阴道分娩中益母草注射液预防产后出血促进子宫收缩的多中心临床研究.pdf阴道分娩中益母草注射液预防产后出血促进子宫收缩的多中心临床研究.pdf

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通讯作者林其德,EMAILSHLINQIDESOHUCOM文章编号1003694620090104404阴道分娩中益母草注射液预防产后出血促进子宫收缩的多中心临床研究林建华1,林其德1,刘兴会2,严建英3,贺晶4,李力5,古航6,孙丽洲7,张建平8,于松9,马玉燕10,牛建民11,夏泳12,赵三存13,李望14,王惠兰15,王柄顺1611上海交通大学医学院附属仁济医院,上海200127;21四川大学华西第二医院,四川成都610041;31福建省妇幼保健院,福建福州350001;41浙江大学附属妇产科医院,浙江杭州310006;51第三军医大学大坪医院,重庆400042;61第二军医大学长海医院,上海200433;71南京医科大学附属第一医院,江苏南京210006;81中山大学附属第二医院,广东广州510120;91首都医科大学妇产科医院,北京100026;101山东大学齐鲁医院,山东济南200012;111广东省妇幼保健院,广东广州510010;121福州市第二医院,福建福州350007;131陕西省妇幼保健院,陕西西安710003;141石家庄市妇产医院,河北石家庄050011;151河北医科大学第二附属医院,河北石家庄050051;161上海交通大学基础医学院,上海200127【摘要】目的探讨益母草注射液在阴道分娩中预防产后出血和促进子宫复旧的有效性和安全性。方法进行多中心、随机、单盲、阳性药物对照研究。2007年4~8月,全国15家三级医院联合进行448例病例研究,其中益母草组A组150例;益母草联合缩宫素组B组149例;缩宫素组C组149例。观察产后各时段子宫复旧情况、产时和产后阴道流血情况、产前产后血红蛋白、红细胞数的差值及药物副反应。结果①产时和产后6小时时段A组缩宫效果不如B、C组,以后各时段比较无差异。②产后各时段比较,产后12小时时段A组阴道流血量较B、C组少P005,其余时段阴道流血量差异无统计学意义。③3组产后24小时总出血量、产后出血发生率比较差异无统计学意义P005。④各组产后红细胞数和血红蛋白值均都有不同程度的下降,但产前、产后的差值比较组间差异无统计学意义P005;各组产后24小时出血量≥500ML的患者中A组产前、产后红细胞和血红蛋白差值显著低于B、C组P005。⑤本研究中各组均未发生副反应。结论益母草有缓慢但持续的缩宫效果,和缩宫素联合应用效果更好,药物安全性良好。【关键词】益母草注射液;产后出血;子宫复旧;安全性中图分类号R714146文献标识码ATHEMULTI2CENTERCLINICALOBSERVATIONOFTHEMOTHERWORTINJECTIONYIMUCAOZHUSHEYEFORPREVENTINGPOSTPARTUMHEMORRHAGEANDPROMOTINGTHEUTERINECONTRACTIONAFTERVAGINALDELIVERYLINJIANHUA1,LINQIDE1,LIUXINHUI2,ETAL1DEPARTMENTOFOBSTETRICSANDGYNECOLOGY,RENJIHOSPITAL,SCHOOLOFMEDICINE,SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY,SHANGHAI,200127,CHINA;2WESTCHINASECONDHOSPITAL,SICHUANUNIVERSITY,CHENGDUSICHUAN,610041,CHINACORRESPONDINGAUTHORLINQIDE【ABSTRACT】OBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACYANDSAFETYOFMOTHERWORTINJECTIONFORPREVENTINGPOSTPARTUMHEMOR2RHAGEANDPROMOTINGUTERINECONTRACTIONAFTERVAGINALDELIVERYMETHODSAMULTI2CENTERRANDOMIZEDSINGLEBLINDANDPOSITIVEMEDICINECONTROLLEDCLINICALTRIALWASCONDUCTED448CASESFROM15HOSPITALSWERERANDOMLYDIVIDEDINTOTHREEGROUPSGROUPA150CASESWITHMOTHERWORT,GROUPB149CASESWITHMOTHERWORTANDOXYTOCIN,GROUPC149CAS2ESWITHOXYTOCINFROMAPR2007TOAUG2007UTERINECONTRACTIONINDIFFERENTPERIODS,THEAMOUNTOFVAGINALBLEEDING44实用妇产科杂志2009年1月第25卷第1期JOURNALOFPRACTICALOBSTETRICSANDGYNECOLOGY2009JAN1VOL125,NO11BEFOREANDAFTERDELIVERY,THEDIFFERENTIALVALUEOFHEMOGLOBINHBANDREDBLOODCELLRBCBEFOREANDAFTERDELIV2ERY,ASWELLASTHESIDEEFFECTSWEREOBSERVEDRESULTS①THEEFFECTOFUTERINECONTRACTIONWASWORSEINGROUPATHANTHATINGROUPBANDCWITHIN6HOURSAFTERVAGINALDELIVERYANDTHEREWASNODIFFERENCEINTHEOTHERPERIODS②THEAMOUNTSOFVAGINALBLEEDINGWITHIN12HOURSINGROUPAWERELESSTHANTHOSEINGROUPBANDCP005ANDTHEREWASNOOBVIOUSDIFFERENCEINTHEOTHERPERIODSP005③THEREWASNOOBVIOUSDIFFERENCEAMONGTHESETHREEGROUPSWHENCOMPARISONWITHTHEAMOUNTSOFHEMORRHAGEWITHIN24HOURSAFTERDELIVERYANDTHEINCIDENCEOFPOSTPARTUMHEMORRHAGEP005④THEVALUESOFRBCANDHBWEREDECREASEDAFTERDELIVERYINTHREEGROUPSTHEREWERENODIFFERENTIALVALUESBEFOREANDAFTERDELIVERYTHEDIFFERENTIALVALUEOFRBCANDHBWASLOWERINGROUPATHANGROUPBANDCINTHESEPATIENTSWHOSEVAGINALBLEEDINGAMOUNTS≥500MLWITHIN24HOURSAFTERDELIVERY⑤THEREWERENOSIDEEFFECTSINTHESETHREEGROUPSCONCLUSIONSMOTHERWORTINJECTIONISUSEFULFORPREVENTINGPOSTPAR2TUMHEMORRHAGEANDPROMOTINGUTERINECONTRACTIONSLOWLYBUTCONTINUOUSLYTHEEFFECTOFUSINGMOTHERWORTCOMBINEDWITHOXYTOCINISBETTERTHANMOTHERWORTTHEUSEOFMOTHERWORTISSAFE【KEYWORDS】MOTHERWORTINJECTION;POSTPARTUMHEMORRHAGE;UTERINECONTRACTION;SAFETY产后出血至今仍然是导致孕产妇死亡的首位因素,目前临床上常用缩宫素促进子宫收缩,减少产后出血。益母草注射液可用于产后出血的防治及功能性子宫出血、经量过多等的治疗。为进一步证明益母草注射液在阴道分娩中预防产后出血的有效性和安全性,在上海仁济医院的组织下于2007年成立了由全国15家医院共同参加的“全国产后出血研究小组”,进行了益母草注射液多中心、随机、单盲、阳性药物对照的前瞻性研究。1资料和方法11资料来源2007年4~8月全国产后出血研究小组的15家医院共同参与本次研究,共选择病历448例。111病例入选标准4条均需符合①年龄18~34岁的住院产妇;②孕龄大于≥37周且42周,经阴道分娩;③分娩过程顺利,无产程延长,宫缩乏力;④同意参加本试验,并签署知情同意书者。112病例排除标准符合其中1条即排除①妊娠合并肝炎,肝功能异常者;②血小板减少,凝血功能异常者;③中重度贫血者;④术前48小时内接受抑制宫缩药物治疗者;⑤前置胎盘、胎盘早剥或胎盘粘连需行人工剥离者;⑥多发子宫肌瘤者;⑦不同意参加本临床研究者。113剔除、脱落及退出标准剔除不应统计及无法统计的病例给予剔除,如误诊、误纳不符合入选标准,符合排除标准而入组的受试者,试验期间合并应用其他未经医师同意的药物、完全未用药或完全无检测记录者。脱落未完成临床试验方案的病例为脱落,包括患者自行退出如不愿意继续用药等及医师令其退出病情严重,需合并用药影响疗效判断者,重度不良反应需停药者。退出①出现严重不良事件,应终止临床试验,病例应纳入安全性评价;②患者依从性差,医师要求终止,或患者要求撤回知情同意书者;③患者对试验药过敏或不能耐受者。12用药方法研究病历随机分入单用益母草组A组、益母草联合缩宫素组B组、单用缩宫素组C组。A组胎儿娩出第一把血管钳钳夹脐带后,子宫底肌壁注射益母草注射液成都市时代第一药物研究所有限公司产40MG,以后益母草注射液20MG肌内注射12小时1次,共3次。B组胎儿娩出第一把血管钳钳夹脐带后,子宫底肌壁注射益母草注射液40MG及缩宫素10U,以后益母草注射液20MG肌内注射12小时1次,共3次。C组胎儿娩出第一把血管钳钳夹脐带后,子宫底肌壁注射缩宫素10U,以后缩宫素10U肌内注射12小时1次,共3次。13观察指标①产后不同时段根据子宫底高度、子宫软硬度来判断子宫收缩情况,将其分为收缩佳、一般和差1。②产时及产后2、6、12、24、48小时时段阴道流血量和24小时阴道流血总量。同时按产后出血定义产后24小时内出血≥500ML比较组间产后出血发生率。③进行各组产前产后血红蛋白、红细胞数差值的比较。④副反应。14统计方法原始数据指标的比较主要采用Χ2检验或精确概率法、F检验和非参数检验。临床观察的计数或等级资料的组间比较用考虑中心效应的CMH方法2。统计方法包括全分析集FAS,即包括所有随机化入组并有有效的基础数据的病例;符合方案的完全疗效分析集PPS,即所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用禁止用药、完成CRF的病例,由于无效而提前退出的病例也纳入PPS分析。本试验的疗效分析同时用FAS分析和PPS分析。由于提前退出试验而缺失的疗效数据从临床专业考虑不再结转;安全性分析SS,即分析使用所有用过药的病例。54实用妇产科杂志2009年1月第25卷第1期JOURNALOFPRACTICALOBSTETRICSANDGYNECOLOGY2009JAN1VOL125,NO112结果21最后入组病例合计448例,A组150例,B组149例,C组149例。完成病例数408例,脱落病例数3例067,剔除病例数37例826。剔除病例均为同时应用了其他止血药。A、B、C组年龄、文化程度、职业、孕产次、体格检查和辅助检查身高、体重、生命体征、各脏器功能、产检次数、产检医院等级以及分娩中会阴切开与否、胎盘位置大小、胎盘剥离方式、新生儿体重性别等指标比较差异均无统计学意义P005。22各组子宫复旧情况比较FAS分析见表1。各组产时子宫收缩程度差异有统计学意义P001,A组效果较B、C组差;产后6小时比较,A组的子宫收缩状况和其他组比较也有差异P005。产后2、12、24、36、48小时时段子宫收缩程度比较,各组差异无统计学意义P005。PPS分析结果和FAS结果一致。表1FAS分析各组产妇产时及产后子宫收缩情况比较NTAB1THEUTERINECONTRACTIONSDURINGANDAFTERDELIVERYINDIFFERENTGROUPSBYFASANALYSISNA组B组C组产时佳396122813313189731439662一般41251667128224270差7320032051068产后2H佳404129871613693151399392一般3417114996168541差4213510681068产后6H佳411131885113793201439662一般2715101496123203差5213510682135产后12H佳415136912813793841429660一般241173896164272差3213400001068产后24H佳415137919513895171409589一般231173874835342差2106700001068产后36H佳42114194003693791449796一般18746796212136差3213300001068产后48H佳424141940014095891439728一般17746764114272差221330000000023各组产时及产后不同时段失血量比较PPS分析见表2。3组的产时和产后2小时时段阴道流血量比较差异无统计学意义P005,但B组有流血量最少趋势。产后12小时时段A组和B组的阴道流血量较C组的少,比较差异有统计学意义P005,A、B组比较差异无统计学意义P005。产后6、24、48小时时段产后出血量3组比较差异无统计学意义P005。FAS分析与PPS分析结果一致。表2PPS分析各组产时及产后不同时段阴道流血量ML情况比较XS,NTAB2THEAMOUNTSOFVAGINALBLEEDINGDURINGANDAFTERDELIVERYINDIFFERENTGROUPSBYPPSANALYSISXS,NA组B组C组产时和产后2H138961174613413237106221361403511250138产后6H384629091343622251213643754620136产后12H311321231343157235213640954830137产后24H320421441333662455113633742549137产后48H32082470133389540201343719373013724各组产后24小时阴道流血总量及产后出血发生率的比较PPS分析3组产后24小时阴道流血总量比较,差异无统计学意义P005,A组产后24小时流血量为2403514545ML,C组为2576216022ML,B组有阴道流血量最少趋势,为2367814845ML。3组产后出血发生率分别是A组933,B组884,C组1074,比较差异无统计学意义P005,但B组有产后出血发生率最低趋势。FAS分析结果与PPS分析结果一致。25各组产前和产后24小时血红蛋白和红细胞数量变化各组产前和产后24小时血红蛋白和红细胞差值比较,差异无统计学意义P005,见表3。将24小时阴道流血总量500ML和≥500ML的患者分别统计,进行PPS分析,发现500ML者各组血红蛋白和红细胞差值比较差异无统计学意义,而≥500ML患者A组红细胞和血红蛋白差值小于其他组P001,B、C组比较差异无统计学意义P005。见表4。表3PPS分析各组产前和产后血红蛋白和红细胞差值比较XS,NTAB3THEDIFFERENTIALVALUESOFHBANDRBCBEFOREANDAFTERDELIVERYINDIFFERENTGROUPSBYPPSANALYSISXS,NA组B组C组红细胞数差值1012/L025049112021099108024045110血红蛋白差值G/L98411981129211208112769122711264实用妇产科杂志2009年1月第25卷第1期JOURNALOFPRACTICALOBSTETRICSANDGYNECOLOGY2009JAN1VOL125,NO11表4PPS分析产后出血量≥500ML和500ML的各组患者产前、产后血红蛋白和红细胞差值比较XS,NTAB4THEDIFFERENTIALVALUESOFHBANDRBCBEFOREANDAFTERDELIVERYWITHTHEAMOUNTOFPOSTPARTUMHEMORRHAGE≥500MLAND500MLBYPPSANALYSISXS,N产后出血量≥500ML产后出血量500MLA组B组C组A组B组C组红细胞数差值1012/L039022506203960640438025050107018101102020044102血红蛋白差值G/L1500962521671141617751504896012061078501177106692117610426副反应本研究各组未出现副反应。3讨论产后出血指胎儿娩出后24小时内失血量超过500ML,是分娩期严重并发症,居导致我国产妇死亡原因的首位。而导致产后出血的首位原因是子宫收缩乏力,因此,加强子宫收缩、预防产后出血是产科医生在分娩处理中的重要工作。目前临床上广泛使用的缩宫素有很好的子宫收缩效果,但当缩宫素受体饱和后,再增加药物剂量则效果有限。有临床研究发现,缩宫素使用超过60U,继续使用则促进子宫收缩的效果不明显,而且用药效果也受到给药途径的影响。益母草是传统的缩宫调经药物,含有生物碱类、黄酮类、二萜类、脂肪酸类、挥发油类等化合物,擅长活血化瘀。现代药理研究显示,益母草对子宫有明显兴奋作用,且无升压等不良反应3。益母草注射液具有缩宫止血,促使子宫复旧,祛瘀生新,修复子宫内膜损伤的作用,为进一步研究益母草注射液在产科分娩中促进子宫收缩和预防产后出血的效果,全国15家三级甲等医院联合进行了益母草注射液的多中心、随机、单盲、阳性药物对照研究。缩宫素为多肽类激素子宫收缩药,益母草有效成分为生物碱,与缩宫素作用机理不同,可能存在协同作用。缩宫素起效快,但其半衰期短3~4分钟,维持作用时间短,有饱和剂量;益母草注射液宫壁注射后引起宫缩的时间为251216分钟,长于缩宫素组168068分钟4,引起全子宫收缩,相对起效作用迟缓,两者联合应用可以作用互补。本研究显示产后6小时单用益母草组子宫收缩效果较益母草联合缩宫素组和单用缩宫素组差,且各组间的出血量差异无统计学意义。以后的时段中表现出单用益母草或益母草和缩宫素联合用药止血的优越性,产后12小时时段单用益母草组和益母草联合缩宫素组阴道流血量显著小于单用缩宫素组,而单用益母草组阴道流血量最少;24小时总出血量和产后出血发生率由高往低的趋势为益母草联合缩宫素组、单纯益母草组及缩宫素组;产后出血患者中,单用益母草组产前、产后血红蛋白和红细胞差值显著小于其他两组,本研究证明,益母草注射液起效较缓慢,但有持久的缩宫止血效果,并且和缩宫素联合应用因效果互补,而作用更好。建议在分娩时两者同时子宫体肌肉注射,产后益母草注射液臀部肌肉注射,2次/D,使用方便,缩宫止血效果明显。本研究中使用益母草注射液的患者无不良反应发生,查阅益母草注射液的有关文献,未见有副反应的报道,说明益母草注射液是安全性较好的。总之,多中心研究结果表明,益母草注射液具有预防产后出血的作用,建议和目前临床上常用的缩宫素联合应用效果更好,药物安全性良好。参考文献1丰有吉主编1妇产科学M1北京人民卫生出版社,20062142刘勤,金丕焕主编分类数据的统计分析及SAS编程M上海复旦大学出版社,2002577713阮金兰,杜俊蓉,曾庆忠,等1益母草的化学、药理和临床研究进展J中草药,200334154徐爱群,曾蔚越,吴大蓉,等益母草注射液缩宫止血疗效初步观察J中华妇幼临床医学杂志,2007,328890收稿日期2008212201;修回日期2008212225第三届中美宫颈癌微创治疗研讨会即将召开由南方医科大学南方医院和美国亚利桑那大学医学院肿瘤中心联合举办的第一届、第二届中美宫颈癌微创治疗研讨会获得与会者的好评,为了促进国内与国际妇科肿瘤学术交流,进一步推广宫颈癌微创治疗技术,提高宫颈癌患者术后生活质量,拟于2009年2月19~22日举办“第三届中美宫颈癌微创治疗研讨会”,届时将继续邀请美国妇科肿瘤腹腔镜培训专家、国际盆腔外科医师协会SOCIETYOFPELVICSURGEONS主席KENNETHDHATCH教授,美国康州大学邹长坪教授,国内郎景和教授、沈铿教授、向阳教授、孔北华教授、马丁教授、胡丽娜教授、林仲秋教授、刘继红教授、刘国炳教授、陈春林教授、何援利教授等著名妇产科专家到会讲学和手术表演。可通过以下方式报名①广州大道北1838号南方医科大学南方医院妇产科邮政编码510515妇科肿瘤会务组收,信封请注明“妇科肿瘤会议”字样。②EMAIL报名DOCTORMEETINGGMAILCOM。欢迎各级医师踊跃报名参会。74实用妇产科杂志2009年1月第25卷第1期JOURNALOFPRACTICALOBSTETRICSANDGYNECOLOGY2009JAN1VOL125,NO11
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