CT 引导下放射性125 I 粒子植入治疗难治性肝转移癌的临床观察.pdfCT 引导下放射性125 I 粒子植入治疗难治性肝转移癌的临床观察.pdf

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CT引导下放射性125I粒子植入治疗难治性肝转移癌的临床观察300060天津天津医科大学附属肿瘤医院介入治疗科天津市肿瘤防治重点实验室李保国,郭志,王海涛,张炜浩【摘要】目的评价CT引导下放射性125I粒子植入近距离放射治疗难治性肝转移癌的临床价值。方法2010年1月至2012年1月在CT引导下实施125I粒子植入治疗的40例难治性肝转移癌患者,共有可测量病灶94个。评价临床疗效、术后并发症及不良反应。结果至植入术后6个月时,94个病灶中获完全缓解(CR)32个,部分缓解(PR)48个,稳定(SD)9个,进展(PD)5个,有效率(RR)为85􀆰1%。术后随访时间为4~31个月,平均13个月。至随访结束时,1年生存率为75􀆰0%。无手术相关的严重并发症及3~4级不良反应。结论CT引导下125I粒子植入治疗的疗效确切、毒副反应少,可作为难治性肝转移癌新的有效治疗手段。【关键词】肝转移癌;近距离放射治疗;放射性125I粒子中图分类号R735􀆰7文献标识码A文章编号1009-0460(2013)08-0713-05CLINICALOBSERVATIONOFCT⁃GUIDED125ISEEDIMPLANTATIONONREFRACTORYMETASTATICLIVERCANCERLIBAOGUO,GUOZHI,WANGHAITAO,ZHANGWEIHAO.DEPARTMENTOFINTERVENTIONALTHERAPY,CANCERHOSPITALOFTIANJINMEDICALUNIVERSITY,KEYLABORATORYOFCANCERPREVENTIONANDTHERAPY,TIANJIN300060,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVETOEVALUATETHECLINICALVALUEOFCT⁃GUIDEDRADIOACTIVE125ISEEDIMPLANTATIONBRACHYTHERAPYFORREFRAC⁃TORYMETASTATICLIVERCANCER.METHODSFORTYREFRACTORYMETASTATICLIVERCANCERPATIENTSWITH94MEASURABLEMETASTATICFOCIWERETREATEDUNDERTHECT⁃GUIDEDWITHTHE125IRADIOACTIVITYSEEDINTERSTITIALBRACHYTHERAPYFROMJANUARY2010TOJANUARY2012.THECLINICALEFFECTS,POSTOPERATIVECOMPLICATIONSANDADVERSEREACTIONSWEREEVALUATED.RESULTSAFTEROPERATIONFOR6MONTHS,OFALLTHE94MEASURABLEME⁃TASTATICFOCI,32FOCIGOTCOMPLETERESPONSE(CR),PARTIALRESPONSE(CR)WASOBSERVEDIN48FOCI,STABLEDISEASE(SD)IN9FOCIANDPROGRESSIVEDISEASE(PD)IN5FOCI.THERESPONSERATE(RR)WAS85􀆰1%.THEFOLLOW⁃UPRANGEDFROM4TO31MONTHS(AVERAGE13MONTHS).ATTHEENDOFTHEFOLLOW⁃UPPERIOD,1⁃YEARSURVIVALRATEWAS75􀆰0%.NOSERIOUSOPERATIVEORPOSTOPERATIVECOMPLICATIONSANDGRADE3⁃4ADVERSEEFFECTSOCCURRED.CONCLUSIONCT⁃GUIDED125ISEEDIMPLANTATIONBRACHYTHERAPYSHOWEDGOODCLINICALEFFECTSBUTFEWERSIDEEFFECTS.ITCANBEUSEDASANEWTREATMENTOPTIONFORPATIENTSWITHREFRACTORYMETASTATICLIVERCANCER.【KEYWORDS】METASTATICLIVERCANCER;BRACHYTHERAPY;RADIOACTIVE125ISEED以手术为主的多学科综合治疗是目前公认的肝转移癌的规范治疗方案。局部消融、介入治疗、系统化疗和分子靶向药物治疗等非手术治疗手段均在其中扮演着重要的角色并显示出良好的临床获益[1⁃4]。但对于转移灶累及重要血管或胆管、伴有不可切除的肝外转移及因同时合并其他脏器功能障碍而不能耐受手术或消融治疗的难治性肝转移癌而言,上述治疗方法的获益较差[5]。放射性125I粒子组织间植入近距离放疗是近年来新兴的抗肿瘤治疗方法之一,在前列腺癌和肺癌等原发实体肿瘤的应用中能增加患者的临床获益[6,9]。本院于2010年1月至2012年1月应用该技术治疗40例难治性肝转移癌,获得了较好疗效,现将结果报告如下。1资料与方法1􀆰1一般资料病例为天津医科大学附属肿瘤医院2010年1月至2012年1月收治的采用CT引导下放射性125I粒子植入治疗的40例难治性肝转移癌患者。其中男性28例,女性12例;年龄为31~79岁,中位年龄52岁;KPS评分均>70分;原发肿瘤大肠癌22例,胃癌7例,肺癌4例,乳腺癌4例,食317临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期CHINESECLINICALONCOLOGY,AUG.2013,VOL.18,NO.8管癌2例,十二指肠癌1例。40例患者共有可测量病灶94个,每例2~5个肝转移灶,病灶直径1􀆰5~9􀆰4CM,平均5􀆰7CM。均经肝穿刺活检病理证实为转移性癌,且肝脏病灶未接受过放射治疗,并具备下列难治性肝转移癌特征之一(1)全身情况较差,不能耐受手术和局部消融治疗;(2)合并不可切除的肝外转移病灶;(3)病灶邻近肝门部血管或胆管等重要结构;(4)手术切除或局部消融治疗后仍有病灶残留或复发;(5)全身系统治疗后的肝转移灶未得到有效控制。见表1。表140例肝转移癌不同特征的可测量病灶数目病例特征N转移灶数目2个3个4个5个不能耐受手术或局部消融87100合并肝外转移不可切除54100邻近肝门部血管或胆管139220手术或局部消融后残留或复发66000系统治疗未控制85111合计40315311􀆰2仪器和设备引导定位设备使用东芝TOSHI⁃BAAQUILION16排螺旋CT;计算机立体定位系统为和佳HGGR⁃3000型放射性粒子治疗计划系统;粒子植入器械采用国产18G粒子植入针和弹夹式推送套管系统。1􀆰3125I粒子生产厂家为北京原子高科核技术应用股份有限公司,具体参数长度为4􀆰5MM,直径为0􀆰8MM,内有3􀆰0MM0􀆰5MM银柱吸附125I粒子,其外是壁厚0􀆰05MM的钛壳;平均能量27~35KEV,半衰期59􀆰6D,半价层为0􀆰025MM铅。单个粒子的放射性活度为23􀆰31~29􀆰97MBQ(0􀆰63~0􀆰81MCI),组织穿透能力1􀆰7CM,初始剂量率7CGY/H。粒子装入弹夹前再次进行活度测量,合格者分装后消毒备用。1􀆰4治疗方法1􀆰4􀆰1术前检查治疗前常规行心肺功能及肝肾功能、凝血功能等血液学指标检查;同时行上腹部增强CT,记录可测量病灶的大小、分布范围及其与周围重要结构的关系。1􀆰4􀆰2制定植入计划将采集的增强CT扫描图像数据输入立体治疗计划系统(TREATMENTPLANNINGSYSTEM,TPS)勾画肿瘤靶区(GROSSTARGETVOLUME,GTV)和计划靶区(PLANNINGTARGETVOLUME,PTV),计算肿瘤匹配周边剂量(MATCHEDPERIPHERALDOSE,MPD)、粒子放射性活度、所需粒子数目。PTVD90为100~150GY。根据病变所在的位置与周围解剖结构的关系确定穿刺方向、穿刺点,避开血管、胆管及胆囊等结构。实际操作中按间距1􀆰0~1􀆰5CM布源。对残留厚度≤1􀆰0CM的肿瘤平面则采用18􀆰5~29􀆰6MBQ活度的粒子按计划植入;90%等剂量曲线包括90%的肿瘤靶体积范围。1􀆰4􀆰3植入过程常规心电监护,CT平扫定位后按治疗计划以18G穿刺针穿刺至靶点,重复扫描确认穿刺角度、深度无误后连接弹夹式推送套管系统,将粒子籽源逐一植入瘤内,再次扫描明确粒子分布情况并行术后剂量验证,验证的计量学参数包括D80、D90、D100、V90、V100、V150、平均吸收剂量、PTV体积,根据剂量体积直方图(DVH图)计算靶区实际剂量;比较术前、术后各组数据差异,不足部分予以矫正。1􀆰4􀆰4术后处理术后即刻再次复查CT平扫,明确有无气胸、岀血及125I粒子异常分布。常规给予保肝、支持治疗1周,1~4周内每周复查血常规及肝功能,1个月、3个月复查增强CT,以后每3个月复查1次。1􀆰5疗效评价参照世界卫生组织(WHO)肿瘤疗效评价标准评价,分为完全缓解(CR)所有目标病灶消失,影像学检查不能显示肿瘤或仅有金属离子聚集影;部分缓解(PR)肿瘤缩小,增强CT上2个相互垂直的肿瘤最大直径的乘积比治疗前减少≥50%;稳定(SD)乘积比治疗前减少<50%或增大<25%;进展(PD)乘积比治疗前增大≥25%,或出现新病灶。以CR+PR计算有效率(RR)。术后疼痛、肝功能损害及骨髓抑制程度均参照WHO相应的分级标准进行评价。1􀆰6统计学分析采用SPSS16􀆰0版软件进行统计处理。用KAPLAN⁃MEIER法进行生存分析。以P<0􀆰05为差异有统计学意义。2结果2􀆰1125I粒子植入情况40例患者均在CT引导下成功实施125I粒子植入治疗,粒子植入数目为3~96粒,平均27粒。全组粒子植入术前与术后的D80、D90、平均吸收剂量及PTV体积的差异无统计学意义(P>0􀆰05);部分患者术前、术后的D100、V90、V100具有统计学差异(P<0􀆰05)。粒子分布范围满意率为97􀆰5%。417临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期CHINESECLINICALONCOLOGY,AUG.2013,VOL.18,NO.82􀆰2临床疗效随访至植入术后6个月时,无死亡病例,94个病灶中获CR32个,PR48个,SD9个和PD5个,RR为85􀆰1%。术后1年则获CR49个、PR19个、SD15个和PD11个,RR为72􀆰4%。随访时间为4~31个月,平均13个月。至随访结束时,共有13例患者死亡,其中3例死于肝转移癌进展,8例死于同时合并的肝外转移灶进展,1例死于心功能不全,1例死于继发的肺部感染。1年生存率为75􀆰0%。见图1、图2。图1乳腺癌术后肝转移125I粒子植入前、后的CT影像比较图240例难治性肝转移癌患者的生存曲线2􀆰3手术并发症手术并发症主要有肝内胆管损伤4例、血管损伤2例、气胸1例。胆管损伤表现为肝内胆管少量积气,不伴有腹膜炎、胆系感染等,未予特殊处理;血管损伤表现为重复CT扫描时见肝周少量积液,术后仅辅以药物止血治疗;气胸因肺压缩面积未超过30%,仅给予临床观察。2􀆰4不良反应术后最常见不良反应为穿刺术后1~3日内出现不同程度的肝区疼痛,2级(中度疼痛)以上7例(17􀆰5%),辅以止痛治疗后均有效缓解;5例(12􀆰5%)在术后1周出现1级肝功能损害,保肝支持治疗1周后恢复正常;4例(10%)在术后2周时出现1级白细胞减少,未治疗4周后均恢复正常;无发热及恶心、呕吐。3讨论难治性肝转移癌治疗获益情况严重影响肝转移癌的总体疗效和预后,如何能够最大限度地增加其治疗获益,始终是临床和基础研究所面临的重要课题。本研究结果显示,CT引导下放射性125I粒子植入近距离放射治疗难治性肝转移癌,短期内肿瘤的局部控制率较高,中长期生存获益增加,治疗相关的不良反应和并发症的发生率均较低。肝转移病灶的临床病理特点及不同治疗方法的局限性是难治性肝转移癌治疗获益较差的主要原因。肝脏是直肠癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤血行转移的常见实质性靶器官之一[8⁃10]。手术根治性切除是肝转移癌首选的有效治疗手段,在结直肠癌肝转移病例中,切除所有可测量的肝脏病灶(R0切除)、保留正常肝体积的20%~30%,5年生存率可达到30%~40%;但遗憾的是,仅有10%的病例符合可切除的标准[8,11],而对于不能耐受手术治疗、转移灶邻近血管或胆管不能实施根治性切除及术后再次复发不具备手术切除条件的患者,中位生存期约为6􀆰9个月,5年生存率接近0[5,12]。非手术治疗方法如局部消融、介入栓塞化疗、系统化疗等虽能进一步改善部分肝转移癌的生存预后,但射频、冷冻、微波等局部消融技术主要适用于转移灶数目不超过3个且最大直径<3CM的肝转移病例[13⁃16],对病灶体积较大或邻近重要结构及散在分布时容易出现残留而再次复发;介入栓塞治疗适宜于转移灶血供相对丰富的病例,但结直肠癌、乳腺癌等转移灶大多数为乏血供病灶,难以实施有效栓塞治疗[17⁃18]。贝伐单抗和曲妥珠单抗等分子靶向药物仅能对含有某种靶向药物结合位点的肿瘤亚型起效[19⁃20]。常规放射治疗是治疗肿瘤的主要手段之一,但单位体积内的肝组织辐照剂量过大时导致的放射性肝损伤一直是临床上关注的问题[21];正常肝组织对射线的耐受度仅为30GY,而肝转移瘤的耐受度则高达40GY或40GY以上,远高于肝细胞所能耐受的安全照射剂量,但提高局部控制率必需增大局部组织的受照剂量,因此继发的肝功能损害也会显著增加[22⁃23]。因此,对于难治性肝转移癌即便实施以手术为主的综合治疗也难以获得满意的临床疗效[24]。本研究结果显示,CT引导下125I粒子植入近距离放射治疗难治性肝转移癌能在短期内提高局部517临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期CHINESECLINICALONCOLOGY,AUG.2013,VOL.18,NO.8控制率。125I粒子半衰期为59􀆰6天,能够持续发散27􀆰4~31􀆰5KEV的低能X线及35􀆰5KEV的Γ射线,半衰期内局部组织吸收剂量可达160~180GY,杀伤范围遵循平方反比定律,正常组织吸收的剂量很少而肿瘤组织吸收剂量较大,造成肿瘤病灶亚致死性损伤或潜在致死损伤,而正常组织可快速进行修复,短期内可有效控制病灶进展。本组全部病例共94个可测量病灶,CT引导下放射性125I粒子植入治疗术后结果显示,术前、术后的D80、D90、平均吸收剂量及PTV体积无明显差异。随访至术后6个月结束时,获CR32个,PR48个,SD9个和PD5个,总的局部控制率高达85􀆰1%,这一结论与国外报道在肺癌、前列腺癌等实体肿瘤中应用125I粒子的治疗结果基本一致[6,25⁃26]。本研究结果还显示,CT引导下125I粒子植入近距离放射治疗难治性肝转移癌的相关并发症及不良反应均较少,中长期随访结果令人满意,有可能改变放射治疗仅能作为肝转移癌姑息性治疗手段的这一传统理念[22⁃23]。CT引导下实施的125I粒子植入治疗具有创伤小、穿刺位置精准、操作过程可控性较好、图像空间分辨率较高等优点,这使得植入后粒子分布更接近于术前TPS计划结果,降低了围手术期相关的并发症和不良反应的发生率。本研究40例患者中手术相关并发症包括肝内胆管损伤4例、血管损伤2例和1例少量气胸,未予特殊处理即可有效控制;相关不良反应主要为术后1~3日内出现不同程度的肝区疼痛,辅以止痛治疗后均有效缓解;术后1周左右出现轻度肝功能损害,保肝支持治疗后恢复正常;个别病例出现轻度白细胞减少,可自行恢复正常。与传统的常规放射治疗相比,125I粒子植入治疗的并发症及不良反应发生率均较低。随访至术后1年时,总的局部控制率达72􀆰4%,总生存率为75􀆰0%,接近具有手术治疗或消融治疗指征患者的生存获益[12,14⁃15,27]。CT引导下125I粒子植入治疗也存在一定的局限性。该技术仍属于局部治疗,受肝转移灶的形态、大小、数目、周围解剖关系及操作者技术水平、肝外转移灶进展情况等因素影响[28⁃30]。本组病例中,部分患者术前、术后的D100、V90、V100的差异有统计学意义,提示靶区内剂量分布不均匀。随访至术后6个月时,有9个未缓解病灶及5个进展病灶,CT检查提示7个病灶瘤体内粒子植入数量不足,4个病灶粒子分布不均。分析其原因,前者由于肿瘤进展速度较快,肿瘤组织未能完全灭活;后者与瘤体内出现坏死区导致粒子分布异常有关。因此,要实现每个转移病灶都能够获得较好的局部控制率,必需在术前根据增强CT扫描及测量结果,按照TPS计划系统精确计算拟植入125I粒子的数目、剂量以及布源间距,保证90%等剂量曲线包括90%的肿瘤靶体积范围,周边匹配剂量足量,遵循技术操作标准,术中根据复查结果及时调整计划,术后定期复查,及时补量,保障在局部控制肝肿瘤生长的同时,最大限度地保护肿瘤周围正常组织。另外,本组病例由于随访时间较短,远期生存获益情况还有待于进一步观察;联合微创消融治疗、静脉化疗或分子靶向药物治疗是否能够进一步增加临床获益,还需要设计合理的大样本、多中心随机对照研究证实。总之,CT引导下的125I粒子植入治疗创伤小、安全性较高,短期内能够快速控制难治性肝转移癌进展,为临床治疗提供了一种新的有效手段。参考文献[1]ZHUDX,RENL,WEIY,ETAL.OUTCOMEOFPATIENTSWITHCOLOR⁃ECTALLIVERMETASTASISANALYSISOF1,613CONSECUTIVECASES[J].ANNSURGONCOL,2012,19(9)2860-2868.[2]PARKJB,KIMYH,KIMJ,ETAL.RADIOFREQUENCYABLATIONOFLIVERMETASTASISINPATIENTSWITHLOCALLYCONTROLLEDPANCREATICDUCTALAD⁃ENOCARCINOMA[J].JVASCINTERVRADIOL,2012,23(5)635-641.[3]SIDERASPA,SOFOCLEOUSCT,BRODYLA,ETAL.SUPERSELECTIVEIN⁃TERNALRADIATIONWITHYTTRIUM⁃90MICROSPHERESINTHEMANAGEMENTOFACHEMOREFRACTORYTESTICULARLIVERMETASTASIS[J].CARDIOVASCINTERVENTRADIOL,2012,35(2)426-429.[4]DEBAERET,DESCHAMPSF.ARTERIALTHERAPIESOFCOLORECTALCANCERMETASTASESTOTHELIVER[J].ABDOMIMAGING,2011,6(6)661-670.[5]SHARMAS,CAMCIC,JABBOURN.MANAGEMENTOFHEPATICMETASTA⁃SISFROMCOLORECTALCANCERSANUPDATE[J].JHEPATOBILIARYPAN⁃CREATSURG,2008,15(6)570-580.[6]WANGZM,LUJ,LIUT,ETAL.CT⁃GUIDEDINTERSTITIALBRACHYTHER⁃APYOFINOPERABLENON⁃SMALLCELLLUNGCANCER[J].LUNGCANCER,2011,74(2)253-257.[7]SNYDERKM,STOCKRG,BUCKSTEINM,ETAL.LONG⁃TERMPOTENCYPRESERVATIONFOLLOWINGBRACHYTHERAPYFORPROSTATECANCER[J].BJUINT,2012,110(2)221-225.[8]DAVISBJ,HORWITZEM,LEEWR,ETAL.AMERICANBRACHYTHERAPYSOCIETYCONSENSUSGUIDELINESFORTRANSRECTALULTRASOUND⁃GUIDEDPERMANENTPROSTATEBRACHYTHERAPY[J].BRACHYTHERAPY,2012,11(1)6-19.617临床肿瘤学杂志2013年8月第18卷第8期CHINESECLINICALONCOLOGY,AUG.2013,VOL.18,NO.8[9]CHANMD,DUPUYDE,MAYO⁃SMITHWW,ETAL.COMBINEDRADIO⁃FREQUENCYABLATIONANDHIGH⁃DOSERATEBRACHYTHERAPYFOREARLY⁃STAGENON⁃SMALL⁃CELLLUNGCANCER[J].BRACHYTHERAPY,2011,10(3)253-259.[10]KHATRIVP,PETRELLINJ,BELGHITIJ.EXTENDINGTHEFRONTIERSOFSUR⁃GICALTHERAPYFORHEPATICCOLORECTALMETASTASESISTHEREALIMIT[J].JCLINONCOL,2005,23(33)8490-8499.[11]PIVOTX,ASMARL,HORTOBAGYIGN,ETAL.ARETROSPECTIVESTUDYOFFIRSTINDICATORSOFBREASTCANCERRECURRENCE[J].ONCOLOGY,2000,58(3)185-190.[12]KAGOHASHIK,SATOHH,ISHIKAWAH,ETAL.LIVERMETASTASISATTHETIMEOFINITIALDIAGNOSISOFLUNGCANCER[J].MEDONCOL,2003,20(1)25-28.[13]NORDLINGERB,VANCUTSEME,ROUGIERP,ETAL.DOESCHEMOTHER⁃APYPRIORTOLIVERRESECTIONINCREASETHEPOTENTIALFORCUREINPA⁃TIENTSWITHMETASTATICCOLORECTALCANCERAREPORTFROMTHEEUROPE⁃ANCOLORECTALMETASTASESTREATMENTGROUP[J].EURJCANCER,2007,43(14)2037-2045.[14]CUMMINGSLC,PAYESJD,COOPERGS.SURVIVALAFTERHEPATICRE⁃SECTIONINMETASTATICCOLORECTALCANCERAPOPULATION⁃BASEDSTUDY[J].CANCER,2007,109(4)718-726.[15]WONGSL,MANGUPB,CHOTIMA,ETAL.AMERICANSOCIETYOFCLINICALONCOLOGY2009CLINICALEVIDENCEREVIEWONRADIOFREQUEN⁃CYABLATIONOFHEPATICMETASTASESFROMCOLORECTALCANCER[J].JCLINONCOL,2010,28(3)493-508.[16]HURH,KOYT,MINBS,ETAL.COMPARATIVESTUDYOFRESECTIONANDRADIOFREQUENCYABLATIONINTHETREATMENTOFSOLITARYCOLORECTALLIVERMETASTASES[J].AMJSURG,2009,197(6)728-736.[17]PAGANINIAM,ROTUNDOA,BARCHETTIL,ETAL.CRYOSURGICALABLA⁃TIONOFHEPATICCOLORECTALMETASTASES[J].SURGONCOL,2007,16(SUPPL1)137-140.[18]LIANGP,WANGY,YUX,ETAL.MALIGNANTLIVERTUMORSTREAT⁃MENTWITHPERCUTANEOUSMICROWAVEABLATION⁃⁃COMPLICATIONSAMONGCOHORTOF1136PATIENTS[J].RADIOLOGY,2009,251(3)
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