课件：淋巴细胞及其介导免疫应答.ppt

第八章 T淋巴细胞及其介导的免疫应答,第一节 T淋巴细胞 一、T淋巴细胞（T细胞） 胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus- dependent lymphocyte） 外周血：约占淋巴细胞总数的65%75% 胸导管：高达95%以上,（一）TCR-CD3复合物,TCR： T细胞抗原受体(T- cell antigen receptor） T细胞表面特异性识别抗原的结构。,CD3：传递T细胞活化信号。,链：同质二聚体，帮助活化信号的传导。,1.TCR （1）分类 TCR 主要分布于外周血 TCR 主要分布于皮肤和粘膜 膜外区V区和C区 跨膜区 胞浆区,（2）肽链构成,2.CD3分子 （1）组成 链(1条)、链(1条)、链(2条) 均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 （2）功能 参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面 表达； 介导TCR与抗原接触后产生的活化信 号的传递； 成熟T细胞表面的表面标志，用于成 熟T细胞的检测。,3.链 （1）组成特点 每条链含有三个ITAM序列； 胞外区较短（9个氨基酸残基）， 胞浆区较长（113氨基酸残基）。 （2）功 能 有助于TCR-CD3复合体启动的信号的最大转导。,1.CD4分子和CD8分子 (1)CD4：CD4T细胞约占65% 组成：由单体肽链组成，胞外部分含有4个Ig样 的功能区,(二)T细胞其它主要表面膜分子,功能 协同受体 人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体 鉴定T细胞亚群（CD4）的标志,协同受体 CD4分子和TCR结合于同一MHC-抗原肽 复合物 CD4分子与MHC-类分子结 合，TCR与抗原肽结合； CD4分子增加TCR对MHC-类分子提呈的 抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物介导 的信号转导作用。,(2)CD8：CD8T细胞约占35%,CD8分子与MHC-类分子的3功能区结合，可增加TCR对 MHC-类分子递呈的抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。,组成：由链和链或链和链组成，每 条链的胞外部分均含有一个IgV区样的 功能区。,功能,协同受体,鉴定T细胞亚群（CD8）的标志。,2.CD2分子 又称LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体 (绵羊红细胞受体)。 （1）组成：单一肽链 （2）分布：成熟T细胞、双阳性胸腺细胞、部分双 阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞 表达水平升高。 （3）配体：LFA-3(CD58分子) （4）功能：介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作 用，刺激T细胞非特异性活化；介导胸 腺细胞的发育成熟。,3.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) 整合素家族成员 （1）组成：链1条，链1条 （2）分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达 （3）配体：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1,细胞间粘附分子1，CD54) （4）功能：介导T细胞的移行；在T细胞同APC或 靶细胞间起粘附作用。,4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen- 4, CD152) （1）组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区 (两者同)。 （2）配体：B7分子(两者同)。 （3）分布：CD28分子 主要表达于人外周T细胞； CTLA-4分子 表达于活化T细胞。 （4）功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结 合，为初始T细胞提供协同刺激信号，促使 T细胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号 给活化T细胞，阻止T细胞的增殖，限制T 细胞分泌IL-2。,5.CD40L(CD40 ligand，又称gp39分子) （1）分布：活化T细胞表面的糖蛋白。 （2）功能 CD40L同APC表面的CD40结合， 信号给活化B细胞； 活化APC表达B7分子； T细胞表面的CD40L与B细胞表面 的CD40相互作用,产生Ig类转换。,6.丝裂原受体 如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体。,7.其它表面分子 包括细胞因子受体(IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL 6R,IL-7R)和诱导凋亡的FasL(CD95L)，分别与相 应的细胞因子和Fas(CD95)相结合。,（三）T细胞在胸腺内的发育 发育过程 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞） 被膜下区 皮质区 髓质的移行成熟过程 （1）细胞表面分子的变化 “双阴性”(CD4- CD8-）胸腺细胞 胸腺被膜下区和皮质边缘区 “双阳性”（CD4+ CD8+）胸腺细胞 主要存在于皮质深区 “单阳性”(CD4+或CD8+ )TCR T细胞 皮质和髓质交界处及髓质区,(2)TCR基因的重排,人TCR基因片段,（3）阳性选择与阴性选择 阳性选择（positive selection） 指发育中的双阳性(CD4+CD8+)胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC分子相互作用，导致大部分胸腺细胞死亡，少部分胸腺细胞存活继续发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞的过程。决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。, 阴性选择 经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHC或类分子复合物结合，导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答状态。决定T细胞自身耐受性。,发育部位 表面标志 细胞类型 被膜下区 CD4- CD8- “双阴性” 皮质区 CD4+ CD8+ “双阳性” 皮质、髓质 CD4+或CD8+ “单阳性” 交界处 髓质区 成熟T细胞,T细胞在胸腺内的发育,细胞主要表面 标志的变化,阳性选择 阴性选择,（四）T细胞亚群及其功能 按表达TCR类型不同 按对抗原应答所处状态不同：初始T细 胞、活化T细胞和记忆性T细胞,1.分类,T细胞,T细胞,按CD分子不同,按功能不同,T细胞,CD4T细胞,CD8T细胞,辅助性T细胞(Th),细胞毒性T细胞(CTL或Tc),抑制性T细胞(Treg),T细胞 分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织；,生物学功能,细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答 免疫调节作用：释放细胞因子（IL-2、IL-3、 IL-4、INF-、GM-CSF等） 促B细胞分化、产生抗体； 活化单核-巨噬细胞； 损伤粘膜的修复作用：NKG2D与MIC-A和 MIC- B（损伤粘膜细 胞）结合受损粘膜 细胞凋亡，被正常细 胞代替。,T细胞和T细胞的比较, CD4T细胞 CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要为Th细胞亚群,识别抗原时受MHC-类分子限制 通过分泌细胞因子发挥效应功能 CD4T细胞(部分)也具有细胞杀伤功能,作用特点, CD8T细胞 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要为CTL细胞亚群,识别抗原时受MHC- 类分子限制 免疫调节作用, 如释放IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子 具有细胞杀伤功能,作用特点,Th细胞 依据产生细胞因子的不同区分为Th1 和Th2,Th1细胞,主要分泌IL-2、IFN-和TNF-,Th2细胞,主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,功能,功能,主要辅助细胞免疫效应 a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物 b.诱导 B细胞活化,分泌调理性抗体 c.活化CTL 免疫调节作用 如IFN-可促进Th0细胞向Th1细胞分化,主要辅助体液免疫效应 a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体 b.通过活化补体等方式抗胞外寄生微生物 免疫调节作用 如IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化,功能,Th1细胞,Th2细胞,Th17,Treg,固有 免疫,免疫负 调控,IL-17,TGF- IL-10,细胞因子对Th细胞的分化调节作用,CTL(TC)细胞,特点：具有MHC-类分子的限制性,功能：细胞毒作用，免疫调节,机制,CD8+CTL,CD4+CTL,主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞,清除分泌自身抗体的B细胞, Treg 细胞（regulated T cell）,一些CD4+T细胞高表达IL-2受体的链（CD25）分子，胞质中表达Foxp3分子，具有负调节免疫应答作用的细胞。 自然条件性T细胞（nTreg） 适应性调节T细胞（iThreg细胞）,自然条件性T细胞（nTreg）和适应性调节T细胞（iThreg细胞）的比较,2019/8/23,43,可编辑,初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞,初始T细胞是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞,活化T细胞是执行机体免疫效应功能的细胞,记忆性T细胞维持机体免疫记忆功能,初始T细胞与记忆性T细胞的特性比较,2.NK1.1+ T细胞 （1）表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3复合体 （2）分布：骨髓、肝和胸腺 （3）组成：CD4-CD8-T细胞（多数），CD4+T细胞（少数） （4）识别抗原特点：识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类 抗原，不受MHC限制。 （5）生物学功能： 免疫调节作用,分泌,IL-4,IFN-： Th0 Th1,细胞毒作用 杀伤肿瘤细胞,Th0 Th2,参与体液免疫应答,IgE类转换,趋化因子：MCP-1,MIP-1,NKT细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁,固有免疫,IL-2,活化,IFN-,IFN-,第二节 适应性免疫应答,适应性免疫应答的特点： 1）特异性 2）多样性 3）记忆性 类型： 体液免疫和细胞免疫 初次应答和二次应答 主动免疫和被动免疫 被动免疫：机体被抗原致敏后，将其免疫细胞或血清过继性地转移到另一个未接触过相同抗原的个体，使之产生对该抗原的特异性应答能力。,一、T细胞介导的细胞免疫应答,（一）概念 细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。 （二）活化阶段 抗原识别阶段 T细胞活化、增殖、分化阶段 免疫效应阶段,1 T细胞的抗原识别 （1） T细胞的抗原识别方式及特点 识别方式 初始 T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。 识别特点 T细胞识别抗原具有MHC限制性。 CD4+ T细胞识别APC递呈的MHC II-肽复合物； CD8+ T细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物。,（2）T细胞识别抗原的种类 内源性抗原 特点 A.由MHC I类分子提呈； B.存在于胞浆（cytosol）内的抗原。 来源 A.病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原； B.肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,外源性抗原 特点 A.由MHC II类分子递呈； B. 存在于囊泡系统内的抗原。 来源 A. 巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分 (如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原 成分。 B. APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。,2. T细胞的活化 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞 内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复 杂过程。 (1)T细胞活化的信号刺激 T细胞活化的双信号刺激,CD40L,CD40,（2） T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用 A.黏附分子 T细胞 APC （a） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （b） CD40L(活化) CD40(活化) B.辅助作用 （a）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细 胞活化、增殖、分化成效应T细胞。 （b）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增 殖。活化的APC表达B7分子增加。,（3）T细胞活化中IL-2的作用 A.作用 促进T细胞增殖，分化。 B.机制 T细胞（启动后进入G1期） 分泌IL-2，表达IL-2R 自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。 C.特点 CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,(4)T细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（signal transduction）： 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。,3.T细胞介导的特异性免疫效应,介导特异性免疫效应的T细胞,Th1细胞,CTL细胞,1)CTL介导的特异性免疫效应 杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗原的靶细胞。 （1）特异性细胞毒效应 A.靶细胞特点 (a) 病原体在感染细胞内增殖 不被所感染的细胞破坏； 不能接触细胞外的抗体。 (b) MHC I类分子表达下降,B.CTL杀伤靶细胞机制（两种） (a)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。 CD8CTL特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞 表面)释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质（穿孔 素）形成膜孔道 细胞死亡。 颗粒酶(颗粒酶B) 进入靶细胞(通过膜孔 道) 胱门蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 CAD活化 降解DNA。 注：CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease,(b) 穿孔素非依赖性机制 FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合 Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合 caspases（caspase 8，caspases 3）的级联反应 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制) 降解DNA 诱导细胞凋亡 注:I-CAD CAD抑制蛋白，同C