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有毒中药毒效相关性基础研究的意义与实践.doc有毒中药毒效相关性基础研究的意义与实践.doc -- 5 元

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有毒中药毒效相关性基础研究的意义与实践彭成1,王昌恩2,林娜2(1.成都中医药大学药学院,成都6100752.国家自然科学基金委员会生命科学部,北京100085)摘要本文阐明了有毒中药的概念,论述了有毒中药毒效相关性基础研究的意义,总结了有毒中药毒效相关性基础研究的现状,尤其深入分析了国家自然科学基金委员会生命科学部通过面上项目、重点项目、重大研究计划资助有毒中药研究的实践,为今后一段时间有毒中药毒效相关性基础研究提供了思路。关键词有毒中药毒理学药理学现状有毒中药是指药性峻猛,对机体有毒性或副作用,安全剂量小,用之不当或药量稍超常量,即可对机体产生危害的一类中药可分为传统有毒中药和现代有毒中药两类,传统有毒中药主要指川乌、草乌、附子、马钱子、天南星、苍耳子、黄药子、半夏、砒霜、雄黄、硫磺、朱砂等传统本草学著作中记载的毒性中药,现代有毒中药主要指马兜铃酸、千里光吡咯里西啶生物碱、鱼腥草注射液等现代实验研究发现的有毒药物。有毒中药,尤其是传统有毒中药性猛力强,取效甚捷,应用得当,疗效卓著,故为历代医家所习用,但安全范围窄,易出现毒性反应。因此,有毒中药毒效相关性研究很有意义。故本文试图对有毒中药的概念、研究意义、研究现状进行分析,为今后有毒中药毒效相关性基础研究提供思路。1.有毒中药的毒效相关性基础研究的意义1.1有毒中药的毒效相关性基础研究已成为中药进入国际医药市场必须解决的关键问题欧美及东南亚各国非常重视药品的有效性、安全性和可控性,其中对药品三个特性中最有生命力的是有效性,最关心的是安全性。中药的有效性和安全性是中医药优势特色的外在体现,既是中医药过去生存发展的基础,也是中医药未来生存发展的根本,还是当前中医药现代化、国际化必须首要解决的基本问题。几千年来,中医药学为中华民族的繁衍昌盛做出了巨大的贡献。可以说,数千年来的疗效验证和较好的安全性是中医药生存和发展的坚实基础,也是其逐渐为世界人民接受的根本前提。其中,有毒中药一般性猛力强,取效甚捷,应用得当,疗效卓著,故为历代医家所习用,但其临床应用安全范围窄,易出现毒性反应。加之比利时中药减肥事件、新加坡黄连事件、马兜铃酸事件、日本柴胡事件、英国千柏鼻炎片和复方芦荟胶囊事件、鱼腥草注射液事件、何首乌事件、巫丹事件等,严重影响中药在国际市场的份额,中药安全性研究已成为中药国际化的技术壁垒,中药有效性和安全性评价已经成为国内外关注的热点。而中医药对有毒中药的安全应用已有独到的认识,中医古籍和中药主流本草中记载了许多毒药、毒性、有毒中药毒性分级(大毒、有毒、小毒)、药材品种、药材品质、炮制制剂、剂量大小、给药途径、服药方法、对证用药、合理配伍、患者个体差异等方面的理论知识和临床应用实践,逐渐形成了中药毒性理论和有效控制有毒中药毒性的方法体系。但按照ICH的要求,进行有毒中药的安全评价严重滞后,不良反应的科学监测起步较晚,有毒中药药效作用和毒性反应的物质基础、作用原理尚未阐明,有毒中药科学的应用规律尚未阐释。因此,如何通过有毒中药的研究,揭示有毒中药与毒效相关的物质基础、作用原理和应用规律,建立符合国际规范的有毒中药的有效性安全性评价模式,为中医中药控制有毒中药的毒性而合理应用提供科学数据已成为中药现代化、国际化必须解决的关键问题。1.2有毒中药的毒效相关性基础研究已成为中药产业可持续发展亟待解决的重大问题中药是我国最具民族文化特点和优势的传统产业,也是国际医药,特别是植物药、天然药物的有机组成部分。2000年以来,中药工业总产值以年均20%以上的速度持续增长,2005全国中药工业总产值实现1150亿元人民币,与2000相比增长了2.33倍中药出口从2000年的5.73亿美元增加到2005的8.30亿美元,增长了近45中药产业的集中度显著提高,全国中药行业主要经济效益继续向优势企业集中,已形成了一批中药骨干企业和一批名牌产品,2005年,50强中药企业集中了中药工业58%的销售收入和69%的利润,有近60个中药品种年销售额超过亿元,3家企业年销售额超过50亿元,15家企业年销售超过10亿元,100家企业年销售额超1亿元,中药产业呈现出规模化的良好态势。在中药产业的发展中,有毒中药和有毒中药组成的中成药促进了中药产业发展。如,有毒中药附子,组成上市成药300多个,即有内服制剂,又有外用制剂、注射剂,仅四川生产附子药材和成药及相关产品,年销售额就近20亿。目前,中药行业正处于重要的发展机遇期,中药产业作为我国的战略性产业已经纳入了国民经济发展计划,中药相关产业已显示出新型经济支柱产业的苗头,这为中药事业提供了广阔的发展空间。同时,现代医学日新月异的发展,现代医药产业竞争的加剧,无疑也对中药未来的生存和发展提出了极为严峻的挑战。面临机遇与挑战,能否充分发挥自身的优势和特色,通过技术创新和多学科融合,构建适合中药特点的研究技术平台,尤其是如何继承发展中医药的优势,积极探索有毒中药的毒效相关性,构建现代有毒中药毒效相关性研究关键技术平台对于中药产业的发展可持续发展亟待解决的重大问题。2.国家自然科学基金资助有毒中药的毒效相关性基础研究的实践2.1一般情况国家自然科学基金委员会生命科学部通过面上项目、重点项目、重大研究计划资助有毒中药研究的项目有65项,其中,面上项目62项,重点项目2项,重大研究计划资助重点项目1项。研究对象设及传统有毒中药和现代有毒中药,如川乌、草乌、附子、草乌叶、雪上一枝蒿、雷公藤、马钱子、半夏、天南星、大戟、芫花、斑蝥、蟾酥、砒霜、雄黄、硫磺、朱砂、苍耳子、黄药子、红花、麻黄、豨莶草、木通、防己、冰片、远志、马兜铃酸、柴胡总皂苷、千里光吡咯里西啶生物碱、鱼腥草注射液等。研究内容包括有毒中药物质基础、毒作用机制、解毒机理等方面的研究,如中药苍耳子的毒性物质基础及中毒机制研究、半夏刺激性毒性的物质基础及炮制解毒机理研究、雷公藤整体生物转化脱毒及其药理和化学成分的研究、基于代谢组学的千里光和欧洲千里光中吡咯里西啶生物碱的毒性比较、人参皂甙的生殖毒理学研究、含马兜铃酸中药的肾毒性指标成分的判定及其分析测定研究、黄药子配伍当归后活性/毒性成分体内吸收及代谢研究、朱砂在消化道中物种转化与药效毒性相关性研究、雷公藤配伍减毒物质基础及毒效机理研究、柴胡总皂苷对大鼠体内肝毒性的毒效相关性研究等。尤其重大研究计划重点资助上海交通大学陈竺院士进行了硫化砷与青黛联合治疗白血病的分子机理研究,重点项目资助成都中医药大学彭成教授进行了乌头类有毒中药安全性研究、上海中医药大学王峥涛教授进行了龙胆苦苷对肝毒吡咯里西啶生物碱所致肝损伤的保护作用及其分子机制研究。陈竺院士、彭成教授的研究项目已经结题,王峥涛教授的研究项目正在进行研究。2.2重点项目彭成教授负责的乌头类有毒中药安全性研究项目(30230410),主要取得三个方面的进展(1)构建了有毒中药安全性研究模式对乌头类有毒中药(川乌、附子、草乌、草乌叶)的三个生品四个药材五个炮制品种和20多个组分的物质基础进行了系统研究,建立了乌头类有毒中药的化学库指纹谱按照国际ICH的要求,结合本课题的具体实际,选用正常动物和模型动物,研究乌头类有毒中药的基础毒性、安全药理和毒代动力学,并在整体、组织、细胞和分子水平深入研究和揭示乌头类有毒中药毒作用机制,建立了乌头类有毒中药安全性评价模式尤其在中医药理论指导下,系统研究了乌头类有毒中药依法炮制、对证用药、合理配伍和不同给药剂量、煎煮时间对乌头类有毒中药毒性反应、化学物质和药效作用的影响,建立了控制乌头类有毒中药的方法体系。通过系统研究乌头类有毒中药的化学信息、毒理信息、药理信息,揭示其毒性成分、中毒机制、毒效关系、控毒方法,探索有毒中药毒性成分和毒性反应的动态变化过程,从而提出并构建了有毒中药毒性物质基础毒作用机制控毒方法体系的安全性评价模式。(2)建立了一系列有毒中药毒性研究的新方法,应用HPLCMSMS联用技术,对乌头碱水解产物进行分析研究,确定了乌头碱的水解方式和水解产物,建立了以代谢产物苯甲酸为指标的HPLC含量测定方法应用量子化学理论和Hyperchem结构分析软件,对乌头碱的热力学过程和构效关系进行了研究,建立了乌头碱水解和热力学变化方程式。先后创制了阳虚心衰动物模型、阳虚便秘动物模型、风寒湿痹关节炎动物模型,研究乌头类有毒中药对证用药的毒性和药效。先后应用组织培养、细胞分子生物学技术,建立了适合毒性中药特点的体外筛选实验方法,如心肌细胞、神经细胞、睾丸支持细胞、肺细胞等体外细胞毒性实验,慧星实验,全胚胎培养技术、血清毒理学方法。应用基因芯片、蛋白芯片技术,研究了乌头类有毒中药毒性的Pathway。(3)发现新现象、新机制课题组在研究本项目时发现乌头类有毒中药中同时存在有毒组分和控毒组分。其有毒组分主要为酯性生物碱,毒性靶器官主要是心脏和神经系统其控毒组分主要是水溶性生物碱和多糖。乌头有毒中药的毒性组分为生物碱,主要是酯性生物碱,其中乌头碱毒性最大。乌头碱中毒的主要表现在神经系统和心血管系统,突出表现为不同形式的心律失常,一般认为乌头碱造成心律失常的机制主要是乌头碱作用于心肌细胞钠通道,使钠通道持久开放,加速钠离子内流,促进心肌细胞膜去极化,诱发早博、心动过速甚至室颤。本项目应用基础毒性试验、细胞毒理试验、细胞膜片钳技术、基因芯片技术等研究发现,不仅心肌细胞钠通道是乌头碱毒作用的靶标,心肌细胞亚结构、酶、受体等也是毒作用的靶标,并且随乌头碱的剂量不同,毒作用的靶标随之而变化12。王峥涛教授负责的龙胆苦苷对肝毒吡咯里西啶生物碱所致肝损伤的保护作用及其分子机制项目(30530840),对吡咯里西啶生物碱的急性毒性、肝细胞毒性、肝P450酶系代谢动力学、蛋白组学、代谢组学进行了研究,发现龙胆苦苷可通过降低吡咯里西啶生物碱所致胆汁酸升高而达到解毒作用34。2.3重大计划陈竺院士负责的硫化砷与青黛联合治疗白血病的分子机理研究项目(90209007),旨在系统深入地研究硫化砷与其他药物配伍协同作用治疗急性早幼粒细胞白血病APL和慢性粒细胞性白血病CML的分子机制。研究发现中药白血康有效成份硫化砷、靛玉红和丹参酮ⅡA具有协同诱导APL细胞分化及周期阻滞的作用。三药联合能够协同降解致病融合蛋白PMLRARα和癌蛋白CMYC,并且显著提高C/EBP家族成员和PU.1的蛋白水平。三药还能够显著诱导砷通道蛋白AQP9的表达,并促进APL细胞的砷摄入,这可能是三药协同作用机制之一。在CML细胞中,硫化砷和酪氨酸激酶抑制剂格列卫能够协同抑制细胞增殖和克隆形成能力,并通过线粒体通路诱导细胞凋亡。硫化砷能够降解BCRABL,而格列卫可以抑制BCRABL激酶活性,两药合用进一步降低了BCRABL的蛋白/激酶活性水平,这提示两药合用很有可能应用于临床治疗CML。在运用基因芯片和蛋白生物化学方法对砷剂和格列卫诱导CML细胞凋亡机制的研究中发现,两药合用能够更加有效的诱导内源性、外源性以及内质网应激介导的细胞凋亡。本研究通过对硫化砷与其他药物联用的详细分子机理的研究,探索建立了一套在整体水平上探讨中药方剂作用机理的技术和理论体系5。3.有毒中药的毒效相关性基础研究的思考通过对已结题项目进行回顾性分析和在研项目进行前瞻性研究,要解决目前有毒中药的研究困难,不仅要对有毒中药的物质基础和生物效应进行研究,更应对有毒中药的毒效相关性和应用规律进行研究。在今后一段相当长的时间内,应选择有代表性的常用有毒中药作为研究对象,研究其物质基础、生物效应和应用规律,阐明反应有毒中药药效与毒性相关的物质基础和作用原理,揭示有毒中药的科学内涵,为临床安全有效应用和中药产业可持续发展提供科学支撑和理论依据。建议从三个方面开展工作(1)针对中药毒效物质的复杂性,应用现代化学提取、分离、纯化手段,制备研究样品的标准提取物、药用部位和毒效成分。并应用RI、TLC、HPLC、GC、CE、UV、HPLCMS、GCMS等现代化学分析技术,研究有毒中药毒性物质、药效物质的表征,以及相互间的关系,为制定国家标准与国际标准提供科学依据。(2)根据研究对象毒效的情况,选择不同状态、不同层次的模型,研究其基础毒性、药效作用、体内过程、发生机制,以及量时效毒之间的关系,从而揭示有毒中药的作用原理。(3)根据中医药特有的理论,应用现代多学科的手段,系统研究有毒中药加工、炮制、制剂、配伍、辨证、用法、用量等对有毒中药毒性反应、化学物质和药效作用的影响,揭示有毒中药增效解毒的应用规律,为临床合理用药提供科学依据。参考文献1国家自然科学基金委员会.国家自然科学基金重点项目简介2003.北京科学出版社,20071761772彭成.乌头类有毒中药安全性研究.国家自然科学基金资助项目结题报告,2006783王峥涛.中药毒性本质的科学研究.中药药性理论继承与创新研究简报,2007,(1)16204王再勇,季莉莉,王长虹,等.Isoline致小鼠急性肝损伤后肝亲水性蛋白的双向电泳分析.中国天然药物,2006,4(5)3683725陈竺.硫化砷与青黛联合治疗白血病的分子机理研究.国家自然科学基金委员会科学基金网络信息系统,20032006
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abingge上传于2013-12-19

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