时间药理学与临床合理用药.ppt

时间药理学与临床合理用药,哮喘的时间治疗,哮喘发生的节律性 哮喘发病时间多在24:00至5:00 主要病理生理变化为： 支气管平滑肌的张力增加 气道炎症加重 气道粘膜水肿，粘液分泌增加,哮喘的时间治疗,夜间哮喘发生的生物节律特点 迷走神经张力在夜间亢进，伴有气道内径缩小，气道阻力在4:00相对增高； 哮喘患者支气管肺泡灌洗液在4:00时白细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞数较16:00显著增高； 皮质醇分泌存在午夜零点最低而凌晨6:00后分泌逐渐增高的规律； 组胺释放在凌晨4:00最高。,哮喘的时间治疗,针对哮喘的生物节律特点进行的药物治疗方案 每晚22:00时服用2肾上腺素受体激动剂，扩张支气管平滑肌，并使作用维持到跨过凌晨4:00气流量最低时间； 在凌晨6:00给与人体需要量1/3至1/2的糖皮质激素1次顿服，达到与自身糖皮质激素分泌同步并加强抗炎作用； 服用抗组胺药息斯敏帮助患者度过组胺释放的高峰时间。 以上治疗方案的目的是从多个环节上改善凌晨4:00时哮喘的病理生理机制，控制哮喘的症状。,哮喘的时间治疗,生物节律组治疗方法 凌晨6:00顿服泼尼松1次，0.25-0.5mg/kg，1周； 晚上22:00服用支气管扩张药博利康尼2.5mg，抗组胺药息斯敏3mg，连服2个月； 普通治疗组治疗方法 服用博利康尼2.5mg，3次/d，连服2个月； 哮喘严重时不定期加服泼尼松0.5mg/kg，分3次口服； 息斯敏3mg，1次/d。,哮喘的时间治疗,哮喘的时间治疗,抗喘药物茶碱的时间药理学特点 茶碱类药物白天吸收较快，晚间吸收较慢； 给药剂量可以采取日低夜高的方法，例如慢性肺病患者，可于8:00服茶碱缓释剂250mg，20:00服用500mg，服药后8:00和20:00的茶碱血药浓度分别达到10.4g/ml和12.7 g/ml。 与8:00和20:00分别等量给与茶碱缓释片相比，时间治疗使茶碱有效血药浓度维持时间长，疗效好。,糖皮质激素的时间疗法,糖皮质激素能够治疗很多疾病，主要是发挥抗炎、抗免疫的作用。 由于体内皮质激素的分泌有昼夜节律性，用药时如果扰乱皮质激素的生物节律，可导致许多不良反应，因此临床用药时既要考虑达到满意的临床效果，又要最大限度的减轻对HPA轴负反馈的影响。,糖皮质激素时间疗法,糖皮质激素的时间疗法,从时间药理学的角度看糖皮质激素的使用注意事项 给药时间放在血浆皮质激素的自然峰值时间（早上7:00-8:00），单次给药； 如果单次给药皮质激素用量过大，对促皮质激素的抑制作用可持续2天，到第三个周期才能恢复正常节律。所以一般大剂量冲击治疗一般不超过3天。 外源性糖皮质激素对HPA轴的抑制作用短于它的抗炎作用。因此可以实施间歇治疗，既不影响疗效，又给了HPA轴恢复敏感性的时间。,糖皮质激素的时间疗法,中等时效的泼尼松或泼尼松龙较大剂量给与后，血浆药物浓度约5h小时，对HPA轴的抑制作用持续约24h，抗炎作用持续约3天。 使用糖皮质激素间歇给药可以选择的方案 将泼尼松2天的剂量在一天的上午给药，既隔天一次的给药方法。 每周服药3-4天，停药3-4天，均可以使HPA轴保持较好的功能状态。,恶性肿瘤的时辰化疗,许多肿瘤的标记物质均有昼夜节律性波动，提示肿瘤的增长和细胞周期动力学显示昼夜节律性。 临床上发现抗肿瘤药物在不同时间内应用，其毒性是不同的。机体对大约30种抗肿瘤药物的耐受性或药物疗效随日周期节律的改变而波动，其波动范围可达50%或更多，可称为时辰耐受性或时辰效力。 某些细胞毒药物的药动学参数可随给药时间不同而发生波动，这与细胞中某些酶活性的周期性变化有关。如二氢嘧啶脱氢酶参与5-FU的分解代谢。 临床实践证明在时辰耐受性条件允许下制定大剂量化疗方案，可获取高效低毒的效果，此即时辰化疗的意义。,恶性肿瘤的时辰化疗,典型的动物实验 连续6天在白天或睡眠期给小鼠注射一定计量的阿拉伯糖苷，大约15%的小鼠会因为药物毒性而死亡； 如果在夜间或活动期注射同样剂量的药物，小鼠的死亡率会增加至75%。 表阿霉素和顺铂治疗晚期卵巢癌 6:00给表阿霉素，18:00给顺铂的方案疗效好，副作用小。 晚间给表阿霉素降低了药物对白细胞和血小板的毒性，停药后21天血细胞恢复正常；而如果白天给表阿霉素，停药28天后血细胞仍不能恢复。,恶性肿瘤的时辰化疗,5-FU的抗癌疗效和副作用也有很强的时间依赖性。 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是氟嘧啶代谢的限速酶，可以将5-FU及其衍生物转化成无细胞毒性的产物。 DPD在大鼠肝脏中的表达是有昼夜规律的，使得5-FU的疗效和副作用有很强的时间依赖性。 喜树碱类为细胞周期S期特异性药物。在休息期，肿瘤细胞处于S期高峰，而骨髓、肠、皮肤和口腔粘膜的正常细胞增殖较慢，此时给药疗效好，副反应较少。 铂类的时辰节律与GSH的近日节律分泌相关。人体GSH分泌昼夜差异有1-5倍，高峰期在下午。据此目前铂类的给药为10-22时连续12h正玄曲线给药，16:00达到峰值。,恶性肿瘤的时辰化疗,心绞痛的昼夜节律,大量的临床研究证实，不稳定型心绞痛以7:00-12:00为发作高峰期，这与上午血中儿茶酚胺浓度增高、血小板集聚力强等多种因素相互作用诱发冠状动脉痉挛所致。 稳定型心绞痛常由于体力劳动或增加心肌耗氧量等因素诱发，白昼多于夜间，以6:00-10:00为发作高峰。 变异型心绞痛多发生于休息时间，以2:00-6:00为发作高峰，发作呈周期性。这与此段时间机体代谢率低，午睡后REM期快速呼吸，血液pH增加，氢离子浓度降低，钙离子内流增多，冠状动脉张力增加有关。,心绞痛的时辰治疗,不稳定型心绞痛在7:00-12:00为发作高峰，应6:00给药，尽快补充血液中药物浓度，发挥药理效应。 稳定性心绞痛白昼多于夜间，主张6h用药一次，保持较高血药浓度，有效控制心绞痛发作。 变异型心绞痛建议用长效制剂使体内保持有效血药浓度，最好在症状出现前1h（即凌晨1:00）加服1次。 硝酸酯类药物在午前使用可明显扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，治疗各型心绞痛，而在午后使用同剂量的药物无法扩张冠状动脉。此外，清晨醒后即刻给药疗效优于早饭后给药。,消化性溃疡的时间治疗,消化性溃疡的节律性特点 健康人及消化性溃疡患者的胃酸分泌均存在昼夜周期性节律，峰值（最大胃酸分泌值）在晚上7:00-8:00前后，但溃疡患者的节律中值高健康人高。 参与胃酸分泌调节的下丘脑肽类物质如胆囊收缩素、胃肠肽、促胃酸分泌素等均呈现高峰时相在夜间（动物活动期）的昼夜周期节律。 胃粘膜血流量、碳酸氢盐、粘液分泌等也有昼夜节律，后两者的高峰时相较胃酸分泌晚约9小时。,消化性溃疡的时间治疗,阿司匹林可以导致胃粘膜损伤，其机制目前认为是破坏了胃粘膜的屏障功能。 研究显示，胃粘膜对阿司匹林所致的药源性溃疡易感程度有明显的昼夜节律，高峰时相恰好与碳酸氢盐、胃粘液分泌的低谷重合，与胃酸分泌高峰重合。 抗溃疡药物雷尼替丁24h持续输注不能产生恒定的血药浓度和治疗效果。夜间的效果不如白天，提示夜间可能有某种抵抗因素。因此建议加用其他作用机制的抗溃疡药。,消化性溃疡的时间治疗,饭前服：胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙必利等 饭后服：碱性药物如氧化镁、氢氧化镁、三硅酸镁等 睡前服：抗酸药物如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑等,糖尿病的时间治疗,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，糖耐量试验也有昼夜节律性。 机体对胰岛素及降糖药物的敏感性，无论是正常人或糖尿病人都有昼夜节律性。（早上5-9时对胰岛素最敏感） 凌晨3时血糖最低，最高血糖为午后1时或2时。 糖尿病人最需要胰岛素的时间在清晨（5-9时），为了降低午餐前高血糖，应增加早上7时的胰岛素用量。 上午10时左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据。,其他,强心苷 心力衰竭的患者对强心苷的敏感性以凌晨4时最高，是其他时间的40倍。暴风雨等气候条件也会增加患者对强心苷的敏感性。 铁剂 晚上19时服用铁剂比早上服用吸