HIF-la, VEGF, iNOS 在消化性溃疡中的表达及中药的干预效应[J].pdfHIF-la, VEGF, iNOS 在消化性溃疡中的表达及中药的干预效应[J].pdf

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3202011年4月第31卷第4期JILINJOURNALOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE2011V01.31NO.4考球中良药临床研究HIFLA、VEGF、INOS在消化性溃疡中的表达及中药的干预效应李芳1,葛惠男21.南京中医药大学,江苏南京210029;2.南京中医药大学苏州附属医院,江苏苏州215003摘要低氧诱导因子.KMF1A是一个在介导多细胞和系统对缺氧及缺血稳态反应中发挥关键作用的核转录因子,了解其特殊的生物学特性以便可以调控相关目的基因,如血管内皮细胞生长因子VEGF、诱导型一氧化氮合酶INOS的表达,对认识因组织缺血缺氧有关的消化性溃疡的病理生理过程有重要意义。HIF.1A作为基因调节靶点将成为消化性溃疡预防和治疗的新途径。关键词HIFLA;VEGF;INOS;消化性溃疡;土荆芥;三七;小檗碱中图分类号R256文献标志码A文章编号10035699201104032003消化性溃疡PEPTICULCER,PU是病灶可累及黏膜全层、甚至穿透胃十二指肠壁全层的坏死性病变,其愈合需要细胞的移行及再上皮化、活跃的细胞增生、大量新生血管的形成等条件。近年来通过对HIFLCT的研究发现,其对机体缺氧的感受具有特异性,低氧时HIFIA在组织细胞中广泛表达,从而提高机体对缺血、缺氧的耐受,维持体内氧稳态1,启动炎症修复,利于溃疡愈合。LNLFLA的低氧活动性调节作用在常氧条件下,HIFIA亚基虽然表达,但很快降解HIFLA的半衰期1MIN。但低氧条件下,HIFIA蛋白分子氧依赖降解结构域ODD脯氨酸残基羟化受阻。会抑制HIF.1A蛋白降解,导致胞内HIFIA蛋白堆积引起低氧应答,主要包括1红细胞生成增加。2新生血管形成。3糖酵解加强等。这些适应性反应既增加氧的传递,又激活不需氧的代谢旁路,使机体能更好地适应低氧环境。溃疡的发生、发展甚至预后都与微循环障碍密切相关,伴随缺氧及应激反应可导致HIF1A转录因子的表达,调节多种靶基因【2J,如VEGF、EPO、INOS、COX.2、IGF2、糖酵解酶类等的表达。这些靶基因的产物涉及细胞的能量代谢、血管生成、血管扩张、细胞增殖和细胞存活等生理病理过程,它们或能增加缺氧组织的氧供应,或能降低细胞耗氧量,使机体组织对缺氧产生耐受与适应,从而对组织形成一种保护作用。研究【33显示在NSAID相关性胃黏膜损伤中,HIFLA的表达与胃黏膜缺血程度有关。而在硫乙胺诱导的十二指肠溃疡中检测到HIF1A及其相关基因的表达也增加【4J。2VEGF在溃疡愈合中的作用机制VEGF存在于血管内皮细胞中,在组织缺氧、局部缺血以及存在白细胞介素、ETI、细胞因子等情况下可促进其生成。VEGF主要通过调节各种胃黏膜保护因子和破坏因子之间的平衡而修复受损黏膜。在胃黏膜保护和慢性溃疡愈合过程中起双重作用【5J5,主要通过1提高微血管通透性,降低出血损伤。2特异性地作用于血管内皮细胞,直接刺激内皮细胞增殖。3激活单核细胞,促进其迁移,从而促进结缔组织和血管生成。4刺激内皮细胞产生NO,并使其浓度呈剂量依赖性升高,从而起血管维持作用【6J。JAINUM等7】研究发现,乙醇诱导的胃黏膜损伤大鼠模型,其胃黏膜中VEGF浓度在急性损伤后6H和3D内有2次高峰,用抗VEGF抗体阻断内源性VEGF后,其胃黏膜损伤程度有加重现象,而给予外源重组VEGF者则可明显减低胃黏膜损伤的程度。同样在溃疡边缘局部注射编码VEGF的CDNA后也可明显促进新生血管的形成,加速溃疡面愈合。3INOS在溃疡愈合中的作用机制INOS在生理情况下基因不表达,当受到某些细胞因子、病原微生物刺激后数小时,就会产生并持续大量地合成,进而导致NO合成的增多,并保持高水平和持续较长时间。NO为内源性血管扩张物质,广泛存在于消化道,可调节胃、小肠黏膜的血流量,对维万方数据考球中良药2011年4月第31卷第4期JILINJOURNALOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE2011V01.31NO.4321持黏膜的完整性和微血管屏障功能有重要作用。正常量的NO起免疫防御功能,调节胃、小肠黏膜血流量,维持黏膜完整性。4ⅢF.1A、VEGF、INOS的相互关系研究表明,细胞对缺氧的适应性主要靠H/FLA调节L8J8,而大量研究已揭示VEGF及INOS是HIF1的靶基因【9J4.1HIFLN及VEGFVINCENTKA等10把修饰过的HIFLCT经过基因转染的方法注入缺血组织后,能诱导VEGF以及一些下游基因的表达,最终导致缺血组织的血管新生,缺乏L1F1CO的诱导,VEGFMRNA水平显著降低。HIFLCT还可以增加缺氧情况下VEGF的稳定性【LIJ。4.2HIF1A及INOSJUNG等12在体内外缺氧条件下的心肌细胞内,发现INOS基因增强子的DNA序列中存在HIFLCT的结合特异位点,在低氧条件下能够促进INOS基因的表达,同时还发现IL113对脏LA诱导INOS基因的表达有协同作用,故认为NIFLCT是INOS基因转录活化的一个重要调节因子。5中药对HIFLCT、VEGF、INOS表达的研究现状消化性溃疡属于中医胃痛、吞酸等范畴,病因主要有肝胃不和、土虚木乘、气滞血瘀以及长期饮食不节、劳倦内伤而致,气滞、血瘀是其基本病理变化,疏肝理气、健脾和胃、化瘀止痛是治疗本病的根本大法1314|。5.1土荆芥.水团花曹名波等15发现土荆芥一水团花内容物通过促进NO,EGF等胃黏膜的保护因子分泌,上调胃黏膜上皮细胞EGFR水平,促进溃疡愈合。5.2三七朱凌宇等【16J研究发现,与模型对照组和柳氮磺胺吡啶组结肠炎比较,三七提取物低、中和高剂量组大鼠结肠黏膜炎症明显消除和溃疡愈合,杯状细胞数量及黏液增加,VEGF和HIF1表达显著增加,提高溃疡性结肠炎的治疗效果。5.3小檗碱潘龙瑞等17J研究发现小檗碱能显著增高大鼠胃组织NO及一氧化氮合酶NOS的含量,同时显著降低小鼠胃组织内皮素ET的含量,这可能是小檗碱改善小鼠GU黏膜愈合的作用机制之一。6结语众所周知,消化性溃疡的病理过程、胃黏膜保护作用机理及溃疡愈合质量都与组织缺血缺氧密切相关,所以HIFICI应该广泛参与其中。目前对HLFLCT与VEGF、INOS的相互作用关系研究已经取得一定进展,但研究领域主要集中在各型肿瘤、结肠炎、IZL腔炎等,在消化性溃疡方面则相对较少。对NIFLCT与VEGF、INOS的深入研究,有助于我们进一步从基因环节水平深刻地把握消化性溃疡病理变化及溃疡愈合质量的内在规律,为防治和研究消化性溃疡提供新的思路及途径。而目前中药在这方面的干预效应研究主要集中在单味药提取物的实验研究阶段,进一步探索及梳理清楚其中的作用机制,将拥有广阔的应用空间。参考文献1HOTK,ABRAHAMDJ,BLACK伽,ETA1.HYPOXIAINDUCIBLEFACTOR1INLOWERLIMBISEHEMIAJ.VASCULAR,2006,146321.327.2LLLKIWWJ,OTTLECZA,LALNBROLLG,ETA1.COORDINATEACTIVATIONOFHIF1ANDNFIAPPABDNABINDINGANDCOX2ANDVEGF旺一PRE船IONINRETINALEEUSBYHYPOXIAJJ.INVESTIGATIVEOPHTHAL砌O舒VISUALSCIENCE,2003,441041634170.3ITOIVI,TANAKAS,KIMS,ETA1.‰SPECIFICEXPRE鹤IONOFHYPOXLAINDUCIBLEFACTOR1ALPHAINHUMANGASTRICMACON.INDUCEDBYNONSTEROIDALANTIINFLAMMATORYDRUGJJ.ALIMENTPHARMAEOLTHER,2003,18SUPPL19098.4KHOMENKOT,DENGX,SANDOLRZ,ETA1.CYSTEAMINEALTER8REDOXSTATE.HIF1ALPHATRANSCRIPTIONALINTEMETIOMAND础嘲DUODEHALMUEO醐LOXYGENATIONNOVELILLSIGHTINTOTHERILECHAM町璐OFDUODENALULCERATIONJ.BIOEHEMBIOPHYSRESCONMMN,2004,317I121127.5MALARAB,J06KOJ,TYRPIEIVL,ETA1.DYNMIC8OFCHANGESINV越ICLLTARENDOTHELIAL妒OWTHFACTORVEGFEXPR嘲IONANDAILGI0粤RA砖SISINSTRESSINDUCEDST特IILDL|CEDGLT幽CILLCEIATIOLLINR嬲J.1阡LYSIOLPHARMAEOL,2005,562259271.6贺建华,李淑芳.血管内皮生长因子在胃溃疡愈合中的内源性变化的研究J.中国医药导报,2007,418130131.7JAINUIVI,DEVICS.CAST∞弘删VELLCLIOLRLOFCISSUSQU,,DR,MGU2LARISEXLLAETAGAINSTNSAIDINDUCEDGASLLICDEERROLEOFPROINTLAMMATORYCYTOKINESANDOXIDATIVED8删IGEJ.HEMBIDINTERACT,2006,1613262270.8WENGERRH,Q嘲栅M.0呵G既L∞ANDTHEHY岫INDUCIBLEFAETORLJ.BIOLCHEM,1997,3787609616.9SEME腿GL.HIFIANDHUMANDISELLFLE.O七HIOLLYINVOLVEDFACTORJ.GENESDEV,2000,14161983.1999.10VINCENTKA.SHYUKG,LUOY,ETA1.ANGIOGENESISISINDUCEDINARABBITMODELOFHINDLIMBISCHEMIABYNAKEDDNAENCODING蚰HIF1ALPHA/VEL6HY晡DTRANSCRIPTIONFACTORJ.CIRCLLLATIOLTL,2000,102122255.2261.11谷依学,李汉贤.缺氧诱导因子.1及血管内皮细胞生长因万方数据3222011年4月第31卷第4期JJLINDOUMALOFTRADITKTMLCHINESEMEDICINE2011V01.31NO.4右昝中区芴益气养阴镇悸汤治疗冠心病室性早搏气阴两虚挟瘀证的临床观察王微1,李春华2,李勇11.长春中医药大学,吉林长春130117;2.长春中医药大学附属医院,吉林长春130021摘要目的观察益气养阴镇悸汤治疗冠心病室性早搏气阴两虚挟瘀证的疗效。方法对80例患者随机分为2组,每组40例,对照组应用参松养心胶囊,治疗组应用益气养阴镇悸汤,比较两组临床疗效。结果治疗组与对照组临床疗效比较具有显著性差异P0.05。结论益气养阴镇剂汤对治疗冠心病室性早搏气阴两虚挟瘀证疗效肯定。关键词冠心病;室性早搏;益气养阴镇悸汤;气阴两虚挟瘀证中图分类号R256.21文献标志码A文章编号10035钠201104一032202笔者运用益气养阴、活血安神法,选用益气养阴镇悸汤治疗冠心病室性早搏气阴两虚挟瘀证40例,并设对照组40例进行临床观察,疗效确切,现报道如下。L临床资料1.1一般资料选取符合标准的长春中医药大学附属医院心内科门诊病例80例,随机分为治疗组和对照组。治疗组40例,男14例,女26例,年龄40~66岁。对照组40例,男16例,女24例,年龄42。68岁。2组在年龄、性别、病情分布,病情轻重等方面无显著差异P0.05,具有可比性。1.2试验病例标准心悸中医诊断标准参照2002年卫生部颁布中药新药治疗心悸的临床研究指导原则、西医冠心病诊断标准参照1979年9月全国中西医结合防治冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会修订标准制度、室性早搏诊断标准参照人民卫生出版社陈珠主编实用内科学第10版制定。中医辨证属气阴两虚挟瘀证,主症为心悸、乏力、口干,按照无症状及症状的轻、中、重程度,分别积0分及2,4、6分;次症为失眠、多梦、胸痛、气短、神倦懒言、盗汗、自汗,按照无症状及症状的轻、中、重度,分别积0分及1、2,3分。2疗效标准2.1根据心律失常标准制定显效动态心电图检查,室性早搏次数较治疗前减少50%以上或I_OWN分级前进2级。有效动态心电图检查,室性早搏次数较治疗前减少30%以上或L_OWN分级前进1级。无效动态心电图检查,室性早搏次数较治疗前减少小于30%,无变化或加重。2.2根据中医症候疗效判定标准采用尼莫地平法子表皮与胃癌生物学行为的关系J.南华大学学报医学版,2005,3311315.12JUNGF,PALMERLA,办伽N,ETA1.HYPOXICREGULATIONOFINDUCIBLENITRIC晒DESYNTHASE、,IAHYPOXIAINDUCIBLEFACTOR1INE,ALDIACMYOCYTESJ.CITER伪,2000,86325.13陈勇.自拟肠宁方内服加灌肠治疗溃疡性结肠炎J.吉林中医药,2006,261119.14曹银琰.半夏泻心汤治疗胃黏膜脱垂症54例J.吉林中医药,2006,26924.15曹名波,董蕾.土荆芥2水团花对胃溃疡大鼠黏膜保护作基金项目吉林省中医管理局科研项目2010PT029用的研究J.中国中药杂志,2007,31149.52.16朱凌字,顾贤.三七提取物对三硝基苯磺酸诱导溃疡性结肠炎大鼠结肠血管生成的研究J.中国中西医结合消化杂志,2008,16299.102.17潘龙瑞,明章银,蓝星莲,等.小檗碱对胃溃疡小鼠胃黏膜血管活性物质的影响J.时珍国医国药,2007,184771.772.作者简介李芳1985一,女,硕士研究生。研究方向中医内科消化系统疾病。收稿日期20101027万方数据
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