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第十八章 抗精神失常药,定义:精神失常是一类由多种原因引起的精神活动障碍性疾病,临床上常见的有精神分裂症、躁狂抑郁症及焦虑症等,用于这些疾病的治疗药物统称为抗精神失常药。 分类:按临床用途可分为3类,抗精神病药(antipsychotic drugs)、抗躁狂抑郁症药(antimanic and antidepressive drugs)及抗焦虑药(antianxiety drugs),第一节 抗精神病药,精神分裂症 (schizophrenia):思维、情感、行为不协调。精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一种精神病 分型:型以阳性症状(幻觉和妄想)为主 型以阴性症状(情感淡漠.主动性缺乏等)为主 药物分类:分为4类:吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和其他类药物。,精神病发病机制,两种假说: 假说一:DA系统功能亢进:长期以来认为皮质下通路的多巴胺能神经功能亢进,释放多巴胺过多是发病的重要因素。 DA促释药苯丙胺可致分裂症 分裂症病人病解D2样受体上调 药物拮抗DA受体有效,20世纪90年代发现,额叶皮层的多巴胺受体(D1受体)功能低下和皮层下多巴胺受体(D2受体)功能亢进是该病的病因,现已提出该病治疗的新概念。 假说二:5HT受体功能亢进 一些非经典抗精神病药如氯氮平抗精神病作用主要是通过阻断5HTR实现的.,一、吩噻嗪类,1952年在法国首次使用氯丙嗪治疗兴奋躁狂获得成功,不仅控制了患者的兴奋,且对其他精神症状也有效,使精神病的药物治疗有了重大突破。该药通过阻断中枢多巴胺受体抗精神分裂症,且对其它精神失常(如躁狂抑郁症)的躁狂症状也有效。,氯丙嗪(chlorpromazine, 冬眠灵wintermine),【体内过程】 口服易受胃内食物影响,肌内注射吸收迅速,不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后,血药浓度可相差10倍以上. 易透过血脑屏障,脑内浓度可达血浆浓度的10倍, 主要由肝微粒体酶代谢,经肾排出, 因氯丙嗪脂溶性高,可蓄积于脂肪组织,所以排出缓慢,停药后数周甚至6个月尿中仍可检出,【药理作用】,1中枢神经系统 (1)抗精神病作用:精神病人用药后,在不引起明显镇静的情况下,能迅速控制兴奋躁动,使异常的精神活动和行为如躁狂、幻觉、妄想及精神运动性兴奋等症状逐渐消除,情绪安定、理智恢复、表现合作,能生活自理 (2)镇吐作用 小剂量可抑制延髓催吐化学感受区(CTZ),大剂量时能直接抑制呕吐中枢 (3)对体温调节的影响:抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失灵,因而机体体温随环境温度变化而改变。若辅以物理降温,不但能使高热患者体温降低,且可使正常者体温降低,2自主神经系统,氯丙嗪有明显的受体阻断作用,可以翻转肾上腺素的升压效应,同时还能抑制血管运动中枢,扩张血管,降压作用强,但易产生耐受,故不宜用于高血压病的治疗。氯丙嗪还可阻断M受体,作用弱,较大剂量时可出现口干、视力模糊、便秘等副作用。 3.对于内分泌系统的影响 减少下丘脑催乳素抑制因子的释放抑制促性腺激素的释放,抑制垂体生长激素的释抑制ACTH的释放,【作用机制】,通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质通路中的DA受体来实现的。 多巴胺是中枢的一种重要的神经递质,在脑内主要构成四条通路:中脑-边缘系统通路(与情感.情绪有关)。中脑-皮质多巴胺通路(上述两条通路与精神情绪及行为活动等高级活动有关)。黑质-纹状体多巴胺通路(与锥体外系的运动功能有关)。结节-漏斗部多巴胺通路(与内分泌活动、体温调节等有关)。,【临床应用】,1精神病 对I型精神分裂症有效。对急性疗效较好 也可治疗躁狂症及其他精神病伴有兴奋紧张、妄想及幻觉等症状。 2止吐 对各种原因如尿毒症、癌症、妊娠中毒、放射病和一些药物(吗啡、氮芥)引起的呕吐均有很好疗效,亦用于顽固性呃逆,但对晕动病所致的呕吐则无效。 3人工冬眠 低温麻醉 主要用于严重感染、中毒性高热、甲亢危象等病症的辅助治疗。 心血管手术,【不良反应】,1一般不良反应 2锥体外系不良反应 帕金森综合征(parkinsonism) 静坐不能(akathisia) ; 急性肌张力障碍(acute dystonia) ;此外长期可有 迟发性运动障碍(tardive dyskinesia ,TD) 3. 精神异常:淡漠.躁动.抑郁.幻觉 4过敏反应 :肝损伤.粒细胞减少.贫血 5. 心血管和内分泌系统反应 6急性中毒 :出现昏睡、血压下降甚至休克、心动过速及心电图异常等。,奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)及三氟拉嗪(triflu- operazine)、 硫利达嗪(thioridazine,甲硫达嗪),前三者是吩噻嗪类中的哌嗪衍生物。药理作用和临床应用与氯丙嗪相似,其共同特点是抗精神病作用强,对慢性精神病好 其中氟奋乃静及三氟拉嗪疗效较好,最为常用。 (对心血管.肝.造血影响轻.) 硫利达嗪作用缓和老年人易耐受,二、硫杂蒽类,氯普噻吨(chlorprothixene,泰尔登) 抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱。镇静作用强,受体阻断、M受体阻断作用较弱。化学结构与三环类抗抑郁药相似,故有较弱的抗抑郁和抗焦虑作用。适用于伴有焦虑、抑郁症状的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等,副作用为锥体外系反应。,氯哌噻吨(clopenthixol )及氟哌噻吨( flupentixol),为选择性的多巴胺受体阻断药,抗精神病作用较强,前者稍优于奋乃静,后者比氯普噻吨强45倍,起效较快,不良反应同氯丙嗪。,三、丁酰苯类,氟哌啶醇(haloperidol) 抗精神病(躁狂、幻觉、妄想)作用强,主要用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症 (对慢性症状有较好疗效); 镇吐作用也较强, 锥体外系反应发生率较高(约80%),氟哌利多(droperidol),结构、作用机制均与氟哌啶醇相似,但体内代谢迅速,作用更快、更强、更短 临床主要与芬太尼配伍组成2型神经安定镇痛合剂,已取代了氟哌啶醇与芬太尼组成的1型神经安定镇痛合剂,用于外科麻醉、某些小手术、烧伤大面积换药、各种内镜检查及造影等(被称为神经阻滞镇痛术neuroleptanalgesia). 也可作为麻醉前给药和精神分裂症的急性躁狂状态的治疗。 匹莫齐特(pimozide),四、其他类,五氟利多(penfluridol) 本药为口服长效抗精神病药,因能储存于脂肪组织中缓慢释出,1次用药疗效可维持数日至1周。尤其适用于慢性患者的维持与巩固治疗 舒必利(sulpiride) 选择性阻断边缘系统和皮层D2受体,对精神病人的幻觉、妄想和退缩等症状均有较好的疗效,起效快,药物电休克.并有抗抑郁作用;,2019/8/25,18,可编辑,氯氮平(clozapine),是一种非经典的抗精神病药,疗效优于氯丙嗪和氟哌啶醇,几乎无锥体外系反应,曾认为是精神分裂症治疗上的一个突破。 治疗机制涉及阻断5HT和D4受体有关 目前主张用于经典的抗精神病药治疗无效或锥体外系反应严重者,不作为治疗精神分裂症的首选药。用药过程中定期检查血象,警惕粒细胞减少。 利培酮(risperidone) 为二代新型抗精神病药,通过阻断多巴胺D2受体和5-HT2受体发挥良好抗精神病作用,但不阻断胆碱受体,可以改善精神分裂症的阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等,对阴性症状亦有效.而锥体外系等副作用较轻。,第二节 抗躁狂抑郁药,躁狂抑郁症又称情感性精神障碍,其病因可能与脑内单胺类神经功能失衡有关,在5-HT缺乏的基础上,去甲肾上腺素(NA)功能亢进为躁狂,发作时患者情绪高涨、联想敏捷、活动增多;NA功能不足为抑郁,表现为情绪低落、言语减少、精神运动迟缓,常自责自罪,甚至企图自杀。临床上可表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作(单相型)或两者交替发作(双相型)。,一、抗躁狂症药,碳酸锂(lithium carbonate ) 【药理作用和临床应用】 治疗量锂盐对正常人精神活动几无影响,但对躁狂症者则有显著疗效,使言语、行为恢复正常。临床主要用于治疗躁狂症,对精神分裂症的兴奋躁狂也有效。 【作用机制】抑制脑内NA及DA的释放,并促进其再摄取,而产生抗躁狂作用。近来发现,锂盐能抑制肌醇磷酸酶的活性,影响离字分布、糖代谢。,【临床应用】【不良反应】,临床应用:用于急性躁狂和轻度躁狂症.由于本药显效慢.因此轻、中度躁狂症宜加用安定,重度躁狂症宜加用氟哌啶醇,以快速控制症状。也可以用于躁狂抑郁症(双向循环) 不良反应常见副作用:恶心、呕吐、腹泻、乏力、肢体震颤、口渴、多尿等 抗甲状腺作用 急性中毒主要表现为:中枢神经系统症状,如肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作,直至意识障碍甚至昏迷。对症处理并静脉注射生理盐水以加速锂的排泄。,二、抗抑郁症药,是一类增强5-HT能神经或NA能神经功能而精神振奋的药物。 从化学结构分为三环类、四环类和其他。其中三环类包括米帕明、地昔帕明、阿米替林、多塞平等,四环类包括马普替林和米安舍林等。其他类有氟西汀.曲唑酮 按作用机制又可分为3种:非选择性单胺再摄取抑制药(三环类的米帕明及多塞平等);选择性单胺再摄取抑制药(NA再摄取抑制药地昔帕明等和 5-HT再摄取抑制药氟西汀等);其他类(曲唑酮等),一.非选择性单胺再摄取抑制药,主要为三环类药 米帕明(imipramine,丙米嗪) 【药理作用】 1中枢神经系统 正常人用药出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等 抑郁症患者连续用药后则情绪提高、精神振奋,出现明显抗抑郁作用 2自主神经系统:阻断M胆碱受体 . 3心血管系统:体位性低血压、心动过速等心律失常,【作用机制】 1.通过抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取,使突触间隙内NA的量增加,从而增强NA能神经的功能,发挥抗抑郁作用。 2.现有认为米帕明主要是提高了突触后5-HT受体的反应性,从而增强5-HT能神经的传导功能。 【临床应用】 1.主要用于各型抑郁症的治疗。对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好 2.治疗遗尿症 3.对惊恐发作、强迫症、儿童多动症也有一定疗效,【不良反应和禁忌证】 1M受体阻断 2心血管系统 体位性低血压 心律失常、心肌梗死、充血型心力衰竭,可导致突然死亡,心血管疾病者应特别注意。 3其他:偶见皮疹、粒细胞减少及阻塞性黄疸等过敏反应;少数病人用药后可转为躁狂状态,出现幻觉、妄想等,剂量大时尤易发生。,阿米替林(amitriptyline)有镇静作用,适用于伴有焦虑、烦躁、失眠的患者 氯米帕明(chloripramine,氯丙米嗪) 抗抑郁作用较米帕明稍弱,但镇静、抗焦虑作用较强,对强迫症有特殊的疗效。 多塞平(doxepin,多虑平) 抗抑郁和抗焦虑的双重作用。抗抑郁作用较米帕明弱,抗焦虑作用强,起效快,对有明显焦虑症状的抑郁患者更为适宜,不良反应较轻。,二.选择性单胺再摄取抑制药,(一) NA摄取抑制药 地昔帕明(desipramine,去甲丙米嗪) 为米帕明的体内代谢产物。作用机制与米帕明相似,提高患者活动能力的作用较强,该药起效快,不良反应较少。但其抑制5-HT再摄取的作用较弱,提高情绪和减轻焦虑作用较弱。 马普替林(maprotiline) 与三环类相似。临床上可用于各型抑郁症的治疗,对老年抑郁症患者尤其适用。 去甲替林(nortriptyline),(二.).5HT再摄取抑制药 氟西汀(fluoxetine,百忧解) 【药理作用和临床应用】 与米帕明相当,具有抗抑郁和抗焦虑双重作用,疗效确切、使用方便,具有良好的耐受性和依从性。抗抑郁作用需23周才显现出来。作用机制是:选择性抑制5-HT的再摄取,对NA和DA再摄取的抑制作用甚微。不良反应少,很少引起镇静作用,对心血管和自主神经功能影响很小。 主要用于抗抑郁和抗焦虑,强迫症、神经性贪食症、惊恐障碍及神经衰弱等神经症。也适用于长期抗复发治疗。,【不良反应】 药初期常出现中枢兴奋症状如失眠、恶心、易激动、头痛、精神紧张、震颤麻痹等;大剂量用药可出现精神症状,不可与MAO抑制药同时应用(警惕5HT综合征),严重可致死,应前后相隔半月。新近报道,增加自杀风险率(年轻者)。 帕罗西汀(paroxetine,赛洛特)、舍曲林(sertraline,郁乐复) 其中帕罗西汀的疗效与三环类相当;舍曲林对强迫症有效,其它类,一. 2受体阻断药 曲唑酮(trazodone) 曲唑酮因其抗胆碱作用及心血管的影响轻微,特别适用于老年性抑郁症及伴有心脏疾病的抑郁症。常见不良反应为口干、恶心、腹泻和视力模糊等。 米安舍林(mianserin) 不影响单胺的再摄取,能选择性阻断突触前膜2受体,抑制负反馈而促进NA释放。与三环类相比,有较强的镇

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