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2型糖尿病患者血脂联素与白介素18、胰岛素抵抗关系研究陈锦凤,陈诺琦*,杨红英,石英,吴金枝(福建医科大学附属漳州市医院内分泌科,福建漳州363000)摘要】目的:探讨2型糖尿病(T2DM)患者血脂联素与白细胞介素18(interleukin18,IL-18)、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)关系。方法根据体重指数(BMI)将60例2型糖尿病(T2DM)患者分为超重/肥胖T2DM组(DM1组,30例)和非肥胖T2DM组(DM2组,30例)选择姓名、年龄、BMI等相匹配的非糖尿病体检者为对照组1(C1组,30例)和对照组2(C2组,30例)。分别测身高、体重、血压、腰围、臀围、脂联素、IL-18、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、血脂等,以改良稳态模型评估法计算的胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)作为评估IR的指标。结果:(1)T2DM组血脂联素、IL-18、HOMA2-IR与对照组差异均有统计学意义(均P0.01)。C1组HOMA2-IR显著高于C2组,脂联素水平显著低于C2组,而IL-18差异则无统计学意义;DM1组HOMA2-IR、IL-18显著高于DM2组,脂联素显著低于DM2组;(2)T2DM组按脂联素水平分两组后发现,低脂联素组HOMA2-IR及IL-18水平显著升高。(3)T2DM组脂联素与IL-18水平明显负相关。结论:血脂联素水平是反映早期IR的一项敏感指标,可反映T2DM患者IR的程度;脂联素水平下降可能是促发IL-18等炎症因子水平升高的始动因素。关键词糖尿病,2型;脂联素;胰岛素抵抗;白细胞介素-18Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin-18andinsulinresistanceintype2diabetesCHENJin-feng,CHENNuo-qi,YANGHong-ying,WUJin-zhi,SHIYing.(DepartmentofEndocrinology,ZhangzhouMunicipalHospital,AffiliatedtoFujianMedicalUniversity,Zhangzhou363000,China)AbstractObjective:Toinvestigatetheassociationofserumadiponectinlevelwithseruminterlekin-18(IL-18)andinsulinresistance(IR)intype2diabetesmellitus(T2DM).Methods:60patientswithT2DMweredividedintogroupoverweight/obeseT2DM(DM1,30cases)andgroupnon-obeseT2DM(DM2,30cases)basedonthebodymassindex(BMI).Thehealthypersonswiththesimilarage,sex,andBMItoDMgroupwerechosenasthecontrolgroup1(groupC1,30cases)andgroup2(groupC2,30cases).Thebodyheight,weight,bloodpressure,waistandhipcircumference,adiponectin,IL-18,fastingplasmaglucose(FPG),fastingseruminsulin(FINS)andblood-lipidweremeasured.ThedegreeofIRwasevaluatedbyHOMA2-IR.Results:(1)Theserumlevelsofadiponectin,IL-18andthevalueofHOMA2-IRweresignificantlydifferentbetweenthegroupT2DMandthecontrolgroup(allP0.01).ThegroupC1hadsignificantlyhigherHOMA2-IRandloweradiponectinlevel,whiletheserumlevelofIL-18hadnosignificantdifference.TheserumlevelsofIL-18andHOMA2-IRweresignificantlyhigherinthegroupDM1thaninthegroupDM2.(2)Accordingtothelevelofserumadiponectin,groupT2DMwasdividedintotwogroups,andthenitwasfoundthatHOMA2-IRandIL-18weresignificantlyhigherinthegroupwithlowerserumadiponectin.(3)SerumadiponectinisnegativelyrelatedtoserumIL-18ingroupT2DM.Conclusions:TheserumadiponectinlevelwasasensitiveindextoreflectanearlierIRandmightreflectthedegreeofIRinT2DM.(2)SerumadiponectinisinverselyrelatedtoserumIL-18.Decreaseinadiponectinmaybeaprimaryfactorwhichleadstoanincreasedproinflammatorycascade,includingincreaseinIL-18secretion.Keywordsdiabetesmellitus,type2;insulinresistance;adiponectin;interleukin-182型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)为主要病理生理基础的慢性低度炎症状态,已证实C反应蛋白、IL-6等炎症因子水平显著升高1。近年研究认为,脂肪源性细胞因子(如脂联素、白细胞介素18等)的异常在T2DM的发生发展中起重要作用,两者均与IR密切相关。本研究观察T2DM患者血脂联素与IL18、IR的关系。1对象与方法1.1研究对象我院内分泌专科初诊T2DM患者60例,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准,无糖尿病急性并发症及其它急慢性疾病;参照2000年2月WHO亚太地区肥胖症诊断标准分为两组,各30例:(1)超重/肥胖T2DM组(DM1组):BMI23kg/m2;(2)非肥胖T2DM组(DM2组):18.5kg/m2BMI22.9kg/m2。选择性别、年龄、BMI与糖尿病组相匹配的非糖尿病体检者60例为对照组,按同样的BMI标准分为对照组1(C1组)和对照组2(C2组)。研究对象均未使用ACE抑制剂、噻唑烷二酮类、阿斯匹林、肾上腺素能受体激动剂、糖皮质激素、胰岛素、雌性和雄性激素等药物。一般临床资料见表1。1.2研究方法由专人测清晨空腹身高、体重及腰臀围,计算BMI和腰臀比(WHR)。采用双抗夹心ELISA法测定血清脂联素和IL-18(试剂盒来自美国TPI公司,由大连泛邦化工技术开发有限公司分装);FINS用ELISA法测定(试剂盒购自美国DSL公司);肝肾功能、FPG、血脂由美国柯达750型干式全自动生化分析仪测定;测定GAD-Ab、ICA、IAA。以HOMA2Calculatorv2.2计算HOMA2-IR值,作为评价IR的指标2。1.3统计学处理用SPS11.5统计软件处理。数据以xs表示。两组间均数比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,双变量间关系用直线相关分析,多因素分析采用多元逐步回归法,非正态分布数据FINS、IL-18以对数转换后进行统计分析。2结果2.1糖尿病组与对照组比较T2DM组血脂联素、HOMA2-IR、IL-18、FINS、空腹血糖与对照组差异均有统计学意义(P均0.01)。DM1组HOMA-IR、IL-18、FINS显著高于DM2组,而脂联素显著低于DM2组;C1组HOMA-IR显著高于C2组,而脂联素水平显著低于C2组,IL-18差异则无统计学意义,见表1。表1T2DM组和对照组的一般临床资料和实验室检查比较xsTab1ClincaldataofbetweenT2DMpatientsandcontrolgroupxs组别n年龄BMIWHRFPG男/女岁kgm-2mmolL-1C130(16/14)3.10.890.044.670.32C230(16/14)42.98.421.61.2*0.930.07*4.760.36DM130(16/14)43.610.500.0410.403.42*DM230(16/14)42.98.750.0711.123.75组别lgFINSHOMA2-IRlgIL-18脂联素mgL-1C10.810.331.00.92.47C20.490.18*0.50.19*2.340.177.031.08*DM10.960.35*1.50.7*2.870.21*0.810.33*DM20.710.320.191.790.82注:C1:超重/肥胖对照组;C2:非肥胖对照组;DM1:超重/肥胖组;DM2:非肥胖组;与C1比较,*P0.01;与DM1比较,P0.01;与C2比较,P0.012.2不同血脂联素水平与IL-18、IR的关系按血脂联素水平由高到低将60例T2DM患者分为两组,结果发现,两组IL-18及HOMA2-IR均有显著性差异(P0.05和P0.01),而对照组按相应的方法分组后发现,两组HOMA2-IR、FINS有显著性差异(P0.01),但IL-18水平无显著差异,见表2。表2T2DM患者不同脂联素水平与IL-18、HOMA2-IR关系xsTab2Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin-18andinsulinresistanceindifferentadiponectinlevelsintype2diabetesandcontrolgroup组别n(男/女)脂联素lgIL-18HOMA2-IRlgFINSmgL-1T2DM组高脂联素组30(16/14)1.870.782.740.191.00.570.770.32低脂联素组30(17/13)0.770.28*2.860.23*1.400.74*0.900.35*对照组高脂联素组30(15/15)7.540.682.310.560.19低脂联素组30(16/14)4.410.96*2.30*0.750.31*注:T2DM组和对照组组内比较,*P0.05,*P0.012.3脂联素与IL-18、HOMA2IR等指标的相关性分析表6脂联素与其它指标的相关分析项目对照组T2DM组rPrPlogIL-180.010.9380.270.037BMI0.420.0010.440.001腰围0.400.002-0.400.002WHR0.380.0030.370.004HOMA2-IR0.620.0000.140.279logFINS0.600.0010.130.164T2DM组脂联素与IL-18、BMI、腰围、腰臀比均呈负相关(r分别为0.27、0.44、0.40、0.37、,均P0.05);对照组脂联素与BMI、腰围、WHR、HOMA2-IR、logFINS均呈负相关(r分别为0.42、0.40、0.38、0.62、-0.60,均P0.05)2.4多元逐步回归分析T2DM组以脂联素为因变量,以HOMA2-IR、IL-18、BMI、腰围、WHR为自变量进行多元逐步回归分析结果显示,BMI为影响脂联素主要因素。对照组以脂联素为因变量,以HOMA-2IR、IL-18、BMI、腰围、WHR为自变量进行多元逐步回归分析分析结果显示,HOMA-2IR、腰围为影响脂联素主要因素。3讨论大量研究发现,T2DM患者血C反应蛋白、IL-6水平高于非糖尿病患者,说明T2DM是一种慢性炎症状态1。脂联素是一种脂肪组织特异性蛋白,在健康人血中含量丰富,以多种分子形式存在,其中以高分子量多聚体(HMW)活性最强3。脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化及胰岛素增敏作用,在IR和T2DM发病机制中起一定的作用4。有研究认为,脂联素水平下降是IR和代偿性高胰岛素血症的结果5,也可能是启动慢性炎症级联反应的重要环节6,7。本研究发现,T2DM组HOMA2-IR显著高于对照组,脂联素水平显著低于对照组,依对照组C2(非肥胖组),C1组(肥胖组),DM2组(非肥胖T2DM组),DM1组(超重/肥胖T2DM组)顺序,IR程度逐渐加重,脂联素水平逐渐下降,说明脂联素水平与IR程度相平行,在未发现糖尿病的肥胖/超重个体中即出现脂联素水平下降。按脂联素水平的高低分组,结果显示,高脂联素组IR程度显著下降。相关分析显示,脂联素与BMI、腰围及IL-18呈负相关。糖尿病组多元逐步回归分析显示,BMI是影响脂联素水平的主要因素。这与多数国内外研究结果相似8,9,进一步证实低脂联素水平与IR密切相关。因此脂联素可作为评价IR的早期指标,且可反映T2DM患者IR的程度。目前对肥胖、糖尿病患者脂联素下降的机制仍未完全阐明,胰岛素与脂联素之间的相互作用可能是其原因之一。Basu等研究认为,在IR早期,高胰岛素血症主要通过抑制HMW脂联素而降低血脂联素水平;反之,低脂联素使胰岛素敏感性进一步下降,导致机体代偿分泌更多的胰岛素水平以维持机体血糖的稳定,从而形成恶性循环5。IL-18是一种前炎症因子,目前研究已证实脂肪组织是其重要来源之一10,在炎症级联反应中起着重要的作用,在糖尿病前期即出现升高11,可作为T2DM的预测因子12,13。国内对脂联素与IL-18的关系研究甚少,两者之间关系尚存争议。国外Chandrasekar等在3T3-L1细胞培养中发现,IL-18通过激活ERK1/2依赖的活化T细胞核因子(NFATc)4选择性地抑制脂联素的表达,提示IL-18水平的升高可能是脂联素水平下降的原因14,15。Straczkowski等在不同的人群中同时观察脂联素和IL-18之间的关系,发现脂联素与IL-18之间存在显著负相关,但难以确定两者之间因果关系13。尚有部分研究未观察到两者之间存在相关。本研究在肥胖/超重非糖尿病组IL-18、CRP水平未发现明显升高,而脂联素水平已经显著下降12;在糖尿病组,脂联素水平与IR、IL-18负相关,IL-18水平显著升高,且与IR程度正相关10;T2DM组根据脂联素高低分组进一步证实,低脂联素组血IL-18水平显著升高。根据脂联素具有抗炎的特性,本研究结果提示,脂联素水平的下降可能是IL-18等炎症因子级联反应的始动因素。本研究因所在地区人群的特点,采用的肥胖/超重标准低于国内外研究所使用的标准,因此所代表的IR程度较轻。研究中发现,在肥胖/超重非糖尿病组脂联素水平即明显下降,但IL-18、CRP无显著升高10,这虽然与其他研究结果不符,但从中也提示,低脂联素水平在评价早期IR优于IL-18、CRP,也可能是炎症级联反应的始动因素,但这仍需更多研究进一步证明。综上所述,脂联素可作为早期IR的评价指标,且可反映T2DM患者IR程度;T2DM患者血脂联素与IL-18呈负相关,脂联素水平下降可能是促发IL-18等炎症因子水平升高的始动因素。参考文献1BertoniAG,BurkeGL,OwusuJA,etal.Inflammationandtheincidenceoftype2diabetes:theMulti-EthnicStudyofAtherosis(MESA)J.DiabetesCare,2010,33(4):804-8102张家庆.HOMA2IR是个较好的胰岛素抵抗指数J.中华内分泌代谢杂志,2005,21(4):3043053FisherFF,TrujiloME,HanifW,etal.SerumhighmolecularweightcomplexofadiponectincorrelatesbetterwithglucosetolerancethantotalserumadiponectininIndo-AsianmalesJ.Diabetologia,2005,48(6):1084-10874EbincH;OzkurtZN;EbincFA;etal;Adiponectinandinsulinresistanceinobesity-relateddiseasesJ.JIntMedRes.2008,36(1):71-795BasuB,PajvaniUB,RizzaRA,etaal.Selectivedowmregulationofthehigh-molecularweightformofadiponectininhyperinsulinemaandintype2diabetesJ.Diabetes,2007,56(8):2174-21776StraczkowskiM,KowalskaI,NikolajukA,etal.Increasedseruminterleukin-18concentrationisassociatedwithhypoadiponectinemiainobesity,independentlyofinsulinresistanceJ.IntJObes(Lond),2007,31(2):221-2257TianxinSheng,KangjuanYang.Adiponectinanditsassociationwithinsulinresistanceandtype2diabetesJ.JGenetGenomics,2008,35(6):321-3268ShengT,YangK.Adiponectinanditsassociationwithinsulinresistanceandtype2diabetesJ.JGenetGenomics.2008,35(6):321-3269SattarN,WannametheeSG,ForouhiNG.Novelbiochemicalriskfactorsfortype2diabetes:pathogenicinsightsorpredictionpossibilitiesJ?Diabetologia,2008,51(6):926-94010SkurkT,KolbH,Muller-ScholzeS,etal.Theproatherogeniccytokineinterleukin-18issecretedbyhumanadipocytesJ.EurJEndoc

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