胃癌前病变p21^ ras, c-erbB-2, p53 表达与中医证候的关系.pdf胃癌前病变p21^ ras, c-erbB-2, p53 表达与中医证候的关系.pdf

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WORLDCHINJDIGESTOL2004FEBRUARY;122262265世界华人消化杂志ISSN10093079CN141260/R2004年版权归世界胃肠病学杂志社POBOX2345BEIJING100023,CHINAFAX861085381893EMAILWCJDWJGNETCOMWWWWJGNETCOM胃癌GASTRICCANCER胃癌前病变P21RASCERBB2P53表达与中医证候的关系胡玲,劳绍贤胡玲,劳绍贤,广州中医药大学脾胃研究所广东省广州市510405胡玲,女,贵州人,汉族,医学博士,广州中医药大学脾胃研究所副所长,副教授,硕士生导师,广东省肝脏病学会理事,主要从事中医药防治胃癌癌前病变肝脏疾病及提高溃疡愈合质量的研究广州中医药大学科学研究与发展总体规划重点及广东省中医药管理局资助课题,NOGH0016300011项目负责人胡玲,510405,广东省广州市机场路12号大院,广州中医药大学脾胃研究所PQHL21CNCOM电话02036585444收稿日期20030807接受日期20030924RELATIONSHIPBETWEENEXPRESSIONOFP21RAS,CERBB2ANDP53ANDTCMSYNDROMEINGASTRICPRECANCEROUSLESIONSLINGHU,SHAOXIANLAOLINGHU,SHAOXIANLAO,PIWEIINSTITUTE,GUANGZHOUUNIVERSITYOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE,GUANGZHOU510405,GUANGDONGPROVINCE,CHINASUPPORTEDBYTHEFUNDSOFGUANGZHOUUNIVERSITYOFTCMANDGUANGDONGPROVINCIALADMINISTRATIONOFTCM,NOGH0016,300011CORRESPONDENCETODRLINGHU,PIWEIINSTITUTE,GUANGZHOUUNIVERSITYOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE,GUANGZHOU,510405,GUANGDONGPROVINCE,CHINAPQHL21CNCOMRECEIVED20030807ACCEPTED20030924ABSTRACTAIMTOEXPLORETHERELATIONSHIPBETWEENP21RAS,CERBB2,P53PROTEINEXPRESSIONANDTCMSYNDROMEINGASTRICPRECANCEROUSLESIONSGPLMETHODSFORTYCASESWITHENDOSMOTICALLYANDPATHOLOGICALLYCONFIRMEDGPLWERESTUDIED,INCLUDING24CASESOFMODERATEDYSPLASIAOFGASTRICMUCOSA,9CASESOFSEVEREDYSPLASIA,7CASESOFINCOMPLETECOLONICINTESTINALMETAPLASIABYTHEDIFFERENTIALDIAGNOSISOFTCM,PIWEIDEFICIENCYOFQIANDYINASSOCIATEDSTAGNATIONOFQI,STOMACHHEAT,ANDBLOODSTASISWERE10,12AND18CASESRESPECTIVELYEXPRESSIONOFP21RAS,CERBB2ANDP53PROTEINSWASDETECTEDBYTHELSABIMMUNOHISTOCHEMICALMETHODRESULTSOVEREXPRESSIONOFP21RAS,CERBB2ANDP53PROTEINSWASFOUNDINGPL,ANDGRADUALLYINCREASEDWITHTHEPROGRESSOFLESIONS;BUTAMONGGASTRICMUCOSAOFTHEMEDERATE,SEVEREDYSPHASIAANDINCOMPLETECOLONICINTESTINALMETAPLASIA,THEREARENODIFFERENCESINTHEEXPRESSIONOFTHEGENESP005AMONGTHEDIFFERENTIALASSOCIATEDSYMPTOMSANDSIGNS,THEEXPRESSIONOFP21RASANDP53ONCOGENEPROTEINSWASTHEBLOODSTASISSTOMACHHEATANDQISTAGNATIONP001,ANDTHEEXPRESSIONOFCERBB2ONCOGENEPROTEINWASTHEBLOODSTASISANDSTOMACHHEATQISTAGNATIONP005CONCLUSIONOVEREXPRESSIONOFP21RAS,CERBB2ANDP53PROTEINSISFOUNDINGPLTHEEXPRESSIONISRELATEDWITHTHEDIFFERENTIALLYASSOCIATEDSYMPTOMSANDSIGNSHUL,LAOSXRELATIONSHIPBETWEENEXPRESSIONOFP21RAS,CERBB2ANDP53ANDTCMSYNDROMEINGASTRICPRECANCEROUSLESIONSSHIJIEHUARENXIAOHUAZAZHI2004;122262265摘要目的观察胃癌癌前病变P21RASCERBB2P53癌基因蛋白表达与中医证候的关系方法经胃镜及病理证实为胃癌癌前病变的病例共40例其中中度异型增生24例重度异型增生9例不完全性结肠化生7例;中医辨证属脾胃气阴两虚兼气滞者10例兼胃热者12例兼血瘀者18例所有胃黏膜活检标本采用抗生蛋白链菌素生物素免疫组织化学标记的方法作P21RASCERBB2P53表达的检测结果P21RASCERBB2P53在胃癌癌前病变中有过表达且其表达随着病变的进展而升高但中重度异型增生及不完全性结肠上皮化生胃黏膜之间的表达差异无显著性P005在不同的兼证中P21RASP53的表达兼血瘀者大于兼胃热气滞者P001CERBB2的表达兼血瘀胃热者大于兼气滞者P005结论P21RASCERBB2P53癌基因蛋白在胃癌癌前病变中有过表达其表达与不同中医兼证有关可能有一定的证候特异性胡玲,劳绍贤胃癌前病变P21RAS,CERBB2,P53表达与中医证候的关系世界华人消化杂志2004;122262265HTTP//WWWWJGNETCOM/10093079/12/262ASP0引言胃癌癌前病变GASTRICPRECANCEROUSLESIONSGPL指胃黏膜中重度异型增生和/或不完全性结肠化生P21RASCERBB2P53等癌基因异常表达与GPL的发生密切相关114中药治疗不仅能使GPL患者的临床症状得到缓解而且也能在一定程度上下调GPL组织中相关癌基因蛋白的过表达1527但不论是各基因蛋白在GPL组织中不同病理改变的异常表达还是中药对各相关癌基因蛋白的调控作用均存在着一定的差异中医认为GPL是以脾胃气阴两虚为本或兼气滞血瘀热毒为标虚实夹杂的综合征候群癌基因异常表达在GPL组织中存在着一定的差异是否提示GPL组织中相关癌基因蛋白的表达可能具有一定的证候特异性为此我们在临床治疗取得一定疗效的基础上对GPL组织中P21RASCERBB2P53癌基因蛋白表达与GPL证候的关系进行探讨1材料和方法11材料所有病例均于胃镜下胃窦部活检取材采用四点法作HE病理染色确认属于胃黏膜中重度异型增生者若为肠上皮化生胃黏膜尚需进一步采用HIDABPH25PAS法作黏液组织化学染色以确认属于不完全性结肠化生者;然后再结合临床的中医辨证符合诊断者纳入心肝肾功能明显异常病理诊断已属癌变者不列入本研究中医辨证诊断按照中药新药临床研究指导原则第一辑199388108拟定具体如下气阴两虚主症胃脘痞满;堵闷不舒食后加重;舌质胖嫩或有齿印;色淡红;苔薄白或少苔;脉沉细或濡缓次证神疲乏力;少气懒言;自汗;口干少饮;形体消瘦凡具备上述主症2项其中舌象或脉象必备一项加次症2项即可诊断兼气滞症胃脘胀满不适;胀痛连胁;嗳气频作;反酸或嘈杂;脉弦兼血瘀症久痛不已;痛有定处;刺痛;舌质暗或有瘀斑或瘀点兼胃热症口干口苦;大便干结;舌苔黄具备以上兼症中任何两项即为兼有该兼症随机双盲法收集GPL病例共40例包括中度异型增生24例重度9例不完全性结肠化生7例;男32例女8例;中医辨证兼气滞症10例兼胃热症12例兼血瘀症18例平均年龄5211岁;病程小于5A者24例510A者13例大于10A者3例12方法采用抗生蛋白链菌素生物素免疫组织化学标记的方法LABELEDSTREPTAVIDINBIOTINMETHODLSAB鼠抗人P21RAS单克隆抗体兔抗人CERBB2癌基因蛋白鼠抗人P53蛋白DO7及LSAB试剂盒均为丹麦DAKO产品;DAB为福建迈新公司产品用PBS替代一抗作阴性对照已知的阳性片作阳性对照阳性示棕黄色均细颗粒P21RAS及CERBB2位于胞质P53位于胞核统计学处理采用SPSS100统计分析软件包进行Χ2检验及Χ2分割检验2结果21GPL中各癌基因蛋白的表达P21RASCERBB2表达主要定位于胞质图12部分以腺腔缘明显图3;P53表达主要位于胞核图4但少量也表达在胞质P21RASCERBB2及P53表达均随着病变的进展而逐渐增加但中重度异型增生及不完全性结肠化生之间未见显著性差异P005见表122不同兼症中癌基因的表达本组GPL病例中不同中医兼症P21RASCERBB2及P53均有过表达从脾胃气阴两虚兼气滞兼胃热兼血瘀各癌基因的表达逐渐增加见表2图1重度异型增生胃黏膜胞质P21RAS强阳性LSAB400图2中度异型增生胃黏膜胞质CERBB2阳性LSAB400图3不完全性结肠化生胃黏膜胞质CERBB2阳性LSAB400图4重度异型增生胃黏膜胞核P53强阳性LSAB400表1GPL组织P21RAS,CERBB2及P53表达情况病变NP21RASCERBB2P53中度异型增生24458500375重度异型增生9667778444不完全性结肠上皮化生7286428143胡玲,等胃癌前病变P21RAS,CERBB2,P53表达与中医证候的关系263表2胃癌癌前病变不同兼症P21RAS,CERBB2及P53表达情况中医兼症NP21RASCERBB2P53气滞10200200100胃热123333500A1667血瘀18722B7778A611DAP005,Χ2485VS气滞;BP001,Χ2802VS气滞胃热;DP001,Χ298VS气滞胃热3讨论P21RAS是CHARAS癌基因的蛋白产物为增生和分化受体介导信号传导途径中的重要组成部分研究表明P21RAS在翻译和转录水平的过表达并不局限于胃黏膜的恶性病变而是在异型增生阶段即出现且随着病变的加重而表达逐渐增加其在一定水平持续过度表达与肿瘤的启动有关2829CERBB2癌基因定位于染色体17Q21具有酪氨酸蛋白激酶活性研究发现胃黏膜异型增生中CERBB2癌基因蛋白的表达随着病变的进展呈上升趋势至重度异型增生达顶峰3031P53抑癌基因位于染色体17P131编码393个氨基酸残基的胞核磷蛋白是维持正常细胞生长和分裂的负调节因子可因不同位点的突变或等位基因的缺失而失活P53基因的点突变和过表达不仅存在于胃癌各临床分期而且可发生于癌变前的不同阶段在肠化生特别是不完全性结肠化生和异型增生阶段也有较高的检出率3236上述研究为P21RASCERBB2P53癌基因过表达均可发生在GPL阶段提供了强有力的证据尽管如此现代医学在针对GPL的治疗却未见明显的突破追踪随访仍为预防的主要措施一旦伴有胃黏膜重度异型增生有癌变倾向时则考虑行外科手术治疗GPL属于中医痞满胃脘痛之范畴临床以胃脘痞满痛或不痛纳呆食少大便不正常为主要表现通过国家八五攻关对GPL进行临床和实验的系统研究以来已较一致地认为GPL是以脾胃气阴两虚为本兼有气滞或胃热或血瘀的本虚标实之证;因虚挟邪因实致虚是其主要的病机转化规律37大量的研究也表明中药治疗不仅能使GPL患者的临床症状缓解而且也在一定程度上使GPL组织中相关癌基因蛋白的异常表达得到改善1527但不论是各相关基因蛋白在GPL组织中不同病理改变的异常表达还是中药对之的调控作用均存在着一定的差异GPL中这种基因表达的差异是否与不同兼症有关各兼症之间的转化又是如何形成的基于此我们进行了初浅的探讨结果表明本组研究病例中P21RASCERBB2及P53有过表达并随着病变的进展而表达逐渐增加与文献114,2837报道相符不同中医兼症中上述各癌基因蛋白的表达均以兼血瘀者最高兼胃热者次之兼气滞者最低提示P21RASCERBB2及P53的表达与GPL的不同兼症呈平行关系从中医的角度看GPL的三种兼症中以兼气滞症者病情最轻兼胃热者较重兼血瘀者最重即所谓的病久入络上述研究结果提示GPL组织中P21RASCERBB2及P53表达与中医对GPL的认识是相吻合的GPL不同中医兼症与胃黏膜组织中上述相关癌基因的表达有一定的相关性;推测GPL兼症间的转化其病理基础与P21RASCERBB2及P53表达也可能有一定的联系通过对GPL中医分型与基因表达相关性的研究一方面可为揭示GPL证型的客观化开辟了一条新的途径;同时确立GPL的中医分型对GPL辨证论治的客观化为深入研究其病理实质及相关药物的作用机制又提供了必要的前提条件4参考文献1费素娟,陈玉林,林志发,陈淑敏,刘广珍胃癌及癌前病变RASP21,P53的表达意义世界华人消化杂志2001;94654662陈小良,钟国均,唐录英,李建忠,邹仕恩胃癌的发生发展与P21表达的关系世界华人消化杂志2000;85043陆和平,郑银宝肠化生胃癌组织中幽门螺杆菌感染与RAS基因表达世界华人消化杂2001;92182194KASPERHU,SCHNEIDERSTOCKR,MELLINW,ROESSNERAP21PROTEINEXPRESSIONANDRASONCOGENEMUTATIONSINGASTRICCARCINOMACORRELATIONWITHCLINICALDATAINTJONCOL1998;1269745SOWAM,NAKATABGENOMEANALYSESFORPRECANCEROUSLESIONSINTHEGASTROINTESTINALTRACTGANTOKAGAKURYOHO2000;273353406LUW,CHENL,GONGHHELICOBACTERPYLORIINFECTIONANDEXPRESSIONOFPCNA,P53,CERBB2INCARCINOMAANDPRECANCEROUSLESIONSOFTHESTOMACHZHONGHUAZHONGLIUZAZHI1999;211251277MORGANC,JENKINSGJ,ASHTONT,GRIFFITHSAP,BAXTERJN,PARRYEM,PARRYJMDETECTIONOFP53MUTATIONSINPRECANCEROUSGASTRICTISSUEBRJCANCER2003;89131413198YANGGB,HUFL,LUYYTHERELATIONBETWEENHELICOBACTERPYLORIINFECTIONANDP53MUTATION,MG7ANTIGENANDAGNORSEXPRESSIONINTHEDEVELOPMENTOFGASTRICMUCOSALESIONSZHONGHUAYIXUEZAZHI2003;83133113359UNGERZ,MOLNARB,PRONAIL,SZALECZKYE,ZAGONIT,TULASSAYZMUTANTP53EXPRESSIONANDAPOPTOTICACTIVITYOFHELICOBACTERPYLORIPOSITIVEANDNEGATIVEGASTRITISINCORRELATIONWITHTHEPRESENCEOFINTESTINALMETAPLASIAEURJGASTROENTEROLHEPATOL2003;1538939310TIANSF,XIONGYY,YUSP,LANJRELATIONSHIPBETWEENHELICOBACTERPYLORIINFECTIONANDEXPRESSIONSOFTUMORSUPPRESSORGENESINGASTRICCARCINOMAANDRELATEDLESIONSAIZHENG2002;2197097311XUA,LIS,LIUJCORRELATIONBETWEENAPOPTOSISANDPROLIFERATIONINGASTRICPRECARCINOAMZHONGHUAYIXUEZAZHI1999;7918518612蒋艳霞,赵明彦,耿明,曹永成,王兴友P16CERBB2蛋白在胃肿瘤中的表达及意义世界华人消化杂志2002;101050105113伍银桥,王孟薇,吴本俨,尤纬缔,祝庆孚胃癌前病变演变过程中凋亡相关蛋白和PCNA的表达意义世界华人消化杂志2003;111219122214潘传敬,刘宽宇胃癌增生凋亡与调节基因的表达世界华人消化杂志2003;1152653015李庆明,余谦,闵存云P53突变与VEGF在大鼠胃癌中的表达及中药胃康宁的防治作用世界华人消化杂志2003;11997100016张旭晨,高瑞丰,李炳庆,马连生,梅立新,吴玉珍,刘凤芹,廖振林胃细胞逆转丸治疗胃癌前期病变的临床与实验研究新消化病学杂志1997;521621817危北海,张占海,杨丽彩,刘晋生,赵敏,赵荣莱,李乾构胃安素治疗慢性萎缩性胃炎的临床与实验研究华人消化杂志1998;6114117264ISSN10093079CN141260/R世界华人消化杂志2004年2月15日第12卷第2期18周学文中医药治疗胃癌癌前病变的临床研究现状与展望世界华人消化杂志1999;727727919胡玲,劳绍贤,周福生中医药治疗胃癌癌前病变的研究策略世界华人消化杂志2000;8特刊8320陆为民,单兆伟,沈洪,吴静,朱云华,朱长乐胃舒胶囊治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的临床研究世界华人消化杂志1999;782282321许建青胃细胞逆转丸治疗胃癌癌前病变927例的逆转作用世界华人消化杂志1999;763322胡玲,劳绍贤胃癌癌前病变P21,P53蛋白表达及胃炎消的调节作用华人消化杂志1998;687387423胡玲,劳绍贤胃癌癌前病变相关基因表达及胃炎消治疗机制的初步探讨中国中西医结合脾胃杂志1999;7919224黄志新,常东,劳绍贤,胡玲,唐纯志,陈更新,匡忠生胃炎消对胃癌癌前病变的作用机制探讨广州中医药大学学报2003;2010210525李春婷,王爱云,单兆伟,孙志广仁术健胃颗粒治疗胃癌前期病变88例临床观察中医杂志2002;4391091126胡玲,劳绍贤,周福生,唐纯志胃炎消对胃癌癌前病变相关靶基因蛋白表达的调控作用浙江中西医结合杂志2001;1133433627唐纯志,劳绍贤,胡玲,匡忠生胃炎消治疗胃癌前病变对细胞凋亡及相关基因表达的影响中国中西医结合脾胃杂志2000;826326428HAOY,ZHANGJ,LUY,YIC,QIANW,CUIJTHEROLEOFRASGENEMUTATIONINGASTRICCANCERANDPRECANCEROUSLESIONSJTONGJIMEDUNIV1998;1814114429惠延平,黄高升,王文亮,王映梅,朱晓慧,马福成胃癌及其癌前病变中RAS,CERBB2,P53癌基因产物的表达第四军医大学学报2001;2222022330米建强,杨石强,沈铭昌胃癌及癌前病变组织中CERBB2癌基因产物的表达新消化病学杂志1997;515215331李晓清,郝丽萍,张小丽,龚飞跃,郭惠学,伍尤泉胃黏膜异型增生CERBB2基因表达及其癌变率的研究胃肠病学和肝病学杂志2002;1126927132TESTINOG,GADAD,DEIACOF,CORNAGGIAMP53ANDKI67EXPRESSIONINEPITHELIALGASTRICDYSPLASIAANDINGASTRICCANCERPANMINERVAMED2002;4436937133FENGCW,WANGLD,JIAOLH,LIUB,ZHENGS,XIEXJEXPRESSIONOFP53,INDUCIBLENITRICOXIDESYNTHASEANDVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTORINGASTRICPRECANCEROUSANDCANCEROUSLESIONSCORRELATIONWITHCLINICALFEATURESBMCCANCER2002;2834MINGSCCELLULARANDMOLECULARPATHOLOGYOFGASTRICCARCINOMAANDPRECURSORLESIONSACRITICALREVIEWGASTRICCANCER1998;1315035WANGJ,CHIDS,KALINGB,SOSINSKIC,MILLERLE,BURJAI,THOMASEHELICOBACTERPYLORIINFECTIONANDONCOGENEEXPRESSIONSINGASTRICCARCINOMAANDITSPRECURSORLESIONSDIGDISSCI2002;4710711336李晓清,郝丽萍,张小丽,龚飞跃,郭惠学,伍尤皇胃黏膜不典型增生P53基因表达及其癌变率的研究世界华人消化杂志2002;101216121737劳绍贤,许鑫梅,周福生,余绍源,贾建国,郑裕璇,黄志新,郭遂成,卞兆祥胃炎消治疗胃癌癌前期病变疗效分析中药新药与临床药理1997;87275胡玲,等胃癌前病变P21RAS,CERBB2,P53表达与中医证候的关系265ISSN10093079CN141260/R2004年版权归世界胃肠病学杂志社消息中国科技信息研究所信息分析研究中心期刊检索报告2002年度世界华人消化杂志影响因子1926,WJG影响因子2579本刊讯中国科技信息研究所信息分析研究中心期刊检索报告2002年度世界华人消化杂志总被引频次4151影响因子1926即年指标0424他引总引比045引用刊数173扩散因子42被引半衰期299国际论文比003,地区分布数26基金和资助论文比例0272002年度WORLDJOURNALOFGASTROENTEROLOGYWJG总被引频次1633影响因子2579即年指标0691他引总引比008引用刊数66扩散因子40被引半衰期243地区分布数24基金和资助论文比例067国际论文比014世界胃肠病学杂志社20031227
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