课件：顺铂肾毒性研究进展最新.ppt

顺铂肾毒性研究进展,查阅文献:胡小凤 李云茜 整理资料：杨芳 刘秋燕 PPT制作：程瑞 杨灿 汇报者：李侠 2017-04-17,2.顺铂简介,3.顺铂肾毒性损伤机制,4.顺铂肾毒性损伤的防护,内容,1.全球肿瘤一般现状,5.小结及展望,数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌（170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%），最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌（80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。,一、肿瘤现状,外科手术,放射治疗,物理治疗,支持对症治疗,综合治疗,中医中药治疗,生物治疗,化学药物治疗,介入治疗,一、肿瘤现状(综合治疗),顺铂属于细胞周期非特异性药。 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。 主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDPDNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。 顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤。,二、顺铂-一般特点,1,2,3,4,顺铂抗癌药物的优点是:,1抗癌作用强，抗癌活性高； 2毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍; 3与其他抗癌药物少有交叉耐药性，具有较广的抗癌谱.,顺铂抗癌药物的缺点是：,1严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。 2水溶性小，在体内不易代谢； 3易产生耐药性； 4对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等; 5须注射给药。,二、顺铂-优缺点,1,2,临床顺铂化疗肾损害发生率为25% 35%,二、顺铂-肾毒性的危险因素,患者因素： 高龄 低功能状态 营养不良 脱水 铬共病、糖尿病、肝功能障碍 并发肾毒性药物使用（碘造影剂 NSAIDS 吉西他滨） 电解质紊乱（低镁） 过度抽烟 顺铂药物相关因素： 高剂量的使用（超过50mg/m2） 用药频率 累积剂量 水化与顺铂使用的管理,顺铂肾损伤临床表现：,二、顺铂-肾毒性表现,急性肾功能损伤 低镁血症 Fanconi-综合症 远端肾小管酸中毒 两个阶段 a.早期阶段（24至48小时）可自行消失。通过血管加压素和阿司匹林预防。 b.第二阶段（72至96小时）肾小球滤过率下降，与肾髓质的紧张性有关。 血栓性微血管病 顺铂诱导的葡萄糖耐受不良,损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能衰竭 部位：肾小球、肾小管 特别是近曲小管和集合管是顺铂肾损伤的主要靶位；,三、顺铂肾毒性损伤机制,（1）顺铂主要通过肾脏排泄，药物浓度在肾脏中分布最高, 肾脏中又以肾小管浓度最高， 在体内无生物转化, 以原形或 Pt-DNA 结合物的形式绝大部分经肾脏排出。 （2）顺铂及其代谢产物在肾小球滤过的同时, 也可在肾小管再分泌和再吸收。 （3）细胞对顺铂的摄取不具饱和性, 即使达到药物溶解度极限仍能进入细胞 。,三、顺铂肾毒性损伤机制（1）,顺铂肾毒性作用基础：高浓度分布、长时间蓄积,三、顺铂肾毒性损伤机制（2）,顺铂引起肾小管细胞凋亡,细胞死亡,细胞凋亡,坏死,高浓度的顺铂（800 mol/L）引起肾小管上皮细胞坏死。,低浓度的顺铂（8 mol/L）则引起凋亡。,线粒体介导的内源性途径 死亡受体介导的外源性途径 内质网应激途径。,三、顺铂肾毒性损伤机制（2）,顺铂引起肾小管细胞凋亡,Pabla N，Dong Z Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategiesJ Kidney Int，2008，73( 9) : 994-1007,（1）早期的实验发现在顺铂肾毒性小鼠模型中肾脏TNF- 表达增加，并且在使用TNF- 抑制剂或敲除小鼠TNF- 基因能显著降低顺铂引发的肾功能不全和组织学损伤，这表明TNF- 表达增加在顺铂肾毒性中起重要作用。 （2）TNF- 能激活促炎细胞因子和趋化因子，使白细胞聚集，引发氧化应激，加剧肾脏损害。 （5）其他细胞因子如转录生长因子-、单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子和血红素加氧酶-1 等也和顺铂肾毒性有关。,三、顺铂肾毒性损伤机制（3）,炎症反应,（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromising its anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 3484-3495. 2 Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibition ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174. 3 dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol,2012, 86: 1233-1250.,（1） 顺铂在肾脏的长时间蓄积是由于其抑制了肾小管细胞刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统, 使药物及其代谢产物排泄障碍。 （2）顺铂还可引起细胞内质网的破坏。 （3）改变多种转运酶的活性, 破坏细胞正常的离子平衡, ADP 增加, 继发细胞物质转运、合成、代谢功能障碍, 并可损伤其它细胞器的功能。,三、顺铂肾毒性损伤机制（4）,顺铂对离子转运蛋白的影响,2019/8/25,15,可编辑,（1)直接损伤线粒体DNA, 或产生大量的自由基攻击以及改变离子转运蛋白活性进而破坏细胞离子平衡，使线粒体跨膜电位降低, 通透性改变。从而影响肾小管上皮细胞线粒体功能,导致 ATP 生成障碍, 细胞功能紊乱, 缺氧坏死。 （2）线粒体的损伤可使氧化呼吸链功能受损, 引起活性氧(ROS) 生成量进一步增加和积聚, 从而进一步引起线粒体的氧化损伤, 形成恶性循环。,三、顺铂肾毒性损伤机制（5）,顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体损伤,(1)顺铂可引起血浆和肾皮质巯基、 谷胱甘肽过氧化物酶的减少，丙二醛的增高。 (2)顺铂在水合代谢过程中有大量的氧自由基产生，这些自由基能导致细胞膜脂质过氧化反应，并使膜蛋白功能受损，最终破坏核酸和染色体 。,三、顺铂肾毒性损伤机制（6）,与氧化应激机制有关,王 黎，裴 瑞，杨红梅，等 顺铂诱导肾损伤过程中肾皮质脂质过氧化的变化J 中国应用生理学杂志，2004，20( 4) : 393-395 石凡华，梁瑞兰，高慧英，等 顺铂剂量与肾功能损伤相关性的实验观察J 潍坊医学院学报，2005，27( 4) : 262-263,三、顺铂肾毒性损伤机制（7）,其他,（1） 转化生长因子- (TGF-)、结缔组织生长因子(CTGF)、IL-、 等概念的提出, 顺铂肾毒性发病机制得到了更进一步的解释。 （2）顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作用的损伤。 （3）可能与肾小管上皮细胞内钙超载有关 。,（1） 周栋, 孙伟.顺铂肾毒性发病机制及其防治的研究近况.中国中西医结合肾病杂志, 2004, 5(10):617-618. （2） TakanoM, NakanishiN, kitaharaY, etal.Cisplatininducedinhibition ofreceptor-mediatedendocytosisofproteininthekidney.KidneyInternational,2002, 62(5):1707-1717.,炎症反应,线粒体途径,三、顺铂肾毒性损伤机制,细胞凋亡,内质网途径,死亡受体途径,四、顺铂肾毒性防护（1）,（1）以血肌酐、尿素氮等作为顺铂肾毒性的监测指标。由于肾脏有储备力和代偿力，故肾功能轻度或早期受损时，血肌酐、尿素氮通常无变化，而当其高于正常时，说明有效肾单位的60%70%已受损害。 （2）早期检测指标：尿中的趋化因子（CC 基序）配体2（单核细胞趋化蛋白1）、组织KIM-1和尿液簇蛋白、尿液vanin-1 等可作为损伤标记物用于顺铂引起的肾毒性的早期检测。,肾毒性指标检测,（1）Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif)ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology, 2013, 85:570-82. 2 Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062.,四、顺铂肾毒性防护（2）,（1）给药前应充分水化，一般化疗的第1天和第2天每天补给液体3 000 4 000 ml, 第3天2 000 3 000 ml。可以酌情加入速尿或用甘露醇。水化可以降低药物在肾小管中蓄积。 （2）将顺铂溶于高渗NaCl 中静脉滴注，高氯液体能增加顺铂分子的稳定性，抑制其在细胞中的水解,减少肾毒性。,通过水化处理减小肾毒性,四、顺铂肾毒性防护（3）,硫代硫酸钠( Sodium Thiosulfate)是一 种竞争性抑制剂，是临床上经常使用的一种拮抗剂，它通过巯基与顺铂进行共价结合，进而抑制顺铂的毒性，但它同时会抑制顺铂的抗癌活性，所以，目前临床上一般采用顺铂动脉注射，硫代硫酸钠静脉推注的方法。,应用拮抗剂减小肾毒性,四、顺铂肾毒性防护（4）,常用的抗氧化剂有维生素A、C、E，谷胱甘肽等。 甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的自由基，也可减轻顺铂的肾毒性。 铁螯合剂对顺铂肾毒性有保护作用,应用抗氧化剂减小肾毒性,曾健，劳山 顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展J 中国实用医药，2008，3( 10) : 194-195,四、顺铂肾毒性防护（5）,中药对减轻顺铂肾毒性的疗效已为临床证实。如：银杏叶提取物、灯盏细辛、灵芝多糖、黄芪、保元排毒丸、等。,联合中药减小肾毒性,（1）GulecM, IrazM, YilmazHR, etal.Theeffectsofginkgobilobaextract ontissueadenosinedeaminase, xanthineoxidase, myeloperoxidase, malondialdehyde, andnitricoxideincisplatin-inducednephrotoxicity.ToxicologyandIndustrialHealth, 2006, 22(3):125-130. （2）康红钰，任亮，张印坡，等 灯盏花素对顺铂肾损害的防治及抗氧化的实验J 肿瘤防治研究，2012，39( 2) : 154-156 3 张培，吕蒙莹，刘劝，等 中药对铂类抗肿瘤药物的减毒增效作用研究进展J 药学进展，2013，37( 5) : 207-214,四、顺铂肾毒性防护（6）,（1）醋酸锌可以减轻顺铂肾毒性作用。锌是人体内抗氧化酶、能力代谢、电子传递链的重要辅酶, 是构成膜蛋白的成分。它可以影响细胞膜的通透性, 影响金属离子催化脂质氧化反应, 激活谷胱甘肽还原酶, 使得还原型谷胱甘肽生成增多, 增强机体的抗氧化能力。 （2）L-精氨酸也具有预防顺铂肾毒性的作用, 其机制可能为L-精氨酸NO合成底物, L-精氨酸的补充增加了肾脏内NO, NO可以舒张血管, 改善肾脏微循环。,其他药物,王京芬.L-Arg预防大剂量顺铂所致家兔急性肾毒性的实验研究.临床肿瘤学杂志, 2001, 6(3):215.,五、小结与展望,1.顺铂作为一线高效广谱抗肿瘤药物，是多种肿瘤化疗的基础药物。 2.在使用过程中出现的肾毒性，为多种机制的综合作用。 3.在顺铂使用过程中注意水化、肾脏保护剂、抗氧化剂、拮抗剂、中医药等的联合使用。 4.展望：生物导弹技术。 选择对肿瘤具有高度选择性的单克隆抗体或是多糖作为载体, 通过化学偶联组成生物导弹, 将顺铂定向送到肿瘤部位, 存在于肿瘤细胞中的酶催化载体水解, 释放顺铂。这不但减少了顺铂的用药量,还可以提高疗效,降低不良反应。,1,2,3,4,参考文献,Chirino YI, Pedraza-Chaverri J. Role of oxidative and nitrosative stress in cisplatin-induced nephrotoxicity. Exp Toxicol Pathol, 2009, 61: 223-242. Guerrero-Beltrn CE, Caldern-Oliver M, Martnez-Abundis E, et al.Protective effect of sulforaphane against cisplatin-induced mitochondrial alterations and impairment in the activity of NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 and glutamyl cysteine ligase: studies in mitochondria isolated from rat kidney and in LLC-PK1 cells. Toxicology letters, 2010,199: 80-92. Rodrigues MA, Rodrigues JL, Martins NM, et al. Carvedilol protects against cisplatin-induced oxidative stress, redox state unbalance and apoptosis in rat kidney mitochondria. Chemico-biological interactions,2011, 189: 45. Chirino YI, Trujillo J, Snchez-Gonzlez DJ, et al. Selective iNOS inhibition reduces renal damage induced by cisplatin. Toxicology letters,2008, 176: 48-57. Rodrigues MA, Rodrigues JL, Martins NM, et al. Carvedilol protects against cisplatin-induced oxidative stress, redox state unbalance and apoptosis in rat kidney mitochondria. Chemico-biological interactions,2011, 189: 45. Chirino YI, Trujillo J, Snchez-Gonzlez DJ, et al. Selective iNOS inhibition reduces renal damage induced by cisplatin. Toxicology letters,2008, 176: 48-57. Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif) ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology,2013, 85:570-82. Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinary clusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats. Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062. Hosohata K, Ando H, Fujimura A. Urinary vanin-1 as a novel biomarker for early detection of drug-induced acute kidney injury. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 341: 656-662.,Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol, 2009, 27: 127-145. Carvalho Rodrigues MA, Gobe G, Santos NA, et al. Carvedilol protects against apoptotic cell death induced by cisplatin in renal tubular epithelial cells. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 2012, 75:981-990. Ozkaya O, Yavuz O, Can B, et al. Effect of rosiglitazone on cisplatininduced nephrotoxicity. Renal failure, 2010, 32: 368-371. Humanes B, Lazaro A, Camano S, et al. Cilastatin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without compromising its anticancer effic