鼻咽癌中医辨证分型与预后相关性基因活性表达关系的初步研究.pdf鼻咽癌中医辨证分型与预后相关性基因活性表达关系的初步研究.pdf

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中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志2005年第13卷第1期基础研究鼻咽癌中医辨证分型与预后相关性基因活性表达关系的初步研究‘刘书静’田道法’李东芳2【摘要】目的探讨鼻咽癌辨证分型与其原发灶癌组织中预后相关性基因活性表达的关系及其对患者预后的意义。方法对60例初诊鼻咽癌患者进行辨证分型,并检测其鼻咽活检标本NM23H,,VEGFVOSCULARENCLOTHELIALGROWTHFACTOR,血管内皮生长因子基因表达活性,并于治疗后随访5年,分析其预后相关性。结果辨证分型结果,气阴两虚型患者30例50000,气血凝结型18例300,火毒困结型12例200。气阴两虚型组鼻咽活检标本的NM23基因表达阳性率500,VEGF基因表达阳性率700,分别明显低于或高于其他两组PC005,且其5年存活率低,累计复发率高。结论初诊鼻咽癌气阴两虚证患者NM23H;活性表达下调,VEGF活性表达上调。预后不良。【关键词】鼻咽癌;预后;辨证分型;气阴两虚;基因表达APRELIMINARYSTUDYONTHECORRELATIONOFPATTERNSWITHTHEEXPRESSIVEACTIVITIESOFPROGNOSISRELATINGGENESAMONGTHEPATIENTSWITHNASOPHARYNGEALCARCINOMALIUSHZRFNG,TIANDAOFA,I,IDONGFANGTCMUNIVOFHUNAN,CHANGSHA410007ABSTRACTOBJECTIVETOINVESTIGATETHECORRELATIONOFPATTERNSINTHETERMSOFTCMWITHTHEEXPRESSIVEACTIVITIESOFPROGNOSIS一RELATEDGENESINTHEBIOPSIEDPRIMARYCANCEROUSTISSUESAMONGTHEUNTREATEDCASESWITHNASOPHARYNGEALCARCINOMANPCMETHODSSIXTYCASESWITHNPCWEREINCLUDEDINTHISSTUDY,WITHTHEDIAGNOSISBEINGMADEONTHEBASISOFHISTOPATHOLOGYTOTHEBIOPSIEDPRIMARYCANCEROUSTISSUESINTHENASOPHARYNXTHEPATTERNSOFTHEMWEREDIFFERENTIATEDBASEDONTHECLINICALDATACOLLECTEDONTHEFIRSTCONSULTINGANDTHEEXPRESSIVEACTIVITIESOFPROGNOSIS一RELATEDGENES,IENM23一H,ANDVEGF,WEREDETERMINEDONTHESAMPLESBIOPSIEDFROMTHEPRIMARYCANCEROUSTISSUESTHEN,ALLTHECASESWEREFOLLOWEDUPFORMORETHAN5YEARS,ORTILLTHEDEATHOFANYCASEWASCONFIRMED,AFTERTREATMENTFOLLOWEDWEREANANALYSISAMONGTHESEPATIENTSFORTHECORRELATIONOFPATTERNSWITHTHEPROGNOSISOFTHEMBYTHEENDOFFOLLOWINGUPPERIODRESULTSINTHISGROUPOFCASES,3050000WEREDIAGNOSEDWITHTHEPATTERNOFDUALDEFICIENCYOFQIANDYIN,18WEREWITHTHATOFQIANDBLOODCONGEALING,AND12WITHONEOFFIREANDTOXINBOUNDINGTHEPATIENTSWITHAPATTERNOFDUALDEFICIENCYOFQIANDYINSHOWEDSIGNIFICANTLYLOWERRATEOFNM23H,EXPRESSION500ANDHIGHERRATEOFVEGFEXPRESSION74INTHEPRIMARYCANCEROUSTISSUES,THANTHATAMONGTHECASESOFOTHERTWOKINDSOFPATTERNRESPECTIVELYPGO05CONCLUSIONTHEUNTREATEDNPCPATIENTSWITHTHEPATTERNOFDUALDEFICIENCYOFQIANDYINMAYSHOWAPOORPROGNOSISONTHEBASISOFDOWNREGULATEDEXPRESSIVEACTIVITYOFNM23一H,ANDUP一REGULATEDACTIVITYOFVEGFEXPRESSIONKEYWORDSNASOPHARYNGEALCARCINOMA;PROGNOSIS;PATTERNDIFFERENTIATION;DUALDEFICIENCYOFQIANDYINGENEEXPRESSIVEACTIVITY鼻咽癌NASOPHARYNGEALCARCINOMA,南及东南亚地区最常见的头颈恶性肿瘤NPC是华。全世界约基金项目国家自然科学基金项目批准号30271678湖南中医学院长沙410007湖南省肿瘤医院1户2七2CHINJOTOLARYNGOLINTEGRATTRADWESTMEDI2005,VOL13,NO1850ONPC病例发生在中国。广东和香港地区NPC发病率为男性30/10万人年,女性15/10万人年。本病男女之比约为2381ONPC的发生和发展涉及多个基因的活性变化。其中,NM23,VEGF基因表达情况与鼻咽癌的疗效及预后相关尤为密切仁‘一‘〕。为了解鼻咽癌组织中这两个基因的生物学行为及其与中医辨证分型之间的关系,笔者对60例初诊鼻咽癌患者的中医辨证分型与NM23,VEGF基因活性表达及其与预后的相关性进行了初步研究。资料与方法1病例选择从1995年1月1999年1月收治的鼻咽癌患者中,选择临床、病理资料完整并经5年随访,或随访至死亡的60例。其中男40例,女20例;年龄最小20岁,最大63岁,平均37岁。两组性别、年龄经统计学处理差异无显著性意义。所有患者初诊均未出现局部或远处转移。2中医辨证全组患者均经病理证实。分别进行望、闻、问、切四诊,重点观察其舌象、脉象,依据中医辨证原则进行辨证分型。辨证分型标准参考中医诊断学教材第7版。气阴两虚证咽干口燥,神疲乏力,耳鸣耳聋,食欲不振,溺黄便干,舌红少苔,脉弦细或细数;气血凝结证耳内闷胀,耳鸣耳聋,涕血,咯少量痰,舌质淡红,苔白或黄白,脉弦细或缓;火毒困结证头痛剧,涕血,口气秽臭,咳嗽痰稠,耳鸣耳聋较重,心烦失眠,口苦咽干,溺黄便结,舌红,苔黄或黄腻,脉弦滑或弦数。3基因活性表达检测取首次确诊时的鼻咽活检组织标本,采用免疫组化SP检测NM23H,,VEGF的表达。一抗为鼠抗人NM23H,,单克隆抗体和浓缩型兔抗人VEGF多克隆抗体,分别购自美国ZYMED和MAXIM公司,即用型免疫组化超敏SP试剂盒购自美国MAXIM公司福建福州迈新生物技术开发公司分装为NM23H,,VEGF工作浓度分别为140和150。将标本切4TM厚石蜡切片,微波抗原修复,作免疫组织化学SP法染色;对照以PBS置换抗体阳性对照,以已知NM23H,,或VEGF阳性的鼻咽癌组织作阳性对昭4随访观察与预后分析对所有病例进行5年的随访,或随访至患者死亡。根据治疗后的随访结果,结合初诊时的辨证分型与鼻咽组织相关基因活性检测资料分析各指标间的关系。5统计学分析把实验结果输人SPSS115FORWINDOWS软件,采用FISHER确切概率检验FISHERSEXACTTEST进行统计分析。结果1辨证分型60例中,气阴两虚型30例500,气血凝结型18例300,火毒困结型12例200A2基因活性表达检测结果细胞浆和或细胞核被染成棕黄色并明显高于背景定为阳性,不染色为阴性。60例中,NM23H,阳性率在气阴两虚型、气血凝结型和火毒困结型分别为500,720和67000,VEGF阳性率在气阴两虚型、气血凝结组和火毒困结组分别为740,440和42OOO。3证型与预后的相关性分析见表1表1鼻咽癌中医症侯分类与预后的关系鼻咽癌中医证侯分类5年生存率累计复发率累计转移率气阴两虚型气血凝结型火毒困结型500A800AA790AA280122AA140AA220A89A90AA与另两组比较‘P005,与气血凝结型或火毒困结型比“P005460例鼻咽癌患者的中医辨证分型与NM23H,,VEGF关系见表2表260例鼻咽癌辨证分型与NM23H,,VEGF的关系辨证分型检测例数NM23H,阳性率VEGF阳性率气阴两虚型气血凝结型火毒困结型301850K72AA67AA7444“42AA与另两组比较‘P005,与气血凝结型或火毒困结型比‘APO05讨论本组病例中,初诊时的中医证型有气阴两虚、气血凝结及火毒困结三型,其中以气阴两虚型最多占500O。鼻咽癌的发病与六淫侵袭,饮食不洁、不节,偏嗜等外因及七情所伤、脏腑失调等内因有关,但据对初诊鼻咽癌患者舌象的研究,多数于就诊时均已存在气虚型舌豁膜改变C5。本组病例资料进一步证实中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志2005年第13卷第1期3了这一现象。深入分析其预后指标与证型的相关性,结果表明,气阴两虚型者5年生存率低,累计复发率和转移率均高于其他证型,提示气虚病机的进一步发展或恶化,严重影响患者预后。这种证型一预后相关性的存在,反映了不同证型之间可能具有较大的病机差异性,该差异性也可能具有一定的分子病理基础。根据一切疾病皆为基因病的观点,证的病理基础也应涉及到基因的变化。鼻咽癌预后相关的基因研究已比较深人,主要涉及到NM23,PCNA,VEGF,P16,P53,CD15,CD44V6,BCL2,BAX,P21等。肿瘤发生、发展及转移,与癌基因活化突变和抑癌基因失活有关,而转移过程也涉及这些基因的活性变化。NM23基因是1988年STEEG等〔6〕首先消减较法从7株有不同转移潜力的K1750鼠黑色素瘤细胞系中分离、克隆出来的NM23基因是目前研究得最多的抑癌基因和肿癌转移抑制基因。目前已知该基因家族有5个成员,即NM23H,,NM23HZ,NM23H,,NM23H,,NM23HS。研究表明NM23基因的表达水平与恶性肿瘤局部、远处转移及预后密切相关,且NM23H,与肿瘤转移表型更为密切〔991。本组病例中,气阴两虚证NM23H,阳性率明显低于另外两个证型,提示了气虚病机的重要性。VEGF于1983年由SENGER等发现,分子量3442KD,以二硫键连接的糖蛋白二聚体形式存在,目前,VEGF家族有六个成员,VEGF的表达在转录水平上受到低氧的调控,这种情况可在肿瘤进展和缺血时发生。肿瘤组织块在长到23MM以上时,需要生成新生血管才能继续增殖。氧从血管扩散的最远距离为150200UM。如果肿瘤组织得不到足够的氧以及营养和增殖因子,就会导致不是坏死便是维护在直径很小的静息状态。血管生成过程中,涉及血管生成因子与血管抑制因子之间的平衡调节。VEGF具有增加微血管的通透性,促进不同来源的内皮细胞分裂增殖和血管构建,促使内皮细胞的迁移等多种作用,是目前已知作用最强的血管通透剂。同样原理,转移的发生也涉及新生血管的新生过程。关于VEGF与NPC预后的一般关系,已有一些学者作了报道CIOI11,而与中医证型的关系,则尚未见正式文献报道。本组病例中,气阴两虚证VEGF活性表达最活跃,明显高于另外两个证型,提示该型患者病灶中血管生成反应的高活性状态,有利于肿瘤转移或复发的发生,临床随访结果已充分证实了这一点。初诊NPC患者就诊时的不同中医证型具有相对特殊的预后表现这种现象,在本组病例中,显示出具有客观的基因表达水平的病理基础。因此,NPC患者的初诊辨证分型不仅对指导治疗意义重大,而且也有助于估计患者预后,以便采取针对性措施控制其病理进程,促进预后向好的方向转变。同时,探讨证型与预后的相关性及其分子基础,对于发展中医也具有重要意义。参考文献1VARISAKAN,WENQH,YOSHIZAKIT,ETALASSOCIATIONOFVASCULARENDOTHELIAGROWTHFACTOREXPRESSIONWITHANGIOGENESISANDLYMPHNODEMETASTASISINNASOPHARYNGEALCARCINOMAJLARYNGOSCOPE,1999,1098108142DEBASISHFR,ALEXANDERTJ,KARENKF,ETALNEWPROGNOSTICFACTORINNASOPHARYNGEALCARCINOMAJCANCER,1996,77814253TOKUNAGAY,URANOT,FURUKAWAK,ETALREDUCEDEXPRESSIONOFNM23H,,BUTNOTOFNM23H,ISCONCORDANTWITHTHEFREQUENCYOFLYMPHNODEMETASTASISOFHUMANBREASTCANCERINTJCANCER,1993,55166674NAKAYAMAT,OHTSURUA,NAKAOK,ETALEXPRESSIONINHUMANHEPATOCELLULARCARCINOMAOFNUDEOSIDEDIPHOSPHATEKINASE,AHOMOLOGUEOFTHENM23GENEPRODUCTJNATLCANCERINST,1992,8417135413945田道法鼻咽癌气虚成因及其在鼻咽癌预防中的意义河南医药信息,1996,4121076STEEGPS,BEVILACQUAG,KOPPERLI,ETALEVIDENCEFORANOVELGENEASSOCIATIONWITHLOWTUMORMETASTATICPOTENTIALJNATCANCERINST,1988,8032002047CHENWJ,DAVIDWK,MICHELSBCDNACLONINGANDEXPRESSIONOFTHEPEPTIDEBINDING日SUBUNITOFVATP21RASFARMESYLTRANSFEREETHECOUNTERPARTOFBREASTDPR1/RAM/CEU,1991,682328韦淑琴,安祥,庄如锦,等P53,NM23和CERBB2蛋白在子宫内膜癌中的表达及其临床意义中国现代医学杂志,2000,10109119向建军,陈武科,样毅军,等大肠癌患者的NM23表达及其意义中国现代医学杂志,2000,101353610李态恩,黄光武,唐安洲,等MVD及VEGF表达与鼻咽癌侵袭转移关系的研究广西医学,2000,716466,7411AKSHASHIY,KITSDAIY,BUCANSCD,ETALEXPRESSIONOFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTORANDITSRECEPTOR,KDR,CORRELATE4SWITHVASCULARITY,METASTASISANDPROLIFERATIONOFHUMANCOLONCANCERJCANCERRES,1995,5593964收稿20040508本文编辑徐源
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