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关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨.doc关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨.doc -- 5 元

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1CapitalMedicalUniversity,Beijing100044,China2BeijingCenterforMedicalDeviceEvaluationofStateFoodandDrugAdministration,Beijing100044,China3iomedicalEngineeringCollege,Beijing100054,China4theNationalInstitutefortheControlofPharmaceuticalandBiologicalProducts,Beijing100050,ChinaLuHong,Engineer,CapitalMedicalUniversity,CenterforMedicalDeviceEvaluationofStateFoodandDrugAdministration,Beijing100044,Chinaluhongcmde.org.cnCorrespondencetoLiuZhicheng,Professor,Doctoralsupervisor,BiomedicalEngineeringCollege,CapitalMedicalUniversity,Beijing100054,Chinazcliuccmu.deu.cnReceived20080905Accepted20081014关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨卢红1,2,刘志成3,奚廷斐4RegisteredproductstandardizationofmultipurposecaresolutionLuHong1,2,LiuZhicheng3,XiTingfei4AbstractTofurtherregulatethetechnicalrequirementsabouttheproductregistrationstandardsofthemultipurposecaresolutionandthusenhancesafetyandeffectivenessofthemultipurposecaresolution,thisstudyaimstoanalyzethedifferencesbetweenthenationalstandardsandinternationaltechnicalrequirements,andtostudytheexistingproblemsandproposedsolutionaddressingtheproductregistrationstandardsofthemultipurposecaresolution,withthepracticalworkexperienceofauthorsandthereferencetothelatestinformation.Itissuggestedthatthestatedepartmentsshouldimprovetherelevantlawsandregulationsformultipurposecaresolutionassoonaspossible,anditisforbiddenthatmanufacturersdevelopproductsregistrationstandardscopyingthenationalstandard.LuH,LiuZC,XiTF.Registeredproductstandardizationofmultipurposecaresolution.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiuyuLinchuangKangfu2008124181518154http//www.crter.cnhttp//en.zglckf.com摘要为进一步规范多功能护理液注册产品标准技术要求,以提高多功能护理液产品的安全性、有效性,分析多功能护理液国家标准与国外此类产品技术要求的差异,结合文章作者实际工作经验并参考最新与护理液有关的动态信息,研究注册产品标准存在的问题并提出解决的建议。建议国家相关部门应尽早完善多功能护理液的相关法规,制造商制定注册产品标准时不宜照搬国家标准。关键词角膜接触镜护理产品多功能护理液注册产品标准卢红,刘志成,奚廷斐.关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨J.中国组织工程研究与临床康复,2008,124181518154http//www.crter.orghttp//cn.zglckf.com0引言视力矫正是人类社会的一个普遍性问题。据统计,约占世界50%的人口需要各种形式的视力矫正。当前,国内近视眼发病率超过30,中学生发病率超过50%,大学生中的发病率高达74。角膜接触镜(俗称隐形眼镜)是临床屈光矫正方法之一。目前,全球约有1亿人配戴隐性眼镜来矫正视力,且其数量呈指数增长。国内从1987年出现第1例软性角膜接触镜以来,已有约几千万人配戴了这种角膜接触镜。角膜接触镜作为一种医疗用品,科学的护理与保养是实现其光学矫正功能,保障其安全、舒适与成功配戴的必要条件。角膜接触镜多功能护理液(以下简称多功能护理液)是戴镜者最常用的隐形眼镜护理用品,它由于同时具有清洁、消毒、冲洗、保存4种功能而深受广大戴镜者欢迎。由于多功能护理液关系到几千万戴镜者眼睛的安全,中国将其列为医疗器械Ⅲ类产品,按风险相对最高的医疗器械进行管理,在实践中收到了较好的效果。迄今为止,国内并未发生群体性的戴镜者由于使用多功能护理液而使眼睛受病菌感染的事件。但是,近年来国际国内发生的多起多功能护理液安全风波,特别是全球知名的专业眼部护理用品制造商美国眼力健公司,2006年由于杭州生产的300万瓶11款多功能护理液存有霉菌而发生的全球召回风波,为中国如何进一步加强对多功能护理液的监管敲响了警钟。如何在现有监管基础上,进一步提高我国对多功能护理液产品的监管水平,保证消费者在市场上获得安全有效的多功能护理液,就成为了必需面对的问题。文章从多功能护理液国家标准和注册产品标准存在的问题入手,探讨如何规范多功能护理液注册产品标准,如何针对国家标准存在的问题进行补充立法,就是对这一问题的回应。中国为了保证医疗器械的安全、有效,对医疗器械产品实施市场准入制度,即进行上市前的注册申报。申请注册的医疗器械,应当有适用的产品标准,目前称为医疗器械注册产品标准。医疗器械注册产品标准定义为由制造商制定,应能保证产品安全有效,并在产品申请注册时,经社区的市级以上药品监督管理部门依据国家标准和行业标准相关要求复核的产品标准。注册产品标准应执行国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求,并按国务院药品监督管理部门公布的医疗器械注册产品标准编写规范的要求起草。制造商在申报产品注册时应向药品监督管理部门提交注册产品标准文本和标准编制说明。学术探讨卢红,等.关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨P.O.Box1200,Shenyang110004cn.zglckf.com8152www.CRTER.org1首都医科大学,北京市1000542国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心,北京市1000443首都医科大学生物医学工程学院,北京市1000544中国药品生物制品检定所,北京市100050卢红,女,1978年生,汉族,北京市人,2001年毕业于首都医科大学生物医学工程学院,学士,工程师,主要从事无源医疗器械的技术审评研究。luhongcmde.org.cn通讯作者刘志成,男,教授,博士生导师,首都医科大学生物医学工程学院,北京市100069,zcliuccmu.deu.cn中图分类号R318文献标识码A文章编号167382252008410815104收稿日期20080905修回日期2008101454200809050003/WJYY国家标准GB191922003隐形眼镜护理液卫生要求1(以下简称国标)是目前中国唯一的一部角膜接触镜护理产品的国家标准。该标准自20040201正式实施以来,对于规范角膜接触镜多功能护理液注册产品标准的制定起到了一定的积极作用。但随着该国标4年来的实际应用情况,制造商以该国标为基础制定的角膜接触镜多功能护理液注册产品标准存在的问题也逐渐暴露出来。角膜接触镜多功能护理液的注册产品标准和GB19192国家标准相比,注册产品标准基本上都按照此国家标准编写,国家标准中规定的要求也大多在注册标准中体现,对于申报多功能护理液注册的企业而言,注册产品标准往往直接采用国标或基本按照国标内容编写注册产品标准,但GB19192标准本身立法是从卫生质量角度出发侧重对护理产品的卫生要求,未能全面体现产品的性能要求,且在20070118的国标委农函20076号函中又分别删除了pH值与渗透压两项指标要求,这使该国标要求内容更加单一。直接采用该国标或基本按照国标内容编写的多功能护理液注册产品标准在获得通过后,不利于国家有关部门对产品安全、有效性的全面监管,使消费者面临着使用低效能产品的风险。当前在注册审评遇到这一类问题时,一般采取两种措施加以解决。一个是对企业作提示性规劝,告知申报企业国标技术要求主要侧重产品的卫生要求,未能全面体现产品的性能要求,希望企业能够正确把握国标立法精神,补足体现产品性能要求的技术指标另一个是利用国家审批机构的权威性,对企业做出警示性提示,如不补足体现产品性能要求的技术指标,注册申请将不予通过。这样做虽然取得了一定的成效,但也有一些不良后果①审批机构与申报企业之间反复沟通,既浪费了审批机构宝贵的人力资源和财物资源,降低了审批机构的工作效率同时又给申报企业造成不必要的时间和人力、物力、财力上的浪费。②补充体现产品性能要求的技术指标法源上的缺失,使各个注册产品补充指标可能会因各自见解不同而发生差别,损害了注册工作的严肃性。1问题的提出为了维护国家评审工作的严肃性,避免审批机构和申报企业不必要的时间和人力、物力、财力上的浪费,国家应尽早针对国家标准GB191922003隐形眼镜护理液卫生要求的不足之处,进行补充立法。立法时应包含如下几个问题,在国家没有新护理液标准颁布出台前,申报注册的企业在制定角膜接触镜多功能护理液注册产品标准时,应对如下几个问题给予重点关注问题1消毒效果选取的代表性菌种有哪些它们存在什么问题目前国家标准中在消毒效果指标要求中规定了5个菌种,但涉及引发茄科镰刀霉菌性角膜炎和棘阿米巴性角膜炎的两种致病的菌种,没有强制性执行检测,或没有列入消毒效果检测菌种中。问题2在申报注册多功能护理液产品标准时对防腐剂的要求有哪些防腐是选择性地杀灭和阻止某些种类微生物的生长,以防止使用过程中产品的污染。目前申报的多功能护理液往往装量较大,一般需多次使用,所以防腐也应是多功能护理液研发时必须要考虑研究的问题,大部分企业往往因参考采用国家标准而未进行此方面的要求。问题3在申报注册多功能护理液产品标准时对有效成分的要求有哪些按国际惯例有效成分也可称为活性成分通常指包含在角膜接触镜护理液配方中的任何化学成分,在有效浓度下可达到产品的特定功效23。问题4清洁功能在申报注册多功能护理液产品标准时有哪些规定多功能护理液的目的之一是清除结合在镜片表面上的沉淀物,通常多功能护理液至少包含一种表面活性剂,可降低溶液表面张力.如果在体外试验中,多功能护理液的表面活性剂的浓度比表面活性剂的临界胶束浓度要高,可以说明多功能护理液具有适当的清洁效力。问题5除蛋白问题在申报注册多功能护理液产品标准时的重要性问题6护理液与镜片相容性应注意哪些问题与镜片的物理相容性是根据护理液产品的使用要求设定的,护理液产品除了对已配戴过的镜片有清洁、杀菌功能外,对镜片也要起到保养作用,而该项目是考核镜片经过护理液处理后所能保持的原有光学特性、几何性能要求的程度的。卢红,等.关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨ISSN16738225CN211539/RCODENZLKHAH8153www.CRTER.org2问题的解决2.1消毒效果选取的代表性菌种问题消毒为多功能护理液的主要功能之一,GB19192中消毒定义为杀灭或清除病原微生物使其达到无害化的处理。目前国家标准中在消毒效果指标要求中规定了5个菌种,其中茄科镰刀霉菌因标准规定为推荐性条款而没有强制执行,在绝大部分注册标准中都没有规定而棘阿米巴无论在国标还是注册产品标准中都没有列为规定的菌种。在2006年,博士伦召回产品的原因主要是因为产品可能引发茄科镰刀霉菌性角膜炎,同样在随后发生的眼力健全球召回护理液产品的风波中,也是因为疑似产品与棘阿米巴性角膜炎发生率上升有关,虽然事件最终尚未有明确定论,可能导致棘阿米巴性角膜炎发生率上升的原因众多,例如患者的依从性等,但值得思考的是,以上涉及的2种致病的菌种,不是没有强制性执行检测,就是没有列入消毒效果检测菌种中。目前多功能护理液对于棘阿米巴的消毒作用尚未有明确标准,而在ISO147292001modOphthalmicopticsContactlenscareproductsMicrobiologicalrequirementsandtestmethodsforproductsandregimensforhygienicmanagementofcontactlenses4国际标准中也曾提及因棘阿米巴罕见的感染影响范围、可防止污染来源以及缺乏标准方法学,该标准没有建议进行抗棘阿米巴试验,但已有研究表明随着近年来角膜接触镜和多功能护理液使用范围的普及,棘阿米巴角膜炎的发生率在不断的上升,应该引起我们的重视。生产企业应在产品研发时就以上两个菌种进行相关研究、试验,并于注册产品标准中制定相关技术控制指标。2.2防腐剂问题GB19192中未涉及此方面要求,而在相应的国际标准ISO147302002OphthalmicopticsContactlenscareproductsAntimicrobialpreservativeefficacytestingandguidanceondeterminingdiscarddate5中则规定了防腐有效性的要求,大部分企业往往因参考采用国家标准而未进行此方面的要求。医学上将抗微生物的效能分为3级灭菌、消毒、防腐。灭菌是指杀死物品中一切微生物的措施,一般的镜片护理不能达到灭菌的程度,消毒是去除物品中绝大部分微生物,这是角膜接触镜护理液需要满足的要求。防腐是选择性地杀灭和阻止某些种类微生物的生长,以防止使用过程中产品的污染。目前申报的多功能护理液往往装量较大,一般需多次使用,所以防腐也应是多功能护理液研发时必须要考虑的问题,生产企业应将防腐剂功效要求纳入注册产品标准中,与国际标准要求接轨。申报企业不仅应该进行多剂量保存护理液的防腐剂功效抗菌活性试验,以评估产品阻止微生物生长的能力。如果产品中含有新型防腐剂,申报企业还应该提供新型防腐剂的吸收与释放的数据,同时评估非活性成分对防腐剂吸收/释放的影响,该试验检测结果的进行有助于预测防腐剂相关毒性的潜在风险,以及引起角膜接触镜护理液相关的致敏性/过敏反应的潜在风险。选择一种有效的化学方法来对防腐剂在角膜接触镜中的吸收/释放进行定量分析是生产企业的职责。如护理液中不含常用的防腐剂,但含有抑菌剂(例如,硼酸盐,硼酸,山梨酸钾和EDTA),则应考虑进行抑菌检测。2.3有效成分问题GB19192技术要求中规定了有效成分含量要求,同时也给出了有效成分的定义即产品中具有清洁、消毒、中和等功能的组份,按国际惯例有效成分也可称为活性成分通常指包含在角膜接触镜护理液配方中的任何化学成分,在有效浓度下可达到产品的特定功效(例如用于起清洁作用的表面活性剂,用于消毒的抗菌剂,保证产品开瓶抛弃日期的防腐剂),与之相对的非活性成分通常指配方中除活性成分以外的任何化学成分(如缓冲剂和水)。目前生产厂家在申报多功能护理液时,往往只将消毒成分作为有效成分纳入注册产品标准要求,这既不符合国家标准定义也不符合国际标准定义。企业应将多功能护理液配方中各组份作用分别详细叙述,依照上述原则区分出活性成分、非活性成分,分别进行制定相应要求。2.4清洁功能问题GB19192中没有关于清洁功能的技术要求,但多功能护理液的主要功能中之一就是清洁,如果多功能护理液申报适用范围含有清洁功能时,注册产品标准中应有相关要求,例如生产企业可对护理液中表面活性剂或表面活性剂系统的临界胶束浓度criticalmicelleconcentration进行测定。因为处于临界胶束浓度时,表面活性剂溶液的许多物理指标会在浓度测定时产生或多或少突然变化。通过测量如导电性,界面张力,表面张力,折射系数,粘性这些参数,作为表面活性剂浓度的函数,可以判定表面活性剂的临界胶束浓度。临界胶束浓度在此可定义为在表面活性剂水溶液中,低浓度时,表面活性剂是以分子形式散布的。然而,在较高浓度时,当达到某个临界浓度,分子形成胶束,胶束与游离的表面活性剂分子之间处于一种平衡状态,胶束形成必需达到的浓度被称为临界胶束浓度。多功能护理液的目的之一是清除结合在镜片表面上的沉淀物,通常多功能护理液至少包含一种表面活性剂,可降低溶液表面张力,再结合机械的方法(例如用手指)以方便除去松弛结合在镜片表面的沉淀卢红,等.关于规范多功能护理液注册产品标准的探讨P.O.Box1200,Shenyang110004cn.zglckf.com8154www.CRTER.org物,多功能护理液的表面活性剂浓度应该高于表面活性剂临界胶束浓度,如果在体外试验中,多功能护理液的表面活性剂的浓度比表面活性剂的临界胶束浓度要高,可以说明多功能护理液具有适当的清洁效力。2.5除蛋白问题多功能护理液目前除了基本的清洁、消毒、贮存功能外还经常申报除蛋白功能,同样目前的国标中对此功能没有相关技术指标要求。众所周知,镜片上的蛋白质沉积是导致视物模糊、佩戴不适和一些角膜接触镜并发症的主要诱因,如果多功能护理液申报除蛋白功能,应在注册产品标准中制定除蛋白功能的相关指标要求。当然无论何种护理液,都不能使可清除的蛋白质数量无限增加,有试验表明,在某一特定的时间点,清除量将达到最大极限,这个最大清除时间点,在不同护理液是不同的,可以作为衡量护理液清除蛋白能力的一项指标。在不使用除蛋白酶片的情况下,无论何种护理液,都不能将镜片上的蛋白质沉淀全部洗下,大部分仍然存在于镜片上,所以,在目前情况下,除蛋白酶片的使用依然是重要的护理步骤之一,而对于声称具有除蛋白功效的多功能护理液生产厂家在标准中制定除蛋白效果的评价指标时,应经过充分的验证。2.6护理液与镜片相容性问题护理液产品除了对已配戴过的镜片有清洁、杀菌功能外,对镜片也要起到保养作用,而该项目是考核镜片经过护理液处理后所能保持的原有光学特性、几何性能要求的程度的。从护理接触镜镜片安全和有效的要求出发,护理液与接触镜镜片的物理相容性显得十分重要67。镜片储存在护理液中,要能维持住镜片的光度和形状,配戴者才能长期使用。另外,护理液产品设计有特定的功能,除考核其设计的功能外,按照护理液产品设计的使用要求,充分地考虑其对患者的安全性和有效性是非常必要的,这里包括与人体的生物相容性和微生物特性等内容。在生物相容性方面,对于是作用于硬性角膜接触镜片还是作用于软性角膜接触镜片,以及经护理液浸泡后镜片是否可接触人眼角膜,其生物学评价内容和试验方法应有所区别。在试验方法设计中,应充分考虑临床应用情况,如软镜护理液,一般镜片从护理液中取出可直接佩戴,而硬性护理液则需进行镜片冲洗,因此针对每种护理液的使用状况,应尽可能真实模拟其实际使用。在微生物特性方面,对于主要功能为消毒作用或是兼有其他重要功能的抑菌产品,其微生物特性要求也不同,这一方面内容在ISO14729标准中已作了规定。随着角膜接触镜材料的不断研发,材料为硅水凝胶的镜片,因其舒适性和高透氧性,近几年已经获得越来越多消费者的青睐。但随着此种材料镜片的应用,目前已有关于多功能护理液对硅水凝胶镜片不相容的报道,建议在注册产品标准的镜片相容性试验中,应单独制定多功能护理液对硅水凝胶材料镜片的相容性试验。3结论以上提出的几点看法,是作者在审评角膜接触镜多功能护理液注册产品标准过程中,对此类产品标准现有存在问题的归纳、总结和建议,可能有不足之处,特借此文提出这些问题,以期制造商在制定时角膜接触镜多功能护理液注册产品标准充分考虑这些问题,使此类注册产品标准能真正体现国标的立法精神,全面保证产品质量安全和有效性,充分发挥注册产品标准应有的作用。同时建议国家有关部门能够尽早出台相关指导原则,使角膜接触镜多功能护理液注册产品标准的制定进一步规范化。4参考文献1国家标准GB191922003.隐形眼镜护理液卫生要求.中国标准出版社,20032guidancedocumentforcontactlensecareproduct.FDA,19973ISO1836912006,OphthalmicopticscontactlensesPart1Vocabulary,classificationsystemandrecommendationsforthelabelingofspecificationsS4ISO145342002OphthalmicopticsContactlensesandContactlenscareproductsFundamentalrequirementsS5ISO147292001OphthalmicopticsContactlenscareproductsMicrobiologicalrequirementsandtestmethodsforproductsandregimensforhygienicmanagementofcontactS6ISO147302000OphthalmicopticsContactlenscareproductsAntimicrobialpreservativeefficacytestinganddeterminingdiscarddateS7ISO119811999Cor12005OphthalmicopticsContactlensesandcontactlenscareproductsDeterminationofphysicalcompatibilityofcontactlenscareproductswithcontactlensesS
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