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2 型糖尿病患者血脂联素与白介素18, 胰岛素抵抗关系研究.doc2 型糖尿病患者血脂联素与白介素18, 胰岛素抵抗关系研究.doc -- 5 元

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2型糖尿病患者血脂联素与白介素18、胰岛素抵抗关系研究陈锦凤,陈诺琦,杨红英,石英,吴金枝(福建医科大学附属漳州市医院内分泌科,福建漳州363000)摘要】目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者血脂联素与白细胞介素-18(interleukin18,IL18)、胰岛素抵抗insulinresistance,IR关系。方法根据体重指数BMI将60例2型糖尿病(T2DM)患者分为超重/肥胖T2DM组(DM1组,30例)和非肥胖T2DM组(DM2组,30例)选择姓名、年龄、BMI等相匹配的非糖尿病体检者为对照组1C1组,30例和对照组2C2组,30例。分别测身高、体重、血压、腰围、臀围、脂联素、IL18、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素FINS、血脂等,以改良稳态模型评估法计算的胰岛素抵抗指数(HOMA2IR)作为评估IR的指标。结果(1)T2DM组血脂联素、IL18、HOMA2IR与对照组差异均有统计学意义(均P<0.01)。C1组HOMA2IR显著高于C2组,脂联素水平显著低于C2组,而IL18差异则无统计学意义DM1组HOMA2IR、IL18显著高于DM2组,脂联素显著低于DM2组(2)T2DM组按脂联素水平分两组后发现,低脂联素组HOMA2IR及IL18水平显著升高。(3)T2DM组脂联素与IL18水平明显负相关。结论血脂联素水平是反映早期IR的一项敏感指标,可反映T2DM患者IR的程度脂联素水平下降可能是促发IL18等炎症因子水平升高的始动因素。关键词糖尿病,2型脂联素胰岛素抵抗白细胞介素18Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin18andinsulinresistanceintype2diabetesCHENJinfeng,CHENNuoqi,YANGHongying,WUJinzhi,SHIYing.DepartmentofEndocrinology,ZhangzhouMunicipalHospital,AffiliatedtoFujianMedicalUniversity,Zhangzhou363000,ChinaAbstractObjectiveToinvestigatetheassociationofserumadiponectinlevelwithseruminterlekin18IL18andinsulinresistanceIRintype2diabetesmellitusT2DM.Methods60patientswithT2DMweredividedintogroupoverweight/obeseT2DMDM1,30casesandgroupnonobeseT2DMDM2,30casesbasedonthebodymassindexBMI.Thehealthypersonswiththesimilarage,sex,andBMItoDMgroupwerechosenasthecontrolgroup1groupC1,30casesandgroup2groupC2,30cases.Thebodyheight,weight,bloodpressure,waistandhipcircumference,adiponectin,IL18,fastingplasmaglucoseFPG,fastingseruminsulinFINSandbloodlipidweremeasured.ThedegreeofIRwasevaluatedbyHOMA2IR.Results1Theserumlevelsofadiponectin,IL18andthevalueofHOMA2IRweresignificantlydifferentbetweenthegroupT2DMandthecontrolgroup(allP<0.01).ThegroupC1hadsignificantlyhigherHOMA2IRandloweradiponectinlevel,whiletheserumlevelofIL18hadnosignificantdifference.TheserumlevelsofIL18andHOMA2IRweresignificantlyhigherinthegroupDM1thaninthegroupDM2.2Accordingtothelevelofserumadiponectin,groupT2DMwasdividedintotwogroups,andthenitwasfoundthatHOMA2IRandIL18weresignificantlyhigherinthegroupwithlowerserumadiponectin.3SerumadiponectinisnegativelyrelatedtoserumIL18ingroupT2DM.ConclusionsTheserumadiponectinlevelwasasensitiveindextoreflectanearlierIRandmightreflectthedegreeofIRinT2DM.2SerumadiponectinisinverselyrelatedtoserumIL18.Decreaseinadiponectinmaybeaprimaryfactorwhichleadstoanincreasedproinflammatorycascade,includingincreaseinIL18secretion.Keywordsdiabetesmellitus,type2insulinresistanceadiponectininterleukin182型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素抵抗insulinresistance,IR为主要病理生理基础的慢性低度炎症状态,已证实C反应蛋白、IL6等炎症因子水平显著升高1。近年研究认为,脂肪源性细胞因子(如脂联素、白细胞介素18等)的异常在T2DM的发生发展中起重要作用,两者均与IR密切相关。本研究观察T2DM患者血脂联素与IL-18、IR的关系。1对象与方法1.1研究对象我院内分泌专科初诊T2DM患者60例,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准,无糖尿病急性并发症及其它急慢性疾病参照2000年2月WHO亚太地区肥胖症诊断标准分为两组,各30例(1)超重/肥胖T2DM组(DM1组)BMI≥23kg/m2(2)非肥胖T2DM组(DM2组)18.5kg/m2≤BMI≤22.9kg/m2。选择性别、年龄、BMI与糖尿病组相匹配的非糖尿病体检者60例为对照组,按同样的BMI标准分为对照组1(C1组)和对照组2(C2组)。研究对象均未使用ACE抑制剂、噻唑烷二酮类、阿斯匹林、β肾上腺素能受体激动剂、糖皮质激素、胰岛素、雌性和雄性激素等药物。一般临床资料见表1。1.2研究方法由专人测清晨空腹身高、体重及腰臀围,计算BMI和腰臀比(WHR)。采用双抗夹心ELISA法测定血清脂联素和IL18(试剂盒来自美国TPI公司,由大连泛邦化工技术开发有限公司分装)FINS用ELISA法测定(试剂盒购自美国DSL公司)肝肾功能、FPG、血脂由美国柯达750型干式全自动生化分析仪测定测定GADAb、ICA、IAA。以HOMA2Calculatorv2.2计算HOMA2IR值,作为评价IR的指标2。1.3统计学处理用SPS11.5统计软件处理。数据以x±s表示。两组间均数比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,双变量间关系用直线相关分析,多因素分析采用多元逐步回归法,非正态分布数据FINS、IL18以对数转换后进行统计分析。2结果2.1糖尿病组与对照组比较T2DM组血脂联素、HOMA2IR、IL18、FINS、空腹血糖与对照组差异均有统计学意义(P均<0.01)。DM1组HOMAIR、IL18、FINS显著高于DM2组,而脂联素显著低于DM2组C1组HOMAIR显著高于C2组,而脂联素水平显著低于C2组,IL18差异则无统计学意义,见表1。表1T2DM组和对照组的一般临床资料和实验室检查比较﹙x±s﹚Tab1ClincaldataofbetweenT2DMpatientsandcontrolgroup﹙x±s﹚组别n年龄BMIWHRFPG男/女岁kgm2mmolL1C130(16/14)43.2±9.125.5±3.10.89±0.044.67±0.32C230(16/14)42.9±8.421.6±1.20.93±0.074.76±0.36DM130(16/14)43.6±10.526.2±2.40.90±0.0410.40±3.42DM230(16/14)42.9±8.721.2±1.3#0.95±0.07#11.12±3.75∆组别lgFINSHOMA2IRlgIL18脂联素mgL1C10.81±0.331.0±0.92.42±0.245.18±2.57C20.49±0.180.5±0.192.34±0.177.03±1.08DM10.96±0.351.5±0.72.87±0.210.81±0.33DM20.71±0.32#△0.9±0.5#△2.72±0.19#△1.79±0.82#注C1超重/肥胖对照组C2非肥胖对照组DM1超重/肥胖组DM2非肥胖组与C1比较,P<0.01与DM1比较,#P<0.01与C2比较,∆P<0.012.2不同血脂联素水平与IL18、IR的关系按血脂联素水平由高到低将60例T2DM患者分为两组,结果发现,两组IL18及HOMA2IR均有显著性差异P0.05和P0.01,而对照组按相应的方法分组后发现,两组HOMA2IR、FINS有显著性差异(P0.01),但IL18水平无显著差异,见表2。表2T2DM患者不同脂联素水平与IL18、HOMA2IR关系﹙x±s﹚Tab2Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin18andinsulinresistanceindifferentadiponectinlevelsintype2diabetesandcontrolgroup组别n(男/女)脂联素lgIL18HOMA2IRlgFINSmgL1T2DM组高脂联素组30(16/14)1.87±0.782.74±0.191.0±0.570.77±0.32低脂联素组3017/130.77±0.282.86±0.231.40±0.740.90±0.35对照组高脂联素组30(15/15)7.54±0.682.34±0.200.6±0.410.56±0.19低脂联素组30(16/14)4.41±0.962.37±0.250.9±0.700.75±0.31注T2DM组和对照组组内比较,P0.05,P0.012.3脂联素与IL18、HOMA2-IR等指标的相关性分析表6脂联素与其它指标的相关分析项目对照组T2DM组rPrPlogIL18-0.010.938-0.270.037BMI-0.420.001-0.44<0.001腰围-0.400.0020.400.002WHR-0.380.003-0.370.004HOMA2IR-0.620.000-0.140.279logFINS-0.60<0.001-0.130.164T2DM组脂联素与IL18、BMI、腰围、腰臀比均呈负相关(r分别为-0.27、-0.44、-0.40、-0.37、,均P0.05)对照组脂联素与BMI、腰围、WHR、HOMA2IR、logFINS均呈负相关(r分别为-0.42、-0.40、-0.38、-0.62、0.60,均P0.05)2.4多元逐步回归分析T2DM组以脂联素为因变量,以HOMA2IR、IL18、BMI、腰围、WHR为自变量进行多元逐步回归分析结果显示,BMI为影响脂联素主要因素。对照组以脂联素为因变量,以HOMA2IR、IL18、BMI、腰围、WHR为自变量进行多元逐步回归分析分析结果显示,HOMA2IR、腰围为影响脂联素主要因素。3讨论大量研究发现,T2DM患者血C反应蛋白、IL6水平高于非糖尿病患者,说明T2DM是一种慢性炎症状态1。脂联素是一种脂肪组织特异性蛋白,在健康人血中含量丰富,以多种分子形式存在,其中以高分子量多聚体(HMW)活性最强3。脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化及胰岛素增敏作用,在IR和T2DM发病机制中起一定的作用4。有研究认为,脂联素水平下降是IR和代偿性高胰岛素血症的结果5,也可能是启动慢性炎症级联反应的重要环节6,7。本研究发现,T2DM组HOMA2IR显著高于对照组,脂联素水平显著低于对照组,依对照组C2(非肥胖组),C1组(肥胖组),DM2组(非肥胖T2DM组),DM1组(超重/肥胖T2DM组)顺序,IR程度逐渐加重,脂联素水平逐渐下降,说明脂联素水平与IR程度相平行,在未发现糖尿病的肥胖/超重个体中即出现脂联素水平下降。按脂联素水平的高低分组,结果显示,高脂联素组IR程度显著下降。相关分析显示,脂联素与BMI、腰围及IL18呈负相关。糖尿病组多元逐步回归分析显示,BMI是影响脂联素水平的主要因素。这与多数国内外研究结果相似8,9,进一步证实低脂联素水平与IR密切相关。因此脂联素可作为评价IR的早期指标,且可反映T2DM患者IR的程度。目前对肥胖、糖尿病患者脂联素下降的机制仍未完全阐明,胰岛素与脂联素之间的相互作用可能是其原因之一。Basu等研究认为,在IR早期,高胰岛素血症主要通过抑制HMW脂联素而降低血脂联素水平反之,低脂联素使胰岛素敏感性进一步下降,导致机体代偿分泌更多的胰岛素水平以维持机体血糖的稳定,从而形成恶性循环5。IL18是一种前炎症因子,目前研究已证实脂肪组织是其重要来源之一10,在炎症级联反应中起着重要的作用,在糖尿病前期即出现升高11,可作为T2DM的预测因子12,13。国内对脂联素与IL18的关系研究甚少,两者之间关系尚存争议。国外Chandrasekar等在3T3L1细胞培养中发现,IL18通过激活ERK1/2依赖的活化T细胞核因子(NFATc)4选择性地抑制脂联素的表达,提示IL18水平的升高可能是脂联素水平下降的原因14,15。Straczkowski等在不同的人群中同时观察脂联素和IL18之间的关系,发现脂联素与IL18之间存在显著负相关,但难以确定两者之间因果关系13。尚有部分研究未观察到两者之间存在相关。本研究在肥胖/超重非糖尿病组IL18、CRP水平未发现明显升高,而脂联素水平已经显著下降12在糖尿病组,脂联素水平与IR、IL18负相关,IL18水平显著升高,且与IR程度正相关10T2DM组根据脂联素高低分组进一步证实,低脂联素组血IL18水平显著升高。根据脂联素具有抗炎的特性,本研究结果提示,脂联素水平的下降可能是IL18等炎症因子级联反应的始动因素。本研究因所在地区人群的特点,采用的肥胖/超重标准低于国内外研究所使用的标准,因此所代表的IR程度较轻。研究中发现,在肥胖/超重非糖尿病组脂联素水平即明显下降,但IL18、CRP无显著升高10,这虽然与其他研究结果不符,但从中也提示,低脂联素水平在评价早期IR优于IL18、CRP,也可能是炎症级联反应的始动因素,但这仍需更多研究进一步证明。综上所述,脂联素可作为早期IR的评价指标,且可反映T2DM患者IR程度T2DM患者血脂联素与IL18呈负相关,脂联素水平下降可能是促发IL18等炎症因子水平升高的始动因素。参考文献1BertoniAG,BurkeGL,OwusuJA,etal.Inflammationandtheincidenceoftype2diabetestheMultiEthnicStudyofAtherosisMESAJ.DiabetesCare,2010,3348048102张家庆.HOMA2-IR是个较好的胰岛素抵抗指数J.中华内分泌代谢杂志,2005,21(4)304-3053FisherFF,TrujiloME,HanifW,etal.SerumhighmolecularweightcomplexofadiponectincorrelatesbetterwithglucosetolerancethantotalserumadiponectininIndoAsianmalesJ.Diabetologia,2005,48(6)108410874EbincHOzkurtZNEbincFAetalAdiponectinandinsulinresistanceinobesityrelateddiseasesJ.JIntMedRes.2008,36171795BasuB,PajvaniUB,RizzaRA,etaal.Selectivedowmregulationofthehighmolecularweightformofadiponectininhyperinsulinemaandintype2diabetesJ.Diabetes,2007,56(8)217421776StraczkowskiM,KowalskaI,NikolajukA,etal.Increasedseruminterleukin18concentrationisassociatedwithhypoadiponectinemiainobesity,independentlyofinsulinresistanceJ.IntJObesLond,2007,31(2)2212257TianxinSheng,KangjuanYang.Adiponectinanditsassociationwithinsulinresistanceandtype2diabetesJ.JGenetGenomics,2008,3563213268ShengT,YangK.Adiponectinanditsassociationwithinsulinresistanceandtype2diabetesJ.JGenetGenomics.2008,35(6)3213269SattarN,WannametheeSG,ForouhiNG.Novelbiochemicalriskfactorsfortype2diabetespathogenicinsightsorpredictionpossibilitiesJDiabetologia,2008,51(6)92694010SkurkT,KolbH,MullerScholzeS,etal.Theproatherogeniccytokineinterleukin18issecretedbyhumanadipocytesJ.EurJEndocrinol,2005,152(6)86386811OsbornOGramHZorrillaEPetal.InsightsintotherolesoftheinflammatorymediatorsIL1,IL18andPGE2inobesityandinsulinresistanceJ.Swissmedicalweekly,2008,138454666567312陈锦凤,陈诺琦,杨红英.2型糖尿病患者血清白细胞介素18、C反应蛋白水平与胰岛素抵抗相关J.中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)232413HivertMF,SunQ,ShraderP,MantzorosCS,etal.CirculatingIL18andtheriskoftype2diabetesinwomenJ.Diabetologia,2009,52102101210814ChandrasekarB,PatelDN,MummidiS,etal.IL18suppressesadiponectinexpressionin3T3L1adipocytesviaanovelsignaltransductionpathwayinvolvingERK1/2dependentNFATc4phosphorylationJ.JBiolChem,2008,28374200420915SunJXuYDaiZ,etal.IntermittenthighglucosestimulateMCPl,IL18,andPAI1,butinhibitadiponectinexpressionandsecretioninadipocytesdependentofROSJ.CellBiochemBiophys,2009,553173180附作者单位福建医科大学附属漳州市医院,福建漳州,363000通讯作者陈诺琦,电子信箱chennuoqimedmail.com.cn联系电话18959676082或05962230626
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