动态观察柴胡皂苷a对实验性癫痫小鼠痫性发作的影响.doc动态观察柴胡皂苷a对实验性癫痫小鼠痫性发作的影响.doc

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动态观察柴胡皂苷A对实验性癫痫小鼠痫性发作的影响【关键词】柴胡皂苷摘要目的研究柴胡皂苷ASAIKOSAPONINA,SSA对戊四氮(PTZ)诱导的小鼠痫性发作的影响,了解其药效特点。方法采用PTZ诱导小鼠急性痫性发作来制作癫痫模型,通过记录不同时间点小鼠痫性发作潜伏期和强直性惊厥率的变化,研究SSA抗小鼠PTZ致痫作用的动态特征。结果SSA腹腔注射30、60、90MIN组能显著延长阵发性痉挛潜伏期(PLT;005),其中SSA90MIN组作用最为显著(PLT;001)。在60、90、120MIN组中,SSA腹腔注射也能明显延长强直性惊厥潜伏期(PLT;005),其中尤以90MIN组作用显著PLT;001;SSA90MIN组对过渡时间延长作用显著(PLT;005);SSA30MIN、60MIN组能减少PTZ致痫小鼠强直性惊厥发作例数(PLT;005),且以SSA60MIN组作用最为显著。结论SSA具有对抗小鼠PTZ致痫作用;腹腔注射SSA对PTZ诱导小鼠的痫性发作在120MIN内以60MIN、90MIN药效作用较强。关键词实验性癫痫;柴胡皂苷A;PTZ;小鼠ABSTRACTOBJECTIVETOSTUDYTHEDYNAMICVARIATIONSOFTHEEFFECTOFSAIKOSAPONINASSAONEPILEPTICMICEINDUCEDBYPENTYLENETETRAZOL(PTZ),ANDTOUNDERSTANDTHEEFFECTCHARACTERISTICSOFSSAMETHODWITHTHEEPILEPTICMICEINDUCEDBYPTZASANIMALMODELINTHEDIFFERENTTIMEPOINT,THETENTATIVESEIZUREINCUBATIONPERIODANDTHECASEOFTETANICCONVULSIONWERERECORDEDTOSTUDYTHECHARACTERISTICSOFTHEANTIEPILEPTICEFFECTOFSSAONMOUSEINDUCEDBYPTZRESULTSINTHEGROUPOF30MIN,60MINAND90MIN,THEINCUBATIONPERIODOFCLONICCRAMPWASSIGNIFICANTLYPROLONGEDBYSSAPLT;005,ANDINTHEGROUPOF90MIN,THEEFFECTWASREMARKABLEPLT;001ALSO,INTRAPERITONEALINJECTIONOFSSACOULDPROLONGTHEINCUBATIONPERIODOFTETANICCONVULSIONINTHEGROUPOF60MIN,90MINAND120MINPLT;005THEEFFECTWASESPECIALLYEVIDENTINTHEGROUPOF90MINPLT;001INTHEGROUPOF90MIN,THETRANSITIONTIMEWASREMARKABLYPROLONGEDBYSSAPLT;005INTHEGROUPOFSSA30MINANDSSA60MIN,SSACOULDREDUCETHETETANICCONVULSIONOFEPILEPTICMICEINTRODUCEDBYPTZPLT;005,ANDTHEEFFECTISMORESIGNIFICANTINTHEGROUPOF60MINTHANTHATINTHEGROUPOF30MININTHEGROUPOF30MINAND60MIN,SSACOULDPROTECTTHEEPILEPTICMICEINTRODUCEDBYPTZFROMTETANICCONVULSIONMORESIGNIFICANTLYTHANTHOSEINTHEGROUPOF90MINAND120MINCONCLUSIONSSSACANINHIBITTHEEPILEPTICMICEINDUCEDBYPTZ,SSACANPROTECTTHEMOUSEFROMTETANICCONVULSION,ANDIN2HOURS,THEEFFECTWASMOREREMARKABLEAT60THMIN,90THMINTHANOTHERSKEYWORDSEPILEPSY;SAIKOSAPONINA;PTZ;MICE柴胡皂苷(SAIKOSAPONIN)为中药柴胡的主要成分之一,其单体成分之一的柴胡皂苷ASSA有降血脂、抗渗出、抗肉芽肿和保护肝细胞等作用[1],对于慢性肾病的治疗也有较好疗效[2,3],但目前尚没有SSA抗癫痫作用的报道。不过已有不少证据表明柴胡及柴胡总皂苷具有镇静和抗实验性癫痫的作用[4,5]。在柴胡皂苷单体各成分中,为明确何种皂苷单体具有抗癫痫作用,笔者研究了SSA对PTZ致痫小鼠痫性发作的影响,并探讨SSA对痫性发作影响的不同时间的动态变化,以期了解SSA抗癫痫药效作用的时间特点。1材料11动物健康昆明种小鼠180只,雌雄各半,体质量(202)G,由南方医科大学动物实验中心提供,合格证号为2004A063。12主要试剂柴胡皂苷A购自上海医药工业研究所,批号050106;丙戊酸钠(VPA)注射剂(德巴金)由杭州赛诺菲圣德拉保民生制药有限公司生产,批号0402049。戊四氮由美国SIGMA公司生产,批号064K0686。2实验方法21实验动物分组将180只昆明小鼠随机分为9组,每组20只,雌雄各半。A组生理盐水组(生理盐水PTZ致痫),作为以下各组的对照组;B、C、D、E组分别为经SSA预处理30、60、90、120MIN组(SSA30MIN、SSA60MIN、SSA90MIN、SSA120MINPTZ致痫);F、G、H、I组分别为经VPA预处理30、60、90、120MIN组VPA30MIN、VPA60MIN、VPA90MIN、VPA120MINPTZ致痫。22模型制备及给药方法A组小鼠在腹腔内注射生理盐水(10ML/KG)后30MIN时腹腔注射PTZ(85MG/KG)致痫;B、C、D、E组小鼠分别在腹腔注射SSA(724MG/KG)后30、60、90、120MIN时腹腔注射上述剂量的PTZ致痫;F、G、H、I组小鼠分别在腹腔注射VPA200MG/KG后30、60、90、120MIN时腹腔注射上述剂量的PTZ致痫。23观察指标小鼠痫性发作分级采用RACINE标准[4]。0级无发作反应;1级节律性口角、耳或面部肌肉抽动阵挛;2级点头并伴随更严重的面部肌肉抽动阵挛;3级出现前肢阵挛但不伴随直立;4级前肢阵挛伴随直立;5级全身强直阵挛发作而跌倒。腹腔注射PTZ后立即观察小鼠的行为动作,连续10MIN,记录小鼠痫性发作潜伏期,包括阵发性痉挛潜伏期(即从注射PTZ开始至相当于13级发作的时间)、强直性惊厥潜伏期(即从注射PTZ开始至相当于5级发作的时间),计算由阵发性痉挛向强直性惊厥发作的过渡时间;并记录发生强直性惊厥的例数,计算其发作率。24统计学处理应用SPSS100软件,多样本均数的比较采用方差分析,计数资料及率的比较用卡方检验,以PLT;005为差异有显著性。3结果31SSA对PTZ致痫小鼠痫性发作潜伏期的动态影响将对应时间点SSA预处理、VPA预处理组与生理盐水组比较,B、C、D、F、G、H各组阵发性痉挛潜伏期明显延长,与A组比较差异有显著性(PLT;005),其中尤以D、F、G组差异显著(PLT;001);C、D、E、F、H组强直性惊厥潜伏期同样延长,与A组比较差异有显著性(PLT;005),其中尤以D、F组差异显著PLT;001;在过渡时间的比较中,D、F组与A组比较差异均有显著性(PLT;005),其中尤以F组差异显著PLT;001。将对应时间点的SSA组与VPA组比较,30MIN时SSA组对各潜伏期的延长作用不如VPA组PLT;001,其余各时间点比较差异无显著性。见表1。以上结果提示,SSA不仅能明显延长阵发性痉挛潜伏期,而且能够显著延长强直性惊厥潜伏期及其过渡时间,其作用在60MIN、90MIN时强于30MIN、120MIN时,而VPA的作用以30MIN和60MIN强于90MIN与120MIN,可见SSA达到最佳作用的时间比VPA延后。表1SSA对PTZ致痫小鼠痫性发作潜伏期的动态影响(略)32SSA对PTZ致痫小鼠强直性惊厥发作例数的动态影响根据小鼠10MIN内在PTZ诱导下出现强直性惊厥的例数,将对应时间点SSA预处理组、VPA预处理组与生理盐水组比较,SSA与VPA预处理30MIN、60MIN组出现强直性惊厥例数与生理盐水组比较差异有显著性,其作用优于90MIN、120MIN组。见表2。表2SSA对PTZ致痫小鼠强直性惊厥发作例数的动态影响(略)4讨论PTZ为很强的致痫剂,其致痫模型被认为是理想的全身强直性惊厥发作模型之一,PTZ本身无特殊的神经毒性作用[6],所以被广泛应用于癫痫发病机理的研究、抗癫痫药物的筛选。当PTZ诱发小鼠癫痫发生时,其痫性发作的特点是初期以阵挛性发作为主,很快以全身强直性惊厥发作为主要特点,根据其发作特点,在本研究中以这2种发作形式为指标并结合目前公认的RACINE标准来分析其痫性行为。VPA是临床常用抗癫痫的主要药物之一,有广谱抗癫痫作用,对单纯失神发作及全身强直阵挛惊厥发作疗效最好,对单纯及复杂部分性发作、肌阵挛性发作等也有良效。有文献研究VPA在大鼠血清和脑脊液浓度变化时发现,脑脊液内最高药物浓度低于血清浓度,且其达到最高药物浓度时间迟于血清药物最高浓度,其半衰期约为60MIN[7]。本研究也证实VPA既能延长阵发性痉挛、强直性惊厥的潜伏期,也能抑制强直性惊厥发作率,明显减少惊厥发生例数,其作用以30MIN和60MIN时尤为明显,与文献报道一致。本研究结果显示,SSA不仅能明显延长小鼠阵发性痉挛的潜伏期,而且能够显著延长强直性惊厥的潜伏期及其过渡时间,能明显减少小鼠发生强直性惊厥的例数,抑制惊厥发作率,其作用在60MIN、90MIN时较强。提示SSA具有较好的抗实验性癫痫作用,可能对肌阵挛性发作、全身强直阵挛发作有效。就本研究给出的剂量而言,30MIN时SSA对小鼠各潜伏期的延长作用不如VPA,但随着时间的延长,SSA在60MIN、90MIN时对潜伏期的延长明显,可能与SSA的起效作用较慢有关。至于SSA的代谢特点,有研究显示其口服代谢时与消化道的菌群有密切关系[8],其代谢呈现时间依赖性,早期有学者将其在体外胃液及肠道细菌共同培养发现SSA在3H内完全被代谢,而转化为其他类型的皂苷或苷元[9]。但SSA在血清及脑脊液中的变化情况如何,其代谢与药效作用是否相关,以及SSA能否在更长的时间内维持其作用,还有待进一步研究。参考文献[1]欧明,林励,李衍文简明中药成分手册[M]北京中国医药科技出版社,2003318[2]张相年,张相波柴胡皂苷的生理活性及在治疗肾病中的应用[J]广东药学院学报,2000,162121[3]HATTORIT,ITOM,SUZUKIYSTUDIESONANTINEPHRITICEFFECTSOFPLANTCOMPONENTSINRATS1EFFECTSOFSAIKOSAPONINSORIGINALTYPEANTIGBMNEPHRITISINRATSANDITSMECHANISMS[J]NIPPONYAKURIGAKUZASSHI,1991,97113[4]李静,谢炜,陈宝田柴胡对实验性癫痫大鼠的治疗作用[J]中药药理与临床,2000,1628[5]黄运生,谢炜,陈宝田柴胡皂苷对癫痫大鼠脑电图影响[J]第一军医大学学报,2004,24121379[6]HOLMESGLSEIZUREINDUCEDNEURONALINJURYANIMALDATA[J]NEUROLOGY,2002,59SUPPL5S3[7]龙小艳,章蓓,肖波丙戊酸在癫痫大鼠海马的神经药代动力学特征[J]脑神经杂志,2002,106330[8]严梅桢人肠道菌对柴胡皂苷的代谢[J]国外医学中医中药分册,2001,233156[9]SHIMIZUK,AMAGAYAS,OGIHARAYSTRUCTURALTRANSFORMATIONOFSAIKOSAPONINSBYGASTRICJUICEANDINTESTINALFLORA[J]JPHARMACOBIODYN,1985,89718
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