性，无发育毒性 4、一定剂量下，既无母体毒性，也无发育毒性,32,四、父源性发育毒性,发育毒性,母体因素,父源因素,遗传缺陷 年龄因素 外界暴露（职业环境暴露、烟酒、药物等）,33,（一）父源性发育毒性的主要表现 1、自然流产或出生缺陷：金属、有机溶剂等 2、儿童肿瘤：杀虫剂、油漆、核辐射 3、男女出生比例失调：Y染色体脆弱,（二）父源性因素和发育毒性的关系,34,遗传缺陷治疗进展,美国学者从皮肤细胞培育出精子细胞,从3名先天Y染色体AZF基因缺失而不孕的男子身上采集皮肤纤维母细胞改造，转换成诱导多能干细胞(induced pluripotent stem, iPS)。iPS细胞植入雄性老鼠睾丸内，分化成生殖细胞，即初期精子。Cell Reports,（一）乙醇和吸烟 面部畸形，生长发育迟缓 （二）己烯雌酚 生殖器官畸形、癌症 （三）甲基汞 （四）铅 神经系统，IQ降低 （五）视黄酸 神经系统、面部畸形 （六）反应停,35,五、已知的人类发育毒物或致畸物,36,遗传物质,第三节 致畸（发育毒性）作用机制,机体在不同水平保障胚胎正常发育,37,一、基因突变与染色体畸变 致突变物具有潜在致畸性,环磷酰胺,丙烯醛,磷酰胺氮芥,脑积水 尾部和肢体缺陷,露眼、腭裂、小颌畸形、脐疝,二、干扰基因表达 表观遗传学改变：不损伤DNA,38,三、细胞损伤与死亡 增殖、分化、死亡平衡紊乱,四、干扰细胞-细胞交互作用 细胞通讯破坏,五、经胎盘毒性引起发育毒性 胎盘坏死、血流减少 抑制营养物质运输,六、干扰母体稳态 代谢、营养，环境内分泌干扰物,39,环境内分泌干扰物 环境中天然存在或污染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰神经、内分泌、免疫和生殖系统功能，产生可逆或不可逆生物学效应的化学物。,（1）农药类物质 （2）添加剂：食品添加剂、塑料制品添加剂（如双酚A ） （3）工业化学物质：二恶英类等 （4）重金属：镉 （5）植物来源和人工合成的雌激素 （6）其他,40,危害,致癌致畸,生殖异常,动物雌性化,神经毒性,免疫毒性,其他 阻止植物固氮,41,Missing limbs,42,They have extra limbs,43,Tail not absorbed,44,第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价,动物发育