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2型糖尿病患者血脂联素与白介素18、胰岛素抵抗关系研究陈锦凤,陈诺琦,杨红英,石英,吴金枝(福建医科大学附属漳州市医院内分泌科,福建漳州363000)摘要】目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者血脂联素与白细胞介素-18(INTERLEUKIN18,IL18)、胰岛素抵抗INSULINRESISTANCE,IR关系。方法根据体重指数BMI将60例2型糖尿病(T2DM)患者分为超重/肥胖T2DM组(DM1组,30例)和非肥胖T2DM组(DM2组,30例)选择姓名、年龄、BMI等相匹配的非糖尿病体检者为对照组1C1组,30例和对照组2C2组,30例。分别测身高、体重、血压、腰围、臀围、脂联素、IL18、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素FINS、血脂等,以改良稳态模型评估法计算的胰岛素抵抗指数(HOMA2IR)作为评估IR的指标。结果(1)T2DM组血脂联素、IL18、HOMA2IR与对照组差异均有统计学意义(均P<001)。C1组HOMA2IR显著高于C2组,脂联素水平显著低于C2组,而IL18差异则无统计学意义;DM1组HOMA2IR、IL18显著高于DM2组,脂联素显著低于DM2组;(2)T2DM组按脂联素水平分两组后发现,低脂联素组HOMA2IR及IL18水平显著升高。(3)T2DM组脂联素与IL18水平明显负相关。结论血脂联素水平是反映早期IR的一项敏感指标,可反映T2DM患者IR的程度;脂联素水平下降可能是促发IL18等炎症因子水平升高的始动因素。关键词糖尿病,2型;脂联素;胰岛素抵抗;白细胞介素18ASSOCIATIONOFSERUMADIPONECTINLEVELWITHINTERLEKIN18ANDINSULINRESISTANCEINTYPE2DIABETESCHENJINFENG,CHENNUOQI,YANGHONGYING,WUJINZHI,SHIYINGDEPARTMENTOFENDOCRINOLOGY,ZHANGZHOUMUNICIPALHOSPITAL,AFFILIATEDTOFUJIANMEDICALUNIVERSITY,ZHANGZHOU363000,CHINAABSTRACTOBJECTIVETOINVESTIGATETHEASSOCIATIONOFSERUMADIPONECTINLEVELWITHSERUMINTERLEKIN18IL18ANDINSULINRESISTANCEIRINTYPE2DIABETESMELLITUST2DMMETHODS60PATIENTSWITHT2DMWEREDIVIDEDINTOGROUPOVERWEIGHT/OBESET2DMDM1,30CASESANDGROUPNONOBESET2DMDM2,30CASESBASEDONTHEBODYMASSINDEXBMITHEHEALTHYPERSONSWITHTHESIMILARAGE,SEX,ANDBMITODMGROUPWERECHOSENASTHECONTROLGROUP1GROUPC1,30CASESANDGROUP2GROUPC2,30CASESTHEBODYHEIGHT,WEIGHT,BLOODPRESSURE,WAISTANDHIPCIRCUMFERENCE,ADIPONECTIN,IL18,FASTINGPLASMAGLUCOSEFPG,FASTINGSERUMINSULINFINSANDBLOODLIPIDWEREMEASUREDTHEDEGREEOFIRWASEVALUATEDBYHOMA2IRRESULTS1THESERUMLEVELSOFADIPONECTIN,IL18ANDTHEVALUEOFHOMA2IRWERESIGNIFICANTLYDIFFERENTBETWEENTHEGROUPT2DMANDTHECONTROLGROUP(ALLP<001)THEGROUPC1HADSIGNIFICANTLYHIGHERHOMA2IRANDLOWERADIPONECTINLEVEL,WHILETHESERUMLEVELOFIL18HADNOSIGNIFICANTDIFFERENCETHESERUMLEVELSOFIL18ANDHOMA2IRWERESIGNIFICANTLYHIGHERINTHEGROUPDM1THANINTHEGROUPDM22ACCORDINGTOTHELEVELOFSERUMADIPONECTIN,GROUPT2DMWASDIVIDEDINTOTWOGROUPS,ANDTHENITWASFOUNDTHATHOMA2IRANDIL18WERESIGNIFICANTLYHIGHERINTHEGROUPWITHLOWERSERUMADIPONECTIN3SERUMADIPONECTINISNEGATIVELYRELATEDTOSERUMIL18INGROUPT2DMCONCLUSIONSTHESERUMADIPONECTINLEVELWASASENSITIVEINDEXTOREFLECTANEARLIERIRANDMIGHTREFLECTTHEDEGREEOFIRINT2DM2SERUMADIPONECTINISINVERSELYRELATEDTOSERUMIL18DECREASEINADIPONECTINMAYBEAPRIMARYFACTORWHICHLEADSTOANINCREASEDPROINFLAMMATORYCASCADE,INCLUDINGINCREASEINIL18SECRETIONKEYWORDSDIABETESMELLITUS,TYPE2;INSULINRESISTANCE;ADIPONECTIN;INTERLEUKIN182型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素抵抗INSULINRESISTANCE,IR为主要病理生理基础的慢性低度炎症状态,已证实C反应蛋白、IL6等炎症因子水平显著升高1。近年研究认为,脂肪源性细胞因子(如脂联素、白细胞介素18等)的异常在T2DM的发生发展中起重要作用,两者均与IR密切相关。本研究观察T2DM患者血脂联素与IL-18、IR的关系。1对象与方法11研究对象我院内分泌专科初诊T2DM患者60例,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准,无糖尿病急性并发症及其它急慢性疾病;参照2000年2月WHO亚太地区肥胖症诊断标准分为两组,各30例(1)超重/肥胖T2DM组(DM1组)BMI≥23KG/M2;(2)非肥胖T2DM组(DM2组)185KG/M2≤BMI≤229KG/M2。选择性别、年龄、BMI与糖尿病组相匹配的非糖尿病体检者60例为对照组,按同样的BMI标准分为对照组1(C1组)和对照组2(C2组)。研究对象均未使用ACE抑制剂、噻唑烷二酮类、阿斯匹林、Β肾上腺素能受体激动剂、糖皮质激素、胰岛素、雌性和雄性激素等药物。一般临床资料见表1。12研究方法由专人测清晨空腹身高、体重及腰臀围,计算BMI和腰臀比(WHR)。采用双抗夹心ELISA法测定血清脂联素和IL18(试剂盒来自美国TPI公司,由大连泛邦化工技术开发有限公司分装);FINS用ELISA法测定(试剂盒购自美国DSL公司);肝肾功能、FPG、血脂由美国柯达750型干式全自动生化分析仪测定;测定GADAB、ICA、IAA。以HOMA2CALCULATORV22计算HOMA2IR值,作为评价IR的指标2。13统计学处理用SPS115统计软件处理。数据以XS表示。两组间均数比较采用T检验,多组间比较采用单因素方差分析,双变量间关系用直线相关分析,多因素分析采用多元逐步回归法,非正态分布数据FINS、IL18以对数转换后进行统计分析。2结果21糖尿病组与对照组比较T2DM组血脂联素、HOMA2IR、IL18、FINS、空腹血糖与对照组差异均有统计学意义(P均<001)。DM1组HOMAIR、IL18、FINS显著高于DM2组,而脂联素显著低于DM2组;C1组HOMAIR显著高于C2组,而脂联素水平显著低于C2组,IL18差异则无统计学意义,见表1。表1T2DM组和对照组的一般临床资料和实验室检查比较﹙XS﹚TAB1CLINCALDATAOFBETWEENT2DMPATIENTSANDCONTROLGROUP﹙XS﹚组别N年龄BMIWHRFPG男/女岁KGM2MMOLL1C130(16/14)4329125531089004467032C230(16/14)4298421612093007476036DM130(16/14)436105262240900041040342DM230(16/14)4298721213#095007#1112375∆组别LGFINSHOMA2IRLGIL18脂联素MGL1C10810331009242024518257C204901805019234017703108DM10960351507287021081033DM2071032#△0905#△272019#△179082#注C1超重/肥胖对照组;C2非肥胖对照组;DM1超重/肥胖组;DM2非肥胖组;与C1比较,P<001;与DM1比较,#P<001;与C2比较,∆P<00122不同血脂联素水平与IL18、IR的关系按血脂联素水平由高到低将60例T2DM患者分为两组,结果发现,两组IL18及HOMA2IR均有显著性差异P005和P001,而对照组按相应的方法分组后发现,两组HOMA2IR、FINS有显著性差异(P001),但IL18水平无显著差异,见表2。表2T2DM患者不同脂联素水平与IL18、HOMA2IR关系﹙XS﹚TAB2ASSOCIATIONOFSERUMADIPONECTINLEVELWITHINTERLEKIN18ANDINSULINRESISTANCEINDIFFERENTADIPONECTINLEVELSINTYPE2DIABETESANDCONTROLGROUP组别N(男/女)脂联素LGIL18HOMA2IRLGFINSMGL1T2DM组高脂联素组30(16/14)18707827401910057077032低脂联素组3017/13077028286023140074090035对照组高脂联素组30(15/15)75406823402006041056019低脂联素组30(16/14)44109623702509070075031注T2DM组和对照组组内比较,P005,P00123脂联素与IL18、HOMA2-IR等指标的相关性分析表6脂联素与其它指标的相关分析项目对照组T2DM组RPRPLOGIL18-0010938-0270037BMI-0420001-044<0001腰围-04000020400002WHR-0380003-0370004HOMA2IR-0620000-0140279LOGFINS-060<0001-0130164T2DM组脂联素与IL18、BMI、腰围、腰臀比均呈负相关(R分别为-027、-044、-040、-037、,均P005);对照组脂联素与BMI、腰围、WHR、HOMA2IR、LOGFINS均呈负相关(R分别为-042、-040、-038、-062、060,均P005)24多元逐步回归分析T2DM组以脂联素为因变量,以HOMA2IR、IL18、BMI、腰围、WHR为自变量进行多元逐步回归分析结果显示,BMI为影响脂联素主要因素。对照组以脂联素为因变量,以HOMA2IR、IL18、BMI、腰围、WHR为自变量进行多元逐步回归分析分析结果显示,HOMA2IR、腰围为影响脂联素主要因素。3讨论大量研究发现,T2DM患者血C反应蛋白、IL6水平高于非糖尿病患者,说明T2DM是一种慢性炎症状态1。脂联素是一种脂肪组织特异性蛋白,在健康人血中含量丰富,以多种分子形式存在,其中以高分子量多聚体(HMW)活性最强3。脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化及胰岛素增敏作用,在IR和T2DM发病机制中起一定的作用4。有研究认为,脂联素水平下降是IR和代偿性高胰岛素血症的结果5,也可能是启动慢性炎症级联反应的重要环节6,7。本研究发现,T2DM组HOMA2IR显著高于对照组,脂联素水平显著低于对照组,依对照组C2(非肥胖组),C1组(肥胖组),DM2组(非肥胖T2DM组),DM1组(超重/肥胖T2DM组)顺序,IR程度逐渐加重,脂联素水平逐渐下降,说明脂联素水平与IR程度相平行,在未发现糖尿病的肥胖/超重个体中即出现脂联素水平下降。按脂联素水平的高低分组,结果显示,高脂联素组IR程度显著下降。相关分析显示,脂联素与BMI、腰围及IL18呈负相关。糖尿病组多元逐步回归分析显示,BMI是影响脂联素水平的主要因素。这与多数国内外研究结果相似8,9,进一步证实低脂联素水平与IR密切相关。因此脂联素可作为评价IR的早期指标,且可反映T2DM患者IR的程度。目前对肥胖、糖尿病患者脂联素下降的机制仍未完全阐明,胰岛素与脂联素之间的相互作用可能是其原因之一。BASU等研究认为,在IR早期,高胰岛素血症主要通过抑制HMW脂联素而降低血脂联素水平;反之,低脂联素使胰岛素敏感性进一步下降,导致机体代偿分泌更多的胰岛素水平以维持机体血糖的稳定,从而形成恶性循环5。IL18是一种前炎症因子,目前研究已证实脂肪组织是其重要来源之一10,在炎症级联反应中起着重要的作用,在糖尿病前期即出现升高11,可作为T2DM的预测因子12,13。国内对脂联素与IL18的关系研究甚少,两者之间关系尚存争议。国外CHANDRASEKAR等在3T3L1细胞培养中发现,IL18通过激活ERK1/2依赖的活化T细胞核因子(NFATC)4选择性地抑制脂联素的表达,提示IL18水平的升高可能是脂联素水平下降的原因14,15。STRACZKOWSKI等在不同的人群中同时观察脂联素和IL18之间的关系,发现脂联素与IL18之间存在显著负相关,但难以确定两者之间因果关系13。尚有部分研究未观察到两者之间存在相关。本研究在肥胖/超重非糖尿病组IL18、CRP水平未发现明显升高,而脂联素水平已经显著下降12;在糖尿病组,脂联素水平与IR、IL18负相关,IL18水平显著升高,且与IR程度正相关10;T2DM组根据脂联素高低分组进一步证实,低脂联素组血IL18水平显著升高。根据脂联素具有抗炎的特性,本研究结果提示,脂联素水平的下降可能是IL18等炎症因子级联反应的始动因素。本研究因所在地区人群的特点,采用的肥胖/超重标准低于国内外研究所使用的标准,因此所代表的IR程度较轻。研究中发现,在肥胖/超重非糖尿病组脂联素水平即明显下降,但IL18、CRP无显著升高10,这虽然与其他研究结果不符,但从中也提示,低脂联素水平在评价早期IR优于IL18、CRP,也可能是炎症级联反应的始动因素,但这仍需更多研究进一步证明。综上所述,脂联素可作为早期IR的评价指标,且可反映T2DM患者IR程度;T2DM患者血脂联素与IL18呈负相关,脂联素水平下降可能是促发IL18等炎症因子水平升高的始动因素。参考文献1BERTONIAG,BURKEGL,OWUSUJA,ETALINFLAMMATIONANDTHEINCIDENCEOFTYPE2DIABETESTHEMULTIETHNICSTUDYOFATHEROSISMESAJDIABETESCARE,2010,3348048102张家庆HOMA2-IR是个较好的胰岛素抵抗指数J中华内分泌代谢杂志,2005,21(4)304-3053FISHERFF,TRUJILOME,HANIFW,ETALSERUMHIGHMOLECULARWEIGHTCOMPLEXOFADIPONECTINCORRELATESBETTERWITHGLUCOSETOLERANCETHANTOTALSERUMADIPONECTINININDOASIANMALESJDIABETOLOGIA,2005,48(6)108410874EBINCH;OZKURTZN;EBINCFA;ETAL;ADIPONECTINANDINSULINRESISTANCEINOBESITYRELATEDDISEASESJJINTMEDRES2008,36171795BASUB,PAJVANIUB,RIZZARA,ETAALSELECTIVEDOWMREGULATIONOFTHEHIGHMOLECULARWEIGHTFORMOFADIPONECTININHYPERINSULINEMAANDINTYPE2DIABETESJDIABETES,2007,56(8)217421776STRACZKOWSKIM,KOWALSKAI,NIKOLAJUKA,ETALINCREASEDSERUMINTERLEUKIN18CONCENTRATIONISASSOCIATEDWITHHYPOADIPONECTINEMIAINOBESITY,INDEPENDENTLYOFINSULINRESISTANCEJINTJOBESLOND,2007,31(2)2212257TIANXINSHENG,KANGJUANYANGADIPONECTINANDITSASSOCIATIONWITHINSULINRESISTANCEANDTYPE2DIABETESJJGENETGENOMICS,2008,3563213268SHENGT,YANGKADIPONECTINANDITSASSOCIATIONWITHINSULINRESISTANCEANDTYPE2DIABETESJJGENETGENOMICS2008,35(6)3213269SATTARN,WANNAMETHEESG,FOROUHINGNOVELBIOCHEMICALRISKFACTORSFORTYPE2DIABETESPATHOGENICINSIGHTSORPREDICTIONPOSSIBILITIESJDIABETOLOGIA,2008,51(6)92694010SKURKT,KOLBH,MULLERSCHOLZES,ETALTHEPROATHEROGENICCYTOKINEINTERLEUKIN18ISSECRETEDBYHUMANADIPOCYTESJEURJENDOCRINOL,2005,152(6)86386811OSBORNO;GRAMH;ZORRILLAEP;ETALINSIGHTSINTOTHEROLESOFTHEINFLAMMATORYMEDIATORSIL1,IL18ANDPGE2INOBESITYANDINSULINRESISTANCEJSWISSMEDICALWEEKLY,2008,138454666567312陈锦凤,陈诺琦,杨红英2型糖尿病患者血清白细胞介素18、C反应蛋白水平与胰岛素抵抗相关J中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)232413HIVERTMF,SUNQ,SHRADERP,MANTZOROSCS,ETALCIRCULATINGIL18ANDTHERISKOFTYPE2DIABETESINWOMENJDIABETOLOGIA,2009,52102101210814CHANDRASEKARB,PATELDN,MUMMIDIS,ETALIL18SUPPRESSESADIPONECTINEXPRESSIONIN3T3L1ADIPOCYTESVIAANOVELSIGNALTRANSDUCTIONPATHWAYINVOLVINGERK1/2DEPENDENTNFATC4PHOSPHORYLATIONJJBIOLCHEM,2008,28374200420915SUNJ;XUY;DAIZ,ETALINTERMITTENTHIGHGLUCOSESTIMULATEMCPL,IL18,ANDPAI1,BUTINHIBITADIPONECTINEXPRESSIONANDSECRETIONINADIPOCYTESDEPENDENTOFROSJCELLBIOCHEMBIOPHYS,2009,553173180附作者单位福建医科大学附属漳州市医院,福建漳州,363000通讯作者陈诺琦,电子信箱CHENNUOQIMEDMAILCOMCN联系电话18959676082或05962230626
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