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多次使用氯胺酮对小鼠体重、自主活动和学习记忆的影响作者徐小林,文静,戴体俊,任香梅【摘要】目的观察连续多次使用氯胺酮(KETAMINE,KET)对小鼠体重、自主活动和学习记忆的影响。方法按分层随机区组设计将小鼠分为4组(N10)生理盐水组(NS组,IP),氯胺酮5MGKG1、10MGKG1、20MGKG1(IP)(K5、K10、K20组)。D1~10每隔24H给药一次,D11停药并测量停药前后小鼠体重、自主活动次数、避暗潜伏期及错误次数。D12侧脑室注射NMDA进行促发实验,并分别于NMDA注射前后测量观察指标。D13~17每隔24H给药一次,D18、D19分别重复D11测量观察指标。结果与NS组相比,K5、K10、K20组在以上各同一时间点体重、自主活动、避暗潜伏期及错误次数的差别均无统计学意义(P>005)。结论连续多次使用氯胺酮后自然戒断及用NMDA促发对小鼠体重、自主活动、学习记忆无明显影响,提示氯胺酮对小鼠无明显躯体依赖性。【关键词】氯胺酮;NMDA;躯体依赖性;小鼠ABSTRACTOBJECTIVETOOBSERVETHEEFFECTSOFREPEATEDKETAMINEKETONBODYWEIGHT,AUTONOMICACTIVITIES,LEARNINGANDMEMORYINMICEMETHODSFOURTYKUMINGMALEMICEWERERANDOMLYDIVIDEDINTO4GROUPSOF10ANIMALSEACHANDTREATEDWITHNORMALSALINE01MLKG1IP,KET5MGKG1IP,KET10MGKG1IPANDKET20MGKG1IPFORNS,K5,K10ANDK20GROUPSRESPECTIVELYTHEDRUGWASGIVENONCEADAYFROMD1TOD1010DAYSAFTERTHELASTDRUGINJECTION,THEBODYWEIGHT,FREQUENCYOFAUTONOMICACTIVITY,LENGTHOFLATENTPERIODANDNUMBEROFERRORSMADEWERENOTICEDNMDAWASADMINISTRATEDBYINTRACEREBROVENTRICULARICVINJECTIONOND12WITHTHEINDEXESTESTEDBEFOREANDAFTERTHEINJECTIONKETIPWASREADMINISTRATEDONCEADAYFROMD13TOD17,WITHTHEINDEXESREEXAMINEDOND18ANDD19RESULTSASCOMPAREDWITHGROUPNS,REPEATEDKETADMINISTRATIONDIDNOTCAUSESIGNIFICANTDIFFERENCESINWEIGHT,AUTONOMICACTIVITY,LENGTHOFLATENTPERIODORNUMBEROFERRORSMADEAFTERNATURALWITHDRAWAL,NORDIDREPEATEDKETAFTERNMDAICV(P>005)CONCLUSIONTHESEDATAMAYDEMONSTRATETHATREPEATEDKETAMINEDOESNOTCAUSESIGNIFICANTPHYSICALDEPENDENCEONTHEDRUGINMICEKEYWORDSKETAMINE;NMDA;PHYSICALDEPENDENCE;MICE氯胺酮(KETAMINE,KET)俗称“K粉”,是临床上常用的非巴比妥类静脉麻醉药[1],由于能产生强烈的致欣快作用,近年来被作为一种新型毒品在全球蔓延开来。临床上已有因滥用氯胺酮而发生精神症状的案例[2]。2005年12月,氯胺酮已被我国食品药品监督管理局列为一类精神药品进行管理。对于氯胺酮精神依赖性PSYCHOLOGICALDEPENDENCE潜力的研究,国内外文献均已有报道[34],但对于其躯体依赖性(PHYSICALDEPENDENCE)却未见报道。本实验试图通过观察多次使用氯胺酮后停药以及用NMDA进行促发后小鼠体重、自主活动次数、避暗潜伏期及错误次数的变化初步评估其躯体依赖性。现将实验资料报道如下。1材料和方法11实验动物昆明种小鼠,清洁级,徐州医学院实验动物中心提供〔合格证号SYXK(苏)2002-0038)〕,雌性,体重(223)G。实验前3天使小鼠熟悉实验室环境,自由摄食饮水,每日下午300进行给药与实验。12药物盐酸氯胺酮注射液购自江苏恒瑞医药股份有限公司(批号KH060304),NMDA购自SIGMA公司,两药均以生理盐水(NS)稀释至所需浓度。13实验仪器YLS1A多功能小鼠活动记录仪(山东省医学科学院设备站),ZH500型小鼠避暗仪(安徽淮北正华生物仪器有限公司)。14动物分组及处理按分层随机区组设计分组,使各组小鼠平均体重基本相同。将小鼠分为4组NS组和腹腔注射IP氯胺酮5MGKG1、10MGKG1、20MGKG1组(K5、K10、K20组),每组均为10只。腹腔注射容积均为01MLKG1;侧脑室注射NMDA容积为005ΜL,含量为005ΜG,于10S内注完。15自主活动计数实验用小鼠活动记录仪记录小鼠在5MIN内的活动次数。16避暗实验避暗实验参照文献[4]。实验装置分为明暗两室,两室之间有一直径为3CM大小的圆洞,暗室底部铜栅接电。训练时将小鼠放入反应箱内适应3MIN(不通电)。测试时暗室底部铜栅接通40V、50HZ交流电,将小鼠背对洞口放入明室,小鼠进入暗室则受到电击。记录小鼠5MIN内第1次进入暗室时间(潜伏期,潜伏期大于180S者弃去不用)及进入的次数(错误次数)。如果5MIN内小鼠仍未进入暗室则潜伏期计为300S,错误次数计为0。17实验过程及观察指标于实验前分别测量每组小鼠体重、自主活动次数、避暗潜伏期及错误次数,计为各组小鼠的基础值。D1~10每天下午300给药,每天1次;D11停药,观察比较D10、D11小鼠活动情况,测量体重、自主活动计数、避暗潜伏期及错误次数;D12下午200测定观察指标,300各组均侧脑室注射NMDA005ΜG,再次测定观察指标。D13~17每天下午300继续给NS或氯胺酮,D18测定观察指标,D19侧脑室注射NMDA后测定观察指标。18统计学处理采用SPSS150软件进行数据处理,实验数据以S表示;组内不同时点进行配对T检验,组间用单因素方差分析和两两Q检验,组间任两时点的差值进行单因素方差分析;P<005为差异有统计学意义。2结果21体重与NS组比较,K5、K10、K20组在不同时点体重的变化无统计学意义。但同一组内D12注射NMDA后体重均低于注射NMDA前(P<005,P<001)。见表1。表1不同时间点小鼠体重比较(略)22自主活动与NS组比较,K5、K10、K20组在不同时点自主活动计数的变化无统计学意义。见表2。表2不同时间点小鼠自主活动计数比较(略)23避暗潜伏期与NS组比较,K5、K10、K20组不同时点间无统计学意义(P>005)。进一步求各组任两时点间的差值,K5、K20组的D12注射NMDA后)与基础值的差值、D12注射NMDA后与D12注射NMDA前)的差值、D18(二次戒断后)与D12注射NMDA前)的差值与NS组比较有统计学差异(P<005)。见表3。表3不同时间点小鼠避暗潜伏期比较(略)24错误次数与NS组比较,K5、K10、K20组在不同时间点错误次数的变化无统计学意义。见表4。表4不同时间点小鼠错误次数比较(略)3讨论药物依赖性(DRUGDEPENDENCE)分为躯体依赖性和精神依赖性,两者的主要区别在于前者可产生明显的戒断症状[1]。氯胺酮是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸,NMETHYLDASPARTATE)受体的非竞争性阻断药,主要作用于PCP位点。氯胺酮的精神依赖性已被证实,国内外文献均见报道。SUZUKI等[3]应用条件性位置偏爱实验测得小鼠腹腔注射氯胺酮8天后,小鼠即可产生明显的精神依赖性。但其精神依赖性消退较快,可能机制为激活边缘系统多巴胺DA释放量增多所致[5]。本实验给小鼠多次腹腔注射不同剂量氯胺酮(5MGKG1、10MGKG1、20MGKG1),观察自然戒断及用NMDA促发后小鼠的体重、自主活动次数、避暗潜伏期及错误次数的变化,评估氯胺酮对小鼠有无躯体依赖性。结果发现,不同剂量氯胺酮组的体重、自主活动计数、避暗潜伏期及错误次数的变化与NS组比较,均无统计学意义,提示氯胺酮在小鼠无明显躯体依赖性。笔者认为可能原因有①氯胺酮的依赖性以精神依赖性为主,其躯体依赖性可能有,但表现不明显;或者是我们使用氯胺酮的时间没有把握好。缩短或延长时间能否诱发明显躯体依赖表现有待进一步研究。因在利用条件性位置偏爱实验建立其精神依赖性的模型中,时间或剂量的不同也表现出不同的结果,既有偏爱效应又有偏恶效应[4,6]。②种属差异。氯胺酮可能有躯体依赖性,但在小鼠表现不明显,而在其他动物表现典型。③电生理实验证明,重复腹腔注射麻醉剂量(70MGKG1)的氯胺酮可导致学习记忆功能的损害,但行为学实验结果并没有提示空间辨别学习记忆的损害[7],两者并不一致。另有趾部切口大鼠认知功能的实验证明,小剂量氯胺酮10MGKG1)重复腹腔注射,行为学结果及电镜病理检查结果显示对认知功能有影响,但光镜病理检查并没有发现大脑海马神经元的破坏[8]。本实验通过避暗实验来测量小鼠记忆的成绩,其原理是利用鼠类的避暗习性及对电刺激的记忆而设计的,结果显示氯胺酮对小鼠避暗潜伏期及错误次数无明显影响。但学习记忆本身是一个包括事件记忆、语义记忆、程序性记忆、条件记忆等多种记忆的复杂系统[9],加之NMDA受体的复杂性以及氯胺酮本身在脑内作用的复杂性,使得多次使用氯胺酮是否对学习记忆有影响及影响程度如何都有待进一步研究。另外在本实验中,我们也发现了一些值得注意的现象①每次小鼠腹腔注射氯胺酮后,在极短的时间内小鼠明显地表现出高运动性,这与HAYASE等[10]30MGKG1、100MGKG1腹腔注射氯胺酮后得到的结果一致,且持续时间短,消退较快,似呈剂量依赖性;②用005ΜGNMDA(预实验测得NMDA的LD50约为19ΜG)侧脑室注射,小鼠体重减轻,其可能机制如何,尚有待进一步研究。【参考文献】[1]戴体俊麻醉药理学[M]第2版北京人民卫生出版社,20057984[2]永红氯胺酮麻醉的副作用70例分析[J]西藏医药杂志,2007,2811920[3]SUZUKIT,KATOH,AOKIT,ETALEFFECTSOFNONCOMPETITIVENMDARECEPTORANTAGONISTKETAMINEONMORPHINEINDUCEDPLACEPREFERENCEINMINCE[J]LIFESCI,2000,674383389[4]梅丽娜,王季石,方琴,等氯胺酮诱导的大鼠条件性位置偏爱[J]中国药物依赖性杂志,2006,154277279[5]NODAY,NABESHIMATINVOLVEMENTOFSIGNALTRANSDUCTIONCASCADEVIADOPAMINED1RECEPTORSINPHENCYCLIDINEDEPENDENCE[J]ANNNYACADSCI,2004,10256268[6]GRISPT,PERROTTIJM,SMITHDL,ETALTHELOCALMONOAMINERGICDEPENDENCYOFSPINALKETAMINE[J]EURJPHARMACOL,1991,19423167172[7]武云飞,王志萍,江山,等多次氯胺酮对发育早期大鼠空间辨别学习记忆与海马CA1区突触长时程增强的影响[J]徐州医学院学报,2005,253221224[8]王贤裕,田玉科,杨辉,等腹腔重复注射小剂量氯胺酮术后镇痛对趾部切口术大鼠认知功能的影响[J]中华麻醉学杂志,2005,253205207[9]GHONEIMMMDRUGSANDHUMANMEMORYPART1CLINICAL,THEORETICAL,ANDMETHODOLOGICISSUES[J]ANESTHESIOLOGY,2004,10049871002[10]HAYASET,YAMAMOTOY,YAMAMOTOKBEHAVIORALEFFECTSOFKETAMINEANDTOXICINTERACTIONSWITHPSYCHOSTIMULANTS[J]BMCNEUROSCI,2006,725
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