胃癌前病变p21^ ras, c-erbB-2, p53 表达与中医证候的关系.pdf

WorldChinJDigestol2004February；12(2):262-265世界华人消化杂志ISSN1009-3079CN14-1260/R2004年版权归世界胃肠病学杂志社POBox2345Beijing100023,ChinaFax:+86-10-85381893Email:胃癌GASTRICCANCER胃癌前病变p21rasc-erbB-2p53表达与中医证候的关系胡玲,劳绍贤胡玲,劳绍贤,广州中医药大学脾胃研究所广东省广州市510405胡玲,女,贵州人,汉族,医学博士,广州中医药大学脾胃研究所副所长,副教授,硕士生导师,广东省肝脏病学会理事,主要从事中医药防治胃癌癌前病变肝脏疾病及提高溃疡愈合质量的研究.广州中医药大学科学研究与发展总体规划重点及广东省中医药管理局资助课题,No.GH0016300011项目负责人:胡玲,510405,广东省广州市机场路12号大院,广州中医药大学脾胃研究所.电话稿日期:2003-08-07接受日期:2003-09-24Relationshipbetweenexpressionofp21ras,c-erbB-2andp53andTCMsyn-dromeingastricprecancerouslesionsLingHu,Shao-XianLaoLingHu,Shao-XianLao,PiweiInstitute,GuangzhouUniversityofTradi-tionalChineseMedicine,Guangzhou510405,GuangdongProvince,ChinaSupportedbytheFundsofGuangzhouUniversityofTCMandGuangdongProvincialAdministrationofTCM,No.GH0016,300011Correspondenceto:Dr.LingHu,PiweiInstitute,GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou,510405,GuangdongProvince,CReceived:2003-08-07Accepted:2003-09-24AbstractAIM:Toexploretherelationshipbetweenp21ras,c-erbB-2,p53proteinexpressionandTCMsyndromeingastricprecancerouslesions(GPL).METHODS:Fortycaseswithendosmoticallyandpatho-logicallyconfirmedGPLwerestudied,including24casesofmoderatedysplasiaofgastricmucosa,9casesofseveredysplasia,7casesofincompletecolonicintestinalmetaplasia.BythedifferentialdiagnosisofTCM,pi-weideficiencyofQiandYinassociatedstagnationofQi,stomach-heat,andbloodstasiswere10,12and18casesrespectively.Expressionofp21ras,c-erbB-2andp53proteinswasde-tectedbytheLSABimmunohistochemicalmethod.RESULTS:Overexpressionofp21ras,c-erbB-2andp53pro-teinswasfoundinGPL,andgraduallyincreasedwiththeprogressoflesions；butamonggastricmucosaofthemederate,severedysphasiaandincompletecolonicintesti-nalmetaplasia,therearenodifferencesintheexpressionofthegenes(P0.05).Amongthedifferentialassociatedsymptomsandsigns,theexpressionofp21rasandp53oncogeneproteinswasthebloodstasisstomach-heatandQistagnation(PQistagnation(P0.05).在不同的兼证中p21rasp53的表达兼血瘀者大于兼胃热气滞者(P0.01)c-erbB-2的表达兼血瘀胃热者大于兼气滞者(P0.05见表1.2.2不同兼症中癌基因的表达本组GPL病例中不同中医兼症p21rasc-erbB-2及p53均有过表达从脾胃气阴两虚兼气滞兼胃热兼血瘀各癌基因的表达逐渐增加见表2.图1重度异型增生胃黏膜胞质p21ras强阳性LSAB400图2中度异型增生胃黏膜胞质c-erbB-2阳性LSAB400图3不完全性结肠化生胃黏膜胞质c-erbB-2阳性LSAB400图4重度异型增生胃黏膜胞核p53强阳性LSAB400表1GPL组织p21ras,c-erbB-2及p53表达情况(%)病变np21rasc-erbB-2p53中度异型增生2445.850.037.5重度异型增生966.777.844.4不完全性结肠上皮化生728.642.814.3胡玲,等.胃癌前病变p21ras,c-erbB-2,p53表达与中医证候的关系263表2胃癌癌前病变不同兼症p21ras,c-erbB-2及p53表达情况(%)中医兼症np21rasc-erbB-2p53气滞1020.020.010.0胃热1233.3350.0a16.67血瘀1872.2b77.78a61.1daP0.05,2:4.85vs气滞；bP0.01,2:8.02vs气滞胃热；dP0.01,2:9.8vs气滞胃热.3讨论p21ras是c-Ha-ras癌基因的蛋白产物为增生和分化受体介导信号传导途径中的重要组成部分.研究表明p21ras在翻译和转录水平的过表达并不局限于胃黏膜的恶性病变而是在异型增生阶段即出现且随着病变的加重而表达逐渐增加其在一定水平持续过度表达与肿瘤的启动有关28-29.c-erbB-2癌基因定位于染色体17q21具有酪氨酸蛋白激酶活性.研究发现胃黏膜异型增生中c-erbB-2癌基因蛋白的表达随着病变的进展呈上升趋势至重度异型增生达顶峰30-31.p53抑癌基因位于染色体17p13.1编码393个氨基酸残基的胞核磷蛋白是维持正常细胞生长和分裂的负调节因子可因不同位点的突变或等位基因的缺失而失活.p53基因的点突变和过表达不仅存在于胃癌各临床分期而且可发生于癌变前的不同阶段在肠化生特别是不完全性结肠化生和异型增生阶段也有较高的检出率32-36.上述研究为p21rasc-erbB-2p53癌基因过表达均可发生在GPL阶段提供了强有力的证据.尽管如此现代医学在针对GPL的治疗却未见明显的突破追踪随访仍为预防的主要措施一旦伴有胃黏膜重度异型增生有癌变倾向时则考虑行外科手术治疗.GPL属于中医痞满胃脘痛之范畴临床以胃脘痞满痛或不痛纳呆食少大便不正常为主要表现.通过国家八五攻关对GPL进行临床和实验的系统研究以来已较一致地认为GPL是以脾胃气阴两虚为本兼有气滞或胃热或血瘀的本虚标实之证；因虚挟邪因实致虚是其主要的病机转化规律37.大量的研究也表明中药治疗不仅能使GPL患者的临床症状缓解而且也在一定程度上使GPL组织中相关癌基因蛋白的异常表达得到改善15-27.但不论是各相关基因蛋白在GPL组织中不同病理改变的异常表达还是中药对之的调控作用均存在着一定的差异.GPL中这种基因表达的差异是否与不同兼症有关?各兼症之间的转化又是如何形成的基于此我们进行了初浅的探讨.结果表明本组研究病例中p21rasc-erbB-2及p53有过表达并随着病变的进展而表达逐渐增加与文献1-14,28-37报道相符.不同中医兼症中上述各癌基因蛋白的表达均以兼血瘀者最高兼胃热者次之兼气滞者最低提示p21rasc-erbB2及p53的表达与GPL的不同兼症呈平行关系.从中医的角度看GPL的三种兼症中以兼气滞症者病情最轻兼胃热者较重兼血瘀者最重即所谓的病久入络.上述研究结果提示GPL组织中p21rasc-erbB-2及p53表达与中医对GPL的认识是相吻合的GPL不同中医兼症与胃黏膜组织中上述相关癌基因的表达有一定的相关性；推测GPL兼症间的转化其病理基础与p21rasc-erbB-2及p53表达也可能有一定的联系.通过对GPL中医分型与基因表达相关性的研究一方面可为揭示GPL证型的客观化开辟了一条新的途径；同时确立GPL的中医分型对GPL辨证论治的客观化为深入研究其病理实质及相关药物的作用机制又提供了必要的前提条件.4参考文献1费素娟,陈玉林,林志发,陈淑敏,刘广珍.胃癌及癌前病变rasP21,P53的表达意义.世界华人消化杂志2001；9:465-4662陈小良,钟国均,唐录英,李建忠,邹仕恩.胃癌的发生发展与P21表达的关系.世界华人消化杂志2000；8:5043陆和平,郑银宝.肠化生胃癌组织中幽门螺杆菌感染与ras基因表达.世界华人消化杂2001；9:218-2194KasperHU,Schneider-StockR,MellinW,RoessnerA.P21proteinexpressionandras-oncogenemutationsingastriccarcinoma:correlationwithclinicaldata.IntJOncol1998；12:69-745SowaM,NakataB.Genomeanalysesforprecancerouslesionsinthegastrointestinaltract.GanToKagakuRyoho2000；27:335-3406LuW,ChenL,GongH.Helicobacterpyloriinfectionandex-pressionofPCNA,p53,c-erbB-2incarcinomaandprecancer-ouslesionsofthestomach.ZhonghuaZhongliuZazhi1999；21:125-1277MorganC,JenkinsGJ,AshtonT,GriffithsAP,BaxterJN,ParryEM,ParryJM.Detectionofp53mutationsinprecancer-ousgastrictissue.BrJCancer2003；89:1314-13198YangGB,HuFL,LuYY.TherelationbetweenHelicobacterpyloriinfectionandp53mutation,MG-7antigenandAgNORsexpressioninthedevelopmentofgastricmucosalesions.ZhonghuaYixueZazhi2003；83:1331-13359UngerZ,MolnarB,PronaiL,SzaleczkyE,ZagoniT,TulassayZ.Mutantp53expressionandapoptoticactivityofHelicobacterpyloripositiveandnegativegastritisincorrelationwiththepresenceofintestinalmetaplasia.EurJGastroenterolHepatol2003；15:389-39310TianSF,XiongYY,YuSP,LanJ.RelationshipbetweenHelicobacterpyloriinfectionandexpressionsoftumorsup-pressorgenesi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