课件：氢化可的松的生产工艺new.ppt

1,氢化可的松的生产工艺,概述 合成路线及其选择 生产工艺原理及其过程 原辅材料的制备、综合利用与 污染物治理,2,氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮 氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。,按照结构特征归属为5-孕 甾烷。它是由A, B. C和D四 环稠合而成的环戊烷并多氢 菲的四环基本骨架，氢化可 的松(9-1)的定位规则,环上 C8、C9、C10、C11、C13、C14、 C17均为手性碳。,3,物化性质:,氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。 熔点212222,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1- : 80)。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含10mg的溶液，其比旋度 为+160169o。,4,主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺(xian)皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。,5,氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生， 内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choletenol)经17-羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量的氢化可的松。 在阐明其结构后，逐步发展出 一些新的生产途径，这些途径 的特点是化学合成步骤与微生 物转化相结合。,6,氢化可的松的合成始见于1950年，Wendler等用化学合成法合成氢化可的松。全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。 选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国际制药工业的一个重大研究课题 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。 如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆固醇。 这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。,7,薯芋皂素,剑麻皂素,番麻皂素,豆甾醇, -谷甾醇,8,薯芋皂素立体构型与氢化可的松一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为4-3-酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西哥。 薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂素为半合成起始原料。 剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。 近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、-谷甾醇作原料的比例已上升。,9,薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知需除去薯芋皂素中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉E, F环后，即能获得理想的关键中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯 从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5, 6双键位移至C-4,5位外，需引入3个特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。,孕甾双烯醇酮醋酸酯,氢化可的松,10,这些基团的转化和引入，有的较易进行， 如:C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的同时还伴有5双键的转位。 C-21位上含有羰基-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为-构型。 在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方法在C-11引入-构型羟基异常困难。一般应用微生物氧化法进行转化。 微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。,11,在甾体药物生产中，C-11位的羟基化最为重要，C-11位上含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。 微生物在C-11位上的羟基化反应有11-羟基化和 11-羟基化两种。 本章主要阐述的两条工艺路线都以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中间体后，再经沃氏氧化(Oppenauer 氧化)得到16,17-环氧黄体酮。由16,17-环氧黄体酮合成氢化可的松，根据C-11位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路概述如下:,12,薯芋皂素,孕甾双烯醇酮醋酸酯,环氧物中间体,16,17-环氧黄体酮,13,1、 经可的松乙酸酯(17,21-二羟基孕甾-4- 烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路线 许多霉菌，特别是根霉和曲霉普遍具有11-a羟基化能力而且转化率较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等;黑根霉菌可专一性地在16,17-环氧黄体酮的C-11位引入-羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到可的松乙酸酯(17,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)后，缩氨脲保护C-11, C-20上酮基;再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将C-11位酮基还原为-羟基;脱去C-11, C-20位上保护基和水解C-21的乙酰基，可得氢化可的松。,14,可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素为原料经以下反应制备得到。由黑根霉菌先在16,17-环氧黄体酮的C-11位上引入-羟基，再用铬酐乙酸把C-11位-羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气/兰尼镍(RanevNi )消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯。,黑根霉菌,16,17-环氧黄体酮(9-10),-羟基氧化为酮基,9步:,-羟基,15,开环,加氢消除溴原子,碘代置换,可的松乙酸酯,16,-羟基,氢化可的松,可的松乙酸酯,缩氨脲,硼氢化钾,水解C-21的乙酰基,不对称还原,17,2、 经化合物S(17，21-二羟基孕甾-4-烯- 3，20-二酮-21-乙酸酯)的合成路线 1952年，Peterson首先发现11-羟基化，即通过弗氏链霉菌(Streptomyces fredial)将化合物S(17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS ,9-12)C11上引入-羟基，一步发酵转化为氢化可的松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。1955年通过改变菌种，使用布氏小克银汉霉(Cunninghamella blkesllaua)将转化率提高到65%;后来又用新月弯孢霉(Carvularia lunata)作为菌种，转化率可达到80%90%。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉(Absadia Orchaidis)，转化率为70%左右。,18,由16,17-环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置换，得到化合物S,溴化开环,氢解除溴,化合物S,碘代置换,环氧黄体酮,5步:,19,化合物S(17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21- 乙酸酯，ReichsteinS ,9-12) C11上引入-羟基， 一步发酵转化为氢化可的松,化合物S,蓝色梨头霉,氢化可的松,20,目前我国主要采用经化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其各个步骤收率达到国际先进水平。 这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物S为基质，由新月弯孢霉转化，在C-11引入-羟基，得到氢化可的松，但是还有14-位羟基副产物产生。如采用17-乙酰氧基化合物S，因立体效应可使14-位羟基副产物不能产生，该法氢化可的松的收率达70%。,21,生产工艺原理及其过程,以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯 , 16,17-环氧黄体酮、化合物S (17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯， Reichstein S )等中间体制取氢化可的松的生 产工艺路线如下: 1 、5,16-孕甾二烯-3醇20- 酮3- 醋酸酯的制备 工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 加压消除开环,22,薯芋皂素,酸碱的协同催化下,螺环缩酮的形式相连,形成双键,醋酸酯(),乙酰阳离子,控制水份,反式双竖键,23,原工艺使用吡啶或甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下开环，经改革为加压下用醋酐-冰醋酸开环，加压能提高反应温度，有利于消除反应的进行。乙酰阳离子作为Lewis酸与吡喃环(F环)上的氧结合。为此必须控制反应中原辅材料中的水份。,24, 氧化开环 氧化开环指20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酐(实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸)。双键的氧化一般不停留在二醇化合物阶段，而是继续氧化断链为酮，即E环开裂。,铬酰阳离子,铬酐,双酮化合物,25,(3) 水解-1，4消除 在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生1, 4消除。生成双烯醇酮醋酸酯和4-甲基-5-羟基戊酸酯()。,双烯醇酮醋酸酯,烯醇化,1, 4消除,4-甲基-5-羟基戊酸酯(),双酮化合物,酸性质子的作用下,烯醇回复为酮时,26,由上述反应原理，薯芋皂素经裂解消除开环、氧化开环和1, 4消除反应，除去了E环和F环，得到了双烯醇酮乙酸酯。, 工艺过程 1)醋酸酯()合成:将薯芋皂素,醋酐、HAC投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至125时，开压缩空气使罐内P=3.9x1054.9105Pa(45kg/cm2), T=195200。关压力阀，反应50min反应毕，冷却 2)双酮化合物()合成:加入HAC，用冰盐水冷至5，投入预先配制的氧化剂(由铬酸、乙酸钠和水组成)，反应罐内急剧升温，在6070下保温反应20min，加热到9095 ，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。,27,3)精制:用环己烷提取，分出水层;有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，熔点165以上，收率55%57%。,28,29, 反应条件及影响因素 氧化是放热反应，反应物料需冷却到5;投入氧化剂后罐内T可上升到90100，如继续升温会出现溢料; 应注意: 反应罐夹层须有冰盐水冷却; 反应开始时必须开启安全阀(通天排气阀); 当反应温度超100时，须立即停止搅拌; 氧化罐最高装料量不得超过其容量的60%。,30,31,2 16,17-环氧黄体酮的制备 工艺原理 双烯醇酮乙酸酯经环氧化反应和沃氏氧化反应后，得16,17-环氧黄体酮 (简称环氧黄体酮或氧桥黄体酮)。,在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯，可用“皂化-萃取法”回收套用。将氢氧化钠加入到双烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐;该皂化物易溶于甲醇，而母液中的双烯醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约8%。,32,双烯醇酮乙酸酯,环氧物中间体,(1)环氧化反应,C-3位上的横键酯基也被水解为醇,33,(2) Oppenauer氧化反应 该反应将C-3羟基氧化为酮。在环氧物中间体分子结构中，C-3羟基为仲醇:Openauer反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。氧化剂为环己酮，催化剂为异丙醇铝。,环己酮,氧化剂,催化剂,异丙醇铝,34, 工艺过程,1)环氧化反应 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T30，加毕，降温到222，逐渐加入过氧化氢，控制T30以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下， 环氧物中间体熔点在184以上,即为反应终点。 静置，析出，得熔点184190。,35,2) Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反应液到pH78,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。 干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207210 ，收率75%。,36,37,38, 反应条件及影响因素,(1)过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸; 反应必须始终在足够的氮气下进行,避免接触空气。 另一方面，应严格控制反应温度不能超过30，否则会导致过氧化氢(双氧水)分解和过氧化钠的形成，引起爆炸，但温度低于22会使反应时间延长。 (2)环氧化反应终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。若过氧化氢含量大于0.5%,而环氧物的熔点低于184时，则可适当提高反应温度(但不超过30)继续反应，直至达到上述两项终点测定指标。若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%时，则应适当补加过氧化氢继续反应。,39,(3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。当pH8时，则环氧化反应进行不完全。 又有报道:在环氧化反应的同时，有16-甲氧基副产物产生，且随PH值的增大，这一副产物增多。 另外反应液中的金属离子，尤其是有铁离子，会使过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，从而使pH值下降; 必须注意除去金属离子。而这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以在配制氢氧化钠液时。当呈现红色时(表明金属离子含量大)，应加入少量硅酸钠使其成为硅酸盐沉淀而除去。,40,(4) Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环己酮的配料比使反应向正方向移动;一般为理论量的34倍。 (5) Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则 异丙醇铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。 本反应操作时，设备和原辅材都应无水。环氧化合物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。 (6) 反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。 现使用氢氧化钠液使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠(NaA1(OH)4)，便于分离除去。,41,3、17-羟基黄体酮的制备, 工艺原理 由环氧黄体酮经上溴、开环和氢解除溴等反应，制得l7-羟基黄体酮。 上溴开环反应 16,17-环氧黄体酮在酸性条件下极不稳定、 很易开环生成反式双直立键的邻位溴化醇。,邻位溴化醇,42, 催化氢化反应(脱溴反应),本反应属于卤代烷的脱卤反应，即氢解反应，催化剂选用兰尼镍(Rariey镍)，首先氢气在金属催化剂表面吸附后形成活泼的原子态氢，可使C-16位上的C-Br键断裂，生成 C-H键和溴化氢，从而达到脱除溴原子的目的。,2019/8/24,43,可编辑,44, 工艺过程,上溴开环反应:将含量56%的氢溴酸预冷到15，加入环氧黄体酮, T不超过24-26，加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得16-溴-17-羟基黄体酮。 催化氢化反应:使其溶于乙醇中，加入HAC及W2型兰尼镍(Raney镍)，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的压力下通入氢气，于34-36滴加乙酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。 停止通氢气，加热到65-58保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇,冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17-羟基黄体酮。 熔点184,收率95%。,45,46,47,48, 反应条件及影响因素, 上溴反应中，对氢溴酸中游离溴的含量应加以限制，一般应0.5%，否则在环氧黄体酮的4(5)的双键发生加成反应。 催化剂Raney镍活性极为重要，实际生产中一般采用中等活性的W2型活性镍。原因:催化剂活性太弱反应不能顺利进行，活性太强又会影响其他易于还原的基团。 Raney镍表面干燥后，遇空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，通常将Raney镍浸没在水中备用。 脱溴反应中生成的HBr对催化剂Raney镍具有毒化作用会阻碍反应进行。应加入适量乙酸铵，一方面可中和HBr，另一方面可与乙酸形成缓冲对体系，达到调节反应液的pH值的目的，以维持反应体系相对稳定。,49,4、 4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮的制备 工艺原理,为防止4(5)的碳-碳双键和C3羰基的还原，在实际操作中常加入少量吡啶。在适宜的条件下, 4(5)双键的电子被活性镍的表面吸附，可发生加氢反应。而吡啶分子中氮原子上具有未共享电子对，比4(5)碳-碳双键的电子更易于被活性镍吸附，这样就起到了保护4(5)的碳-碳双键的作用。 脱溴反应是一个气-固-液三相反应。须加强搅拌效果，反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。,50,17-羟基黄体酮经C-21位上碘代和置换二步反应引入乙酰氧基制得4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮乙酸酯(化合物S)。,17-羟基 黄体酮,17-羟基-21 -碘代黄体酮,亲电取代,亲核取代,乙酰氧负离子,51, 工艺过程 碘代反应:在反应罐内投入氯仿及氯化钙-甲醇溶液1/3量搅拌下投入17-羟基黄体酮，待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至0。,52,将碘溶于其余2/3量氯化钙-甲醇液中，慢慢滴入反应罐，保待T=02，滴毕，继续保温搅拌1.5h。 加入预冷至10的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17-羟基-21-碘代黄体酮。 酯化反应:加入DMF （N, N-二甲基甲酰胺）总量的3/4，使其溶解降温到10左右加入新配制好的乙酸钾溶液(将碳酸钾溶于余下的1/4DMF中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到90反应0.5h,再冷却备用)。逐步升温反应到90 ,再保温反应0.5h，冷却到-10，过滤，用水洗涤，干燥得化合物S，熔点226，收率95%。,53,54,55,56, 反应条件及影响因素, 碘代反应的催化剂是氢氧化钙，氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用氧化钙，氧化钙与原料中所含的微量水及反应中不断生成的水作用形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。为使氢氧化钙生成适当，应控制水分含量。 必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难会造成产品流失。有效措施:加入氯化按溶液使之与氢氧化钙生成可溶性钙盐而除去。反应中生成的碘化钙也能因与氯化铵作用而除去。,57, 碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升高;一般在1h内升至20，然后1h升至30，再于5h内升至50，于5h内逐步升温到90 碘化物与无水碳酸钾在DMF中反应制备化合物S的工艺已应用多年 优点:收率稳定，产物易精制。 但DMF价格较贵，单耗高，且应严格控制水分。 据报道应用相转移催化方法以TEBA为催化剂，丙酮为溶剂，进行置换反应，化合物s的收率可提高5%，且质量也符合生产要求。,58,5、 氢化可的松的制备, 工艺原理 氢化可的松最后步骤:微生物氧化、提取、分离和精制。反应是利用蓝色梨头霉的11-羟化能力，对化合物S进行微生物氧化，在C-11位引入-羟基得到。 反应中，蓝色梨头霉能产生11-羟化酶，但氧化专属性不高，同时也产生11-羟化酶、7-羟化酶和6-羟化酶。生成氢化可的松:11羟基化合物的同时，还生成表氢可的松，即11-羟基化合物, 以及少量其他位置的羟基化合物。 在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将C-11羟基化合物萃取到乙酸丁酯中。然后用甲醇-二氯乙烷作为溶剂，分离a-体和-体。,59,工艺过程 将蓝色梨头霉菌接种到土豆斜面培养基上，28下培养45天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液供制备种子用。种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫酸铵，PH值为5.76.3。将孢子悬浮液以一定比例接入种子罐，28下培养2832h。待培养液的PH值达到4.24.4,菌体浓度达35%以上，镜检无杂菌且菌丝粗状时即可转入发酵罐。,蓝色梨头霉菌,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化814h，再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至010，过滤，干燥，得氢化可的松粗品。 将粗品加入1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-5，过滤，干燥，得氢化可的松，收率44%。,60,61,62,63,64,65,原辅材料的制备,1、 薯芋皂素的制备 氢化可的松的有机合成原料薯芋皂素(diosgenin)系由苷元薯黄皂苷和糖两部分组成。糖部分是以两分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖缩合而成。在酸性条件下水解，薯芋皂素的氧苷键断裂，分别得到薯芋皂素和糖部分。,薯芋皂素,66,将穿地龙或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时放掉浸液，加入2.5倍体积的3%稀硫酸，在2.74104Pa下，加入热水水解46小时，稍微冷却后，放掉酸液，出料，砸(za)碎后，用水洗至pH67,晒干。将干燥物投入提取罐，用7倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制在602。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶。过滤，得到薯芋皂素，熔点195205。 另据报道，将薯芋科植物的根茎用水浸泡，带水磨碎，先分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使薯芋皂素的收率提高到5470%。用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸取率高等特点。,67,也可用薯芋科植物为原料(312kg)，用盐酸水解，水解物用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥物中均匀加入其质量1%5%的活性炭和石灰，用汽油加热连续提取8h,汽油液提取浓缩，结晶，过滤，干燥既得。 该工艺可以改善薯芋皂素的品质，提高薯芋皂素的熔点，减少杂质，提高薯芋皂素的收率。提取工艺中，先将汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加热回流2h，每隔0.5h将浸泡的汽油放出一次，萃取时间为56h。该工艺不仅可缩短提取的时间，节约能耗，而且可提高产率。该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表。,68,表 薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较,69,新方法是借助超临界流体萃取法从薯芋科植物中提取薯芋皂素，采用临界CO2作为溶剂，在P萃取=1535MPa，T萃取=3580，P解析= 5.515MPa，T解析=4070下通入CO2，循环萃取24h提取薯芋皂素。 此法具有提取收率高(5.93%),纯度高(94.9%),操作简单，工艺安全，生产周期短等优点。 我国目前所生产的甾体激素药物，基本都是以薯芋皂素为原料，继续扩大生产，资源日趋紧张，急需开辟使用其他的甾体原料。我国南方大量种植剑麻，制麻废水中含有丰富的剑麻皂素可供使用。最近十多年，国内对剑麻皂素的提取分离和改造合成已陆续做了不少工作，但是没有取得明显的经济效益。剑麻皂素的原料易得，只要降低成本，提高含量，能够达到与薯芋皂素同质同价,是具有很大竞争力的。,70,2 异丙醇铝的制备,异丙醇铝由铝片和异丙醇反应制得。为加速反应，常加入少量三氯化铝，使生成少量活性更高的氯代异丙醇铝。 具体操作如下:将铝片、异丙醇和三氯化铝投入干燥反应罐中，回流冷凝器的上部配置干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流反应，若铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加异丙醇，直到铝片全部溶于溶剂。常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却。密闭贮存异丙醇铝，备用。 本反应需无水操作，当系统所含水分0.2%时，沃氏氧化 收率急剧下降。另外反应过程H2产生，属放热反应为一级防爆，特别注意生产安全，反应罐上应配有防爆装置。,71,3 Raney镍的制备,兰尼镍(Raney Ni)系由铝镍合金(含镍50%)和浓氢氧化钠液作用得到。由此制得的活性镍呈多孔性，其表面积很大，能吸附大量的氢，也称之为骨架镍。 将粉状镍铝合金慢慢加入苛性钠溶液中，伴随有气泡产生，当气泡很多时，可加少量乙醇消沫，加毕，温度上升至84左右。然后加热到8595 ，保温反应4h。反应毕，冷却，静置，分出水层，用水反复洗涤，直至PH值为10为止。将活性镍浸于水中贮存。,72,制备工艺条件，例如反应温度、碱浓度和用量以及反应时间、洗涤条件不同，所得活性镍在分散程度、铝的残留量及氢的吸附量等方面也相应不同。 各自制得的活性镍活性也不相同，一般活性镍按比重的不同可分为W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8和T1等型号。一般活性镍活性大小顺序可分为; W6 W7 W3、W4、W5 W2 W1 W8 。 通常每克活性镍应能吸附25150ml氢气。其表面干燥后遇到空气中的氧即可剧烈氧化燃烧，故应注意防火和安全生产。另外，制得的活性镍尚残存有10%15%的铝，铝的残存量越少，吸附的氢越多，活性也就越高。,73,4 副产物的综合利用,氢化可的松合成工艺中的主要副产物是表氢化可的松，一般比例为氢化可的松的1/3 。 表氢化可的松是无生理活性的物质，一般可将表氢化可的松转化为可的松(Cortisone)或其他的甾体激素如氟氢可的松(Fludrocortisone)加以利用。,74,5、污染物治理,氢化可的松生产工艺中，主要的污染物是含铬废水。含铬废水对环境和人体均产生危害。对于制药企业排放的无机物废水，铬含量是重要的监测项目。因此，必须对含铬废水进行严格治理。 在含铬废水中，一般以Cr3+和Cr6+的形式出现。一般认为Cr3+是生物所必需的微量元素，有激活胰岛素、增加葡萄糖的利用等作用。Cr3+不易被消化道吸收，在皮肤表层与蛋白质结合形成稳定络合物，不易引起皮炎和铬疮(铬溃疡)。Cr3+在动物体内的肝、肾、脾和血中不易蓄积，而在肺部存量较多，故对肺有一定的伤害。Cr3+对抗凝血活素也有抑制作用。实验证明，Cr6+为致癌、致畸和致突变的物质，Cr3+的毒性仅为Cr6+的1% 。,75,Cr6+主要对人体产生以下危害: 刺激皮肤，引起过敏反应;损害呼吸系统及内脏器官;多数研究者倾向于铬化合物可导致呼吸系统肿瘤，主要是支气管癌。 铬化合物对农作物、微生物也有很大的毒害作用，并能够降低生化过程的需氧量。例如，当Cr6+的浓度大于1 mg/L时，生化需氧量将减少20%，从而阻碍氮的硝化作用使土壤板结，破坏生物机体的新陈代谢作用。随着制药工业的发展，废水的排放量逐年增加，其中由于含铬废水的排放，使周围环境的地面水中含铬量不断增高，造成环境污染，危害人类健康。我国颁布的环境保护法和水污染防治法中明确规定，排放的含铬废水中， Cr6+的最大允许浓度为0.5mg/L。,76,应该指出，Cr6+为一种比较特别的金属离子，其氧化价高，离子半径小，在水中以 等多种形式存在，因此，含铬废水的处理方法是对铬的多种离子形式而言的。目前，我国利用多种化学与物理方法治理含铬废水，这些方法包括化学还原法、活性炭吸附法、反渗透法和离子交换法等，以下分别简要介绍。, 化学还原法 化学还原法处理含铬废水的原理是将Cr6+还原为低毒性的Cr3+，然后再生成氢氧化铬(Cr(0H)3)沉淀，最后