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骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题.doc骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题.doc -- 5 元

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骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题★胡荣,席焕久BonemarrowstromacellsandtraditionalChinesemedicinetotreatcerebralischemicinjuryHuRong,XiHuanjiuAbstractBonemarrowstromacellspossesshighcapabilitiesofproliferationandnervedifferentiation,theyarebecomingtheidealcellsinrepairinginjuryofcentralnervoussystem.Themechanismsofactionmaybethatbonemarrowstromacellsdifferentiateintonervecells,rebuildneuralnetwork,andsecretecellfactorstopromoteendogenousnervestemcellstoproliferateanddifferentiate,thuspromotingtherecoveryofneuralfunctionandreduceapoptosisofischemiczone.TraditionalChinesemedicinehassignificanteffectsinthetreatmentofcerebralischemiainjury,andcanpromoteproliferationandnervedifferentiationofbonemarrowstromacells,sothecombinationofbonemarrowstromacellsandtraditionalChinesetreatmenthasapotentialapplicationintreatingcerebralischemiainjury.Manyproblemsareurgenttobesolved,suchasselectingquantity,stylesofimportingcells,biologysafety,thebesttimeinimplantingbonemarrowstromacellsandtraditionalChinesemedicinetogether,quantityanddosageformoftraditionalChinesemedicine.HuR,XiHJ.BonemarrowstromacellsandtraditionalChinesemedicinetotreatcerebralischemicinjury.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiuyuLinchuangKangfu2008124385448548Chinawww.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/0843/43k8544ps.pdf摘要骨髓基质细胞具有高度的增殖能力和神经分化潜能,是修复中枢系统神经损伤的理想细胞,其作用途径可能是通过增殖、分化替代受损神经细胞并整合到原有的神经网络当中,并分泌细胞因子促进内源性神经干细胞的增殖与分化,以促进神经功能恢复,减少损伤区细胞凋亡等。中药治疗缺血性脑损伤疗效显著,而且可以促进骨髓基质细胞的增殖与神经分化,将中药与骨髓基质细胞联合治疗缺血性脑损伤具有很好的应用前景。目前亟需解决的是骨髓基质细胞的输入量、途径以及生物安全性,中药与骨髓基质细胞合用的时间窗、中药的剂型和浓度等问题。关键词骨髓细胞中药疗法脑缺血脑损害胡荣,席焕久.骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题J.中国组织工程研究与临床康复,2008,124385448548www.zglckf.com/zglckf/ejournal/upfiles/0843/43k8544ps.pdf0学术背景近年来高血压、高血脂及动脉硬化等的发病率明显增多,导致脑卒中的发病率及死亡率逐年上升。因此对于缺血性脑损伤的研究意义重大,目前临床上多使用普通药物及溶栓治疗,疗效并不显著。1学术背景很多研究证明,干细胞移植能够促进损伤脑神经的修复。骨髓基质细胞因易从体内获得,体外扩增相对容易,可以自体移植、静脉给药等优点,越来越受到人们的关注。近年来,以活血化淤为主的中草药注射剂也应用在缺血性脑损伤的治疗中,不仅疗效显著,且不良反应少。2目的综合分析骨髓基质细胞、中药及其联合应用治疗缺血性脑损伤的效果,并探讨中药对骨髓基质细胞的影响。3资料和方法3.1文献检索检索人第一作者。检索文献时限200001/200712。检索数据库Pubmed数据库(http//www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)及中国期刊全文数据库(http//www.vmis.net.cn/yixue/index.asp)。检索关键词英文检索词bonemarrowstromacells,traditionalChinesedrug,cerebralischemiainjury,braindamage中文检索词骨髓基质细胞,中药,脑缺血,脑损害。检索文献量初检得到301篇文献。3.2检索方法纳入标准①骨髓基质细胞的神经分化特性。②骨髓基质细胞治疗缺血性脑损伤。③中药AnthropologyLaboratoryofLiaoningMedicalUniversity,Jinzhou121001,LiaoningProvince,ChinaHuRong★,Studyingformastersdegree,AnthropologyLaboratoryofLiaoningMedicalUniversity,Jinzhou121001,LiaoningProvince,Chinahurong629sina.comCorrespondencetoXiHuanjiu,Master,Professor,Doctoralsupervisor,AnthropologyLaboratoryofLiaoningMedicalUniversity,Jinzhou121001,LiaoningProvince,Chinahuanjiuxi163.comSupportedbytheNaturalScienceFundofLiaoningProvincialEducationBureau,No.05L129Received20080410Accepted20080630辽宁医学院人类学研究所,辽宁省锦州市121001胡荣★,女,1984年生,湖北省仙桃市人,汉族,辽宁医学院在读硕士,主要从事骨髓基质细胞治疗中枢神经系统损伤的研究。hurong629sina.com通讯作者席焕久,硕士,教授,博士生导师,辽宁医学院人类学研究所,辽宁省锦州市121001huanjiuxi163.com骨髓基质细胞修复中枢神经系统损伤机制的研究辽宁省教育厅自然基金项目(05L129)中图分类号R394.2文献标识码A文章编号167382252008430854405收稿日期20080410修回日期2008063054200804070024/GY综述胡荣,等.骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题ISSN16738225CN211539/RCODENZLKHAH8545www.zglckf.com治疗缺血性脑损伤。④骨髓基质细胞及中药联合应用治疗缺血性脑损伤过程中中药对骨髓基质细胞的影响。排除标准筛选明显重复、时间久远及一些明显非随机实验的文章。检索文献类型初检得到301篇文献,中文136篇,英文165篇。阅读标题和摘要进行初筛,排除因研究目的与本课题无关者160篇,内容重复、时间久远的文献71篇,再从剩下的70篇文献中选取与本文密切相关的文献30篇作为参考文献。文献选择纳入的30篇文献中有关骨髓基质细胞神经分化的文献11篇111,有关骨髓基质细胞治疗缺血性脑损伤的文献5篇1216,有关中药治疗缺血性脑损伤的文献7篇1723,有关中药对骨髓基质细胞作用的文献7篇2430。4文献证据综合提炼4.1骨髓基质细胞的神经分化骨髓基质细胞最早是从骨髓中分离出来的,经过几十年的研究,已成功地分离了大鼠、小鼠、人、兔、狗等的骨髓基质细胞。骨髓基质细胞可分泌细胞外基质和多种与造血有关的调控因子(细胞因子、黏附分子等),发挥调控造血的作用。同时骨髓基质细胞也具有多向分化潜能在不同的诱导条件下,骨髓基质细胞可分化成为骨细胞、软骨细胞、肝细胞、肌细胞,脂肪细胞等,同时还可跨胚层分化为神经细胞和胶质细胞12。体外分化研究表明在体外特定的条件下,人和动物的骨髓基质细胞都能迅速诱导分化为神经细胞3。这样骨髓基质细胞可成为神经细胞源源不断的供体,克服从脑组织中获得神经干细胞的危害。目前体外诱导骨髓基质细胞神经分化多使用抗氧化剂和神经营养因子。Woodbury等4将成年大鼠和人的骨髓基质细胞先在含β巯基乙醇的培养基中培养24h,随后在含有丁羟基苯甲醚、二甲亚砜的培养基中培养,60min内骨髓基质细胞即有神经元形态学的改变,1周之内,超过50%的骨髓基质细胞出现神经元形态学的改变,并表达神经元标记物神经元特异性烯醇化酶、N乙酰神经氨酸、NFM等。Egusa等5用加入了脑源性神经营养因子的培养液培养骨髓基质细胞,结果发现1d之后圆形细胞占大多数,接着这些细胞长出轴突和树突形成类似神经细胞的外形,并且还表达编码β微管蛋白Ⅲ一种早期神经元标记和巢蛋白nestin,1种神经干细胞标记的mRNA序列,但是却很少表达神经外胚层的标记物Pax6和神经胶质细胞的标记物神经胶质酸性蛋白和MBP,这说明骨髓基质细胞在体外可以不经过外胚层过程直接分化为神经细胞。近年来的研究又发现除了抗氧化剂和神经营养因子外,还有其他物质可以促进骨髓基质细胞的增殖。Deng等6体外研究发现,在骨髓基质细胞培养体系中加入适量的环磷酸腺苷,25%可分化成典型的神经元细胞,且表达神经元前体细胞的多种表面标志,如微管蛋白1、神经元微管蛋白、神经元特定烯醇酸酶和波形蛋白。Sagara等7的研究发现GSH也能促进骨髓基质细胞的体外神经分化。体内分化Kopen等8将骨髓基质细胞注入到新生鼠的脑中,12d后骨髓基质细胞迁移至前脑、小脑,并不破坏脑组织结构。有些骨髓基质细胞(纹状体和海马)表达胶质纤维酸性蛋白,分化成星状细胞。大部分骨髓基质细胞存在于小脑外颗粒层,而且在脑干皮质中发现神经纤维阳性细胞,说明骨髓基质细胞在移植脑内后也能分化成神经元。研究表明脑梗死区特殊的微环境有利于脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子、神经生长因子等神经营养因子的表达,这些神经营养因子不但是内源性干细胞分化信号分子,也是骨髓基质细胞分化成神经细胞所必需的9。Lu等10的研究发现骨髓基质细胞不仅可通过血脑屏障到达缺血损伤部位,而且还表达微管蛋白2、N乙酰神经氨酸和神经胶质酸性蛋白等神经细胞的标志性抗原蛋白。Shen等11将骨髓基质细胞移植到大脑中动脉栓塞模型大鼠体内,1年后取脑组织做免疫组化染色,结果发现供体骨髓基质细胞仍然存在,(22.3±1.95)表达星形胶质细胞表面标志物,(16.8±2.13)表达神经元表面标志物,(5.5±0.42)表达小胶质细胞表面标志物。说明骨髓基质细胞移植体内后也可以分化为神经细胞,并长期稳定存在。4.2目前骨髓基质细胞治疗缺血性脑损伤的动物实验研究目前骨髓基质细胞治疗缺血性脑损伤的研究主要是在动物模型的基础上,其疗效已在不同的实验中得到了肯定。Borlongan等12将小鼠来源的骨髓基质细胞直接移植到永久性大脑中动脉栓塞四五小时后的大鼠纹状体,结果实验组大鼠脑血流量和血脑屏障恢复到相对正常水平的时间要早的多实验组大鼠移植的骨髓基质细胞存活,神经营养因子,转化生长因子水平增加。说明移植的骨髓基质细胞通过恢复改善脑血流量和血脑屏障,从而能很快的改善神经功能评分。边颖等13通过尾静脉注射骨髓基质细胞到永久性大脑中动脉栓塞大鼠体内,于缺血后3,7及14d采用神经损伤评分检测大鼠神经系统功能,神经损伤评分在第7,14天有明显变化,而第3天和第7天无明显变化免疫组化方法检测显示神经生长因子在不同时间点均明显高于对照组、梗死侧大脑半球有大量的5溴脱氧尿核苷阳性细胞,而对侧半球则仅有少量,并且5溴脱氧尿核苷阳性细胞在梗死边缘区与周边反应区的分布呈现出从中心向周边递减趋势。这些结果说明骨髓基质细胞通过血脑屏障的机制可能与脑梗死后血脑屏障的破坏、受损伤的脑组织释放一些趋化因子有关,骨髓基质细胞能够提高缺血脑组织中的神经生长因子、促进神经功能恢复,静脉移植骨髓基质细胞治胡荣,等.骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题P.O.Box1200,Shenyang110004kf23385083sina.com8546www.zglckf.com疗缺血性脑梗死是一种简单有效的方法。Li等14将雌鼠大脑中动脉栓塞2h,然后在缺血24h后经静脉注射雄鼠同种异体或同系基因来源的骨髓基质细胞,结果发现分别接受同种异体和同系基因来源骨髓基质细胞治疗的神经功能恢复无明显异。接受同种异体基因细胞治疗的鼠体内也未发现T细胞的活化增生及体液性抗体的产生。星形胶质细胞从肥大的星形转变为蝌蚪形,而且都定向到缺血损伤区。缺血边缘带个别轴突和髓鞘明显增多,胼胝体明显增厚,新纹状体内的白质束增多,轴突放射从个别实质神经元扩展到全部类似定向,增长了反应性星形胶质细胞的放射状突起,加强了与反应性少突胶质细胞和星形胶质细胞相关的轴突的再塑。实验说明骨髓基质细胞能促进轴突的再生,接受同种异体和同系基因来源骨髓基质细胞治疗的鼠得到了神经学上的明显恢复,而且无明显免疫排斥反应。Wei等15将人骨髓基质细胞移植到大脑中动脉栓塞模型大鼠体内,结果发现损伤的脑神经功能得到明显改善,移植的细胞能够迁移并存活一段时间,但是却没有发现表达人骨髓基质细胞表面抗原标志的神经细胞。这说明直接替代作用并不是骨髓基质细胞修复脑损伤的主要机制。Ukai等16在大鼠大脑中动脉栓塞6h后,经静脉途径将鼠骨髓基质细胞移植鼠体内,在缺血6h,1,3和7d观察脑,结果实验组脑损伤区明显缩小,局部脑血流量改良,神经功能评分也得到明显改善。这个实验也说明了骨髓基质细胞对脑缺血大鼠发挥治疗作用是通过多种机制来实现的,主要包括缺血区神经营养因子分泌增加、缺血半暗带凋亡细胞减少和脑室下区内源性神经干细胞增殖等。4.3中药在治疗缺血性脑损伤中的作用中药在国内临床用于预防和治疗脑卒中占有重要地位,国内研究人员通过现代药理研究已发现许多中药化合物及有效部位有预防和治疗缺血性脑损伤的作用。这些中药对于缺血性脑损伤的作用主要体现在下几个方面。改善血液凝聚功能有学者发现人参、丹参、元胡3种中药饮片的有效组分可明显降低花生四烯酸、二磷酸腺苷和胶原诱导的家兔血小板聚集率,抑制大鼠体外血栓的形成,降低全血黏度和血浆黏度。有人证明丹参、海藻、银杏叶、胆南星、川芎、绞股蓝、三七、石菖蒲、肉苁蓉组成的复方可降低急性血瘀模型大鼠的高中低切黏度、血浆黏度、还原黏度、聚集指数、电泳时间、血沉、纤维蛋白原、红细胞压积,增加小鼠耳廓毛细血管开放数目及血流速度减轻脑缺血模型大鼠的脑水肿,降低脑指数及血管通透性。葛根素注射液能明显降低缺血性脑血管疾病患者的全血黏度、血浆比黏度、红细胞聚集指数、红细胞比积和纤维蛋白原定量,明显改善缺血性脑血管疾病患者的疗效17。还有研究表明龙血竭总黄酮有抑制静脉血栓形成的作用。增加脑血流量含有盐酸川芎嗪、三七总皂苷、银杏提取物的药物复方能促进脑膜微循环,增加血流量,防治局部脑缺血。人参、丹参、元胡3种中药饮片为原料提取的有效组分可明显增加脑血流量,对不完全性脑缺血、急性脑缺血、局灶性脑缺血均有保护作用。从藿香中分离到的挥发油对实验动物脑膜血流量有明显升高作用,并有升高实验动物脑一氧化氮含量的作用。黄芪可以降低血液黏度,减轻脑水肿及血管狭窄,减轻血管内皮细胞及管周肿胀,加快血流速度,改善脑部血液供应,增加脑血流量,保护血管正常功能、维持微血管正常形态,改善微循环18。脑缺血损伤的保护作用研究发现黄芪、丹参、川芎、苍术、石菖蒲、黄连、冰片组成的复方可提高学习和记忆能力,可用于慢性脑功能不全综合征,脑血栓、脑动脉硬化、脑创伤、脑卒中、脑炎引起的意识障碍等症,见效快,疗效显著,对气虚血淤,虚实夹杂型的效果最好。知母中的知母总皂苷明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状、缩小脑梗死体积、降低脑缺血大鼠脑水肿,为防治脑卒中提供了1种新的药物来源。葛根素水溶性较差,有学者发明了含水溶性基团的系列葛根素化合物的制法,该组合物可用于治疗或预防心脑血管疾病。葛根索对损伤的神经细胞有保护作用,其机制与葛根索在机体缺血再灌注时通过抑制细胞内Ca2的聚集,减轻细胞损伤有关,还可能与葛根素通过上调Bcl2蛋白的表达,下调Bax蛋白的表达从而抑制神经细胞凋亡发挥神经元保护作用等相关19。当归能显著减少脑梗死体积,有助于神经功能的恢复,且使血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2的mRNA表达明显增加,并通过血管内皮生长因子与其相互作用发挥了血管生成和神经保护的作用血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2的大量表达,增加了新生血管形成及侧支循环的建立,有助于缺血半暗带向有利的方向发展,促进了缺血性脑损伤疾病的恢复20。4.4中药在缺血性脑损伤中的临床应用近年来随着制药工业的发展又出现了中药注射液,使用更加方便,在急性缺血性脑卒中的治疗中也体现出更大价值,再来中药不良反应相对较少,因此中药在缺血性脑损伤中的临床应用越来越广泛、重要。中药常用剂型中药的剂型发展到现在,总的来讲可分为两大类一类为传统制剂,如丸散膏丹、酒露汤饮等另一类称为新制剂,如酊水油膏、针片冲栓等。汤剂是国内应用最早、使用最广泛的一种剂型,以能适应中医辨症施治,随症加减的原则为独特的优点,同时又具有液体制剂的优点,既吸收快,又能迅速发挥药效,至今仍在临床广泛应用,但是其口服味苦,体积大,并不适合对重症急症的抢救。丸剂、散剂也是中国古代中药常用剂型,但是由于其本身的限制性,现代医疗中使用越来越少。随着制药工业及中药事业的发展,又逐渐胡荣,等.骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题ISSN16738225CN211539/RCODENZLKHAH8547www.zglckf.com出现了冲剂、针剂等,使得使用更加方便。冲剂保留了汤剂作用迅速、吸收快的特点,又克服了汤剂煮煎不便等缺点,临床应用也十分广泛。近四五十年出现了中药注射剂,它直接进入血液循环,吸收快作用迅速,且不受消化系统的影响,已成为现在临床治疗缺血性脑损伤的主要剂型。近年来治疗缺血性脑损伤临床常使用的中药注射液主要有清开灵及醒脑静针剂、舒血宁注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、灯盏花素注射液、葛根素注射液、红花注射液、益母草注射液、黄芪注射液、通脉酯注射液、生脉注射液、血栓通注射液、银杏针剂等。中药在缺血性脑损伤中的临床疗效由于中药注射液的广泛使用,中药治疗缺血性脑损伤的疗效大大提高,且不良反应少。很多临床实验也证明了中药在缺血性脑损伤中的显著疗效。王红等21将76名脑梗死患者分为两组,对照组给予脑梗死常规治疗,包括降颅内压,抗凝,溶栓扩充血容量,降血压、降血脂、降血糖等治疗,实验组在常规治疗的基础上加用葛根素注射液。结果实验组总有效率为92.11,只有3名患者病情无明显变化,其余都有不同程度好转对照组总有效率为71.05,还有2名患者病情恶化。杨霄鹏等22选择88例急性脑梗死患者,随机分成治疗组和对照组。治疗组给予灯盏花注射液,对照组给予丹参注射液,结果治疗组神经功能明显改善,优于对照组总有效率88.6,明显高于对照组的59.1,并且并无不良反应出现,说明灯盏花注射液治疗脑梗死十分安全有效。康志雄等23将确诊的80名急性脑梗死患者随机分为两组治疗组用红花注射液40mL加生理盐水250mL静脉输注对照组用丹参针16mL加生理盐水250mL静脉输注,两组治疗均1次/d,疗程均为15d。结果治疗组总有效率为90,100,明显优于对照组的62,50治疗组梗死灶体积缩小较对照组更明显,整个治疗过程中未出现明显不良反应。随着中药及现代制药工业的发展,越来越多的中药应用到临床治疗缺血性脑损伤,效果越来越显著,不良反应逐渐减少,中药使用愈加安全有效。4.5中药对骨髓基质细胞的作用近年来在很多动物实验的基础骨髓基质细胞的研究也取得了一定的成果,但是却未取得重大性的突破,未能应用于临床,因此急需寻找一些新的突破点。目前国内外一些研究者已利用一些神经因子成功转染骨髓基质细胞,并且证明了转染过的骨髓基质细胞修复脑损伤的作用更强。近年来开始有一些研究者把目光转向中国传统的中医药。以活血化淤为主的中草药通过改善血液凝聚功能,增加脑血流量,以及对脑缺血损伤的保护作用可以为骨髓基质细胞发挥作用提供一个稳定的微环境。这为二者的联合应用提供了良好的基础。而且近年来已有一些研究报道某些中药本身对于骨髓基质细胞有促进作用。一些以活血化淤为主的中药可以促进骨髓基质细胞的增殖研究表明某些中草药本身就可以促进骨髓基质细胞增殖。刘海江等24分别用淫羊藿苷和黄芪苷处理狗骨髓基质细胞,绘制骨髓基质细胞的生长曲线以及骨髓基质细胞分泌碱性磷酸酶的吸光度曲线,处理组与对照组相比生长曲线最高值与碱性磷酸酶吸光度值明显高很多,说明淫羊藿苷和黄芪苷能促进骨髓基质细胞增殖和碱性磷酸酶的分泌。Luo等25的研究也表明益中药肾清火处方能促进骨髓基质细胞的增殖。郭平等26研究发现川芎嗪通过促进人骨髓成纤维样基质细胞由G0/G1期进入S期,从而促进人骨髓成纤维基质细胞增殖,并使该细胞的9种蛋白质表达上调。但是这些中药促进骨髓基质细胞增殖的机制还不清楚。某些中药可以促进骨髓基质细胞的神经分化多年来的研究已确证抗氧化剂能够促进骨髓基质细胞的神经分化,而很多用来治疗缺血性脑损伤的中药其主要成分都具有抗氧化的作用。如葛根素、丹参、当归和黄芪等。夏文杰等27利用隐丹参酮体外诱导成人骨髓基质细胞分化,结果发现加入隐丹参酮诱导液3h后骨髓基质细胞形态发生明显变化,胞质向核收缩,呈典型的核周体形态,7h后,大多数骨髓基质细胞均转变为类似于神经元形态,突起伸出轴突,并在轴突末端出现1级和2级分支,类似树突。免疫组织化学染色显示大多数细胞Nestin染色阳性,呈棕黄色,从简单的双极细胞到复杂的多极细胞均有出现,部分神经元拉成网状,对照组无阳性细胞出现。细胞计数显示神经元特定烯醇酸酶阳性细胞为79.2±3.4,NFM阳性细胞为78.1±3.1,NFH阳性细胞为74.2±2.6。次年,夏文杰等28又成功利用丹参酮ⅡA在体外诱导成人骨髓基质细胞分化为神经元样细胞(隐丹参酮和丹参酮ⅡA都是中药丹参的主要成分)。陆长青等29用丹参诱导骨髓基质干细胞向神经元样细胞分化,诱导后90min,神经元样细胞数目逐渐增多,相邻神经元样细胞胞体或突起相连,形成网状提取诱导前后的骨髓基质干细胞总RNA,反转录聚合酶链反应检测ngn1,mashI(mash1和ngnI都是发育相关基因,同属于bHLH家族,与细胞分化成熟过程密切相关。尤其与神经元的分化成熟密切关系)的表达,结果未经诱导的骨髓基质细胞ngn1,mash1mRNA为阴性,诱导后有表达,表明诱导出的神经元样细胞除在形态上具有神经元的特征外,在基因水平也有改变。免疫组化结果显示诱导后的细胞神经元特定烯醇酸酶和神经胶质酸性蛋白呈阳性反应。丹参能够诱导骨髓基质细胞的神经分化可能与其抗氧化作用有关。王媛等30用刺五加液体外诱导大鼠骨髓基质细胞,4h后细胞折光性变强,部分胞体收缩呈三角形、圆形或不规则形,伪足形成细长突起,类似神经细胞,少量细胞脱落、死亡24h后突起增多呈网络状,神经元标志物神经元特定烯醇酸酶及微管蛋白2阳性,而神经胶质酸性蛋白表达阴性,表明这些细胞为神经元样细胞而不是胶质细胞。胡荣,等.骨髓基质细胞与中药合用治疗缺血性脑损伤的相关问题P.O.Box1200,Shenyang110004kf23385083sina.com8548www.zglckf.com其他碱性成纤维细胞生长因子既是一种高度特异的内皮细胞丝裂原,又是血管生成素、细胞生长因子。血管内皮细胞、成纤维细胞、T,B淋巴细胞、巨核细胞、血小板等为其特异性靶细胞。碱性成纤维细胞生长因子通过与靶细胞表面特异性受体结合刺激内皮细胞增殖、移行,增加血管通透性,调节血管新生及血管形成。有研究发现川芎嗪可能通过增加骨髓基质细胞碱性成纤维细胞生长因子的表达水平,从而促进骨髓基质细胞的生长发育及功能。另有研究表明当归注射液能够促进骨髓基质细胞血管内皮生长因子及其受体表达。碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等都可以促进神经细胞的生长,增殖和分化,为移植入缺血损伤区的骨髓基质细胞提供存活、分化的有利环境,促进骨髓基质细胞的神经分化。骨髓基质细胞通过静脉或者腹腔注射等其他途径移植体内时,并非所有细胞都能通过血脑屏障,利用活血化淤的中草药可以改善和促进全身血循环的特点是否可以促进骨髓基质细胞通过血脑屏障在体内中草药是否可以与骨髓基质细胞相互促进协同,使双方都能发挥更大作用等等。中药对于骨髓基质细胞多方面的作用说明骨髓基质细胞和中药联合应用治疗缺血性脑损伤具有很好的医疗前景。5结论国内外大量研究证实,骨髓基质细胞能够治疗缺血性脑损伤。一些研究也表明某些以活血化淤为主的中药能够促进骨髓基质细胞增殖、神经分化,改善缺血受损脑组织的微循环,促进骨髓基质细胞修复脑损伤的作用。但是具体作用途径还不清楚,将中药与骨髓基质细胞联合应用还处于初步阶段,其中有很多问题需要进一步研究解决。比如用中药先处理骨髓基质细胞还是将中药和细胞都移植入体内分别将骨髓基质细胞和中药移植体内的最佳时间窗中药采用何种剂型、何种剂量效果最佳何种中药效果最佳等。这些问题的解决有待进一步研究,争取早日将骨髓基质细胞应用于临床。6参考文献1ChenX,WangXD,ChenG,etal.StudyofinvivodifferentiationofratbonemarrowstromacellsintoSchwanncelllikecells.Microsurgery20062621111152SuzukiH,TaguchiT,TanakaH,etal.Neurospheresinducedfrombonemarrowstromacellsaremultipotentfordifferentiationintoneuron,astrocyte,andoligodendrocytephenotypes.BiochemBiophysResCommun200432239189223DezawaM,KannoH,HoshinoM.,etal.Specificinductionofneuronalcellsfrombonemarrowstromacellsandapplicationforautologoustransplantation.ClinInvest200411312170117104WoodburyD,SchwarzEJ,ProckopDJ,etal.Adultratandhumanbonemarrowstromacellsdifferentiateintoneurons.NeurosciRes20006143643705EgusaH,SchweizerFE,WangCC,etal.Neuronaldifferentiationofbonemarrowderivedstromalstemcellsinvolvessuppressionofdiscordantphenotypesthroughgenesilencing.BiolChem20052802523691236976DengW,ObrockaM,FicherI,etal.InvitrodifferentiationofhumanmarrowstromacellsintoearlyprogenitorsofneuralcellsbyconditionsthatincreaseintracellularcyclicAMP.BiochemBiophysResCommun200128211481527SagaraJ,MakinoN.Glutathioneinducesneuronaldifferentiationinratbonemarrowstromalcells.NeurochemRes200833116218KopenGC,ProckopDJ,PhinneyDG,etal.Marrowstromacellsmigratethroughoutforebrainandcerebellumandtheydifferentiateintoastrocytesafterinjectionintoneonatalmousebrains.ProcNatlAcadSciUSA1999961910711107169AbeK,Therapeuticpotentialofneurotrophicfactorsandneuralstemcellsagainstischemicbraininjury.CerebBloodFlowMetab200020101393140810LuD,LiY,WangL,etal.Intraarterialadministrationofmarrowstromacellsinaratmodeloftraumaticbraininjury.Neumtrauma200118881381911ShenLH,LiY,ChenJ,etal.Oneyearfollowupafterbonemarrowstromacelltreatmentinmiddleagedfemaleratswithstroke.Stroke20073872150215612BorlonganCV,LindJG,DillonCarterO,etal.Bonemarrowgraftsrestorecerebralbloodflowandbloodbrainbarrierinstrokerats.BrainRes200410101210811613边颖,何志义,石艳玲,等.骨髓基质细胞治疗大鼠缺血性脑梗死对神经生长因子的影响J.中国医学杂志,2005,8152278228014LiY,McIntoshK,ChenJ,etal.Allogeneicbonemarrowstromacellspromoteglialaxonalremodelingwithoutimmunologicsensitizationafterstrokeinrats.ExpNeurol2006198231332515魏俊吉,曾立芬,樊晓彤,等.骨髓间充质干细胞治疗大鼠缺血性脑卒中的实验研究J.中华医学杂志,2007,87318418916UkaiR,HonmouO,HaradaK,etal.Mesenchymalstemcellsderivedfromperipheralbloodprotectsagainstischemia.Neurotrauma200724350852017闰和关,苏春霞.应用葛根素注射液对血液流变学的影响J.中国现代临床医学杂志,2005,3436036118陈春富,郭述苏,冯林,等.黄芪对大鼠脑缺血血脯屏障及脑血流的影响J.卒中与神经疾病,1998,5313213419曹建忠,刘书山,扬光田,等.鼠急性全脑缺血再灌注后葛根索对海马CA1区Bcl2、Bax表达的影响J.中国药理学通报,2003,19I11281128320郑婵娟,廖维靖,范明,等.当归对大鼠缺血性脑损伤后Fit1、Flk1mRNA表达的J.影响中国应用生理学杂志,2006,22438538921王红.葛根素注射液治疗脑梗死38例J.航空航天医药,2006,17(4)22922杨霄鹏,李秋芳.灯盏花素治疗急性脑梗死的临床研究J.中国实用神经疾病杂志,2007,102111323康志雄.红花注射液治疗脑梗死40例临床疗效观察J.实用医学杂志,2007,23(l5)2418241924刘海江,王小平,林娟,等.淫羊藿苷和黄芪苷Ⅰ对骨髓基质细胞增殖及成骨能力的影响J.中药材,2006,29101062106525LuoLJ,ShuR,YuJ,etal.EffectofYishenqinghuocompoundonbiologicalcharacteristicsofratbonemarrowstromacells.HuaXiKouQiangYiXueZaZhi200624434634926郭平.川芎嗪对人骨髓成纤维样基质细胞蛋白质表达的影响J.山东中医药大学学报,2007,31323023427夏文杰,陈振光,张丽蓉,等.隐丹参酮诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞的实验研究J.中国中西医结合杂志,2002,22l292192428夏文杰,项鹏,张丽蓉,等.丹参酮ⅡA定向诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞的研究J.中国病理生理杂志,2003,19786586929陆长青,王勇,陈登榜,等.丹参诱导骨髓基质干细胞向神经元样细胞分化及相关基因的表达J.四川解剖学杂志,2006,1411430王媛,刘黎青,周盛年,等.刺五加注射液体外诱导大鼠骨髓基质细胞分化研究J.山东中医药大学学报,2006,304339340关于作者胡荣构思并设计本综述,经席焕久审校并修改,胡荣对本文负责。利益冲突无利益冲突。此问题的已知信息骨髓基质细胞是一种多能干细胞,具有多向分化潜能,因易从体内获得,体外扩增相对容易,可以自体移植、静脉给药等优点,有可能取代神经干细胞成为治疗脑损伤的理想种子细胞中药在临床治疗脑损伤中疗效显著,很多中药能够促进骨髓基质细胞的神经分化及增殖。本综述增加的新信息中药与骨髓基质细胞联合应用治疗缺血性脑损伤具有十分诱人的前景。
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