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临床应用Photofrin光动力治疗舌癌的临床观察1通讯作者,Email13802737617@139.com510515广州南方医科大学南方医院肿瘤中心李黎波,谢剑明1,陈锦章,罗宇玲,张兰英,罗荣城【摘要】目的观察Photofrin光动力治疗舌癌的临床疗效和安全性。方法2003年7月至2009年8月收治舌癌患者14例,Ⅰ~Ⅱ期4例,Ⅲ~Ⅳ期10例,所有舌癌患者均放弃或拒绝手术和放射治疗,并经病理确诊为高分化鳞癌。按2mg/kg静脉滴注光敏剂Photofrin,48h后经内镜导入光导纤维予波长630nm激光照射,照射方式分两种,即表面照射和组织间照射,治疗24h后清除坏死组织,并对深部肿瘤进行重复照射,治疗后1、3和6个月随访观察患者病灶的局部反应,并随访14例患者的生存情况。结果治疗后24h,病灶局部明显变暗、发紫,肿瘤组织坏死。舌癌患者光动力治疗总有效率为857%,完全缓解率为286%。获CR4例中Ⅰ期2例,Ⅱ、Ⅲ期各1例。14例患者中位生存期为135个月。结论光动力治疗舌癌总有效率高,且耐受性好,早期舌癌患者可以保留语言功能并达到临床根治的目的,晚期患者可以明显改善生活质量,是一种较好的姑息治疗手段。【关键词】Photofrin舌癌光动力疗法中图分类号R73986文献标识码A文章编号1009-0460(2010)12-1119-04ClinicalresearchofphotofrinphotodynamictherapyfortonguecarcinomaLILibo,XIEJianming,CHENJinzhang,LUOYuling,ZHANGLanying,LUORongcheng.CancerCenter,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,ChinaCorrespondingauthorXIEJianming,Email13802737617@139.com【Abstract】ObjectiveToevaluatetheclinicalefficacyandadverseeffectsofphotofrinphotodynamictherapy(PDT)inpatientswithtonguecarcinoma.MethodsFromJuly2003toAugust2009,fourteenpatientswithtonguecarcinomaweretreatedwithPDT.Thepatientsreceivedintravenousadministrationofphotofrinasthephotosensitizeratthedoseof2mg/kgintravenousdrip.After48h630nmlight(DIOMED)deliveredthroughcylinderdiffusingtipquartzfibersthatinsertedinthetonguecarcinomalesion(interstitialirradiation)andmicrolenquartzfibers(surfaceirradiation).Thenecrotictissueremovedand,ifnecessary,theprimarysitesandothernewlyidentifiedsitesweresubjectedtoasecondexposure48hlater.Thelocallesionreactionobservationswereperformedone,threeandsixmonthafterPDT.ResultsThetumorlesionschangeddark,empurpledandnecrotic.ThetotalrateofresponsetothePDTtreatmentwas857%,andthecompleteresponseratewas286%.Therewere3casesofⅠⅡstagepatientsin4casesofallCRpatients.Themedianoverallsurvivalwas135monthsin14patients.ConclusionPhotofrinPDTiseffectiveandsafeinthetreatmentoftonguecarcinoma,whichmaynotonlycureearlystagemalignancy,butalsomaintainthefunctionoftheorgan,andisalsoagoodappeasementmethodofadvancedtonguecancer.【KeyWords】PhotofrinTonguecarcinomaPhotodynamictherapy舌鳞状细胞癌是最常见的口腔恶性肿瘤,恶性程度高,且转移率也较高。目前舌癌的治疗是以手术治疗为主的综合治疗[1],除T1治疗可选择单一治疗方式外,对>T1期的治疗原则是手术、放疗、化疗等多学科的综合治疗,并可以进行不同治疗方法的贯序治疗或多重组合,甚至包括新方法如重离子治疗、调强放射治疗(IMRT)的使用。上述这些均有待进一步研究,以期提高舌癌局部控制率和生存率,为舌癌患者带来新的希望。虽然手术技术及辅助治疗手段不断完善,但目前我国舌癌患者的5年生存率9111临床肿瘤学杂志2010年12月第15卷第12期ChineseClinicalOncology,Dec.2010,Vol.15,No.12仍为66%~117%,严重影响患者的身心健康,降低了舌癌患者的生存质量[2],因此探索新的舌癌治疗方法势在必行。我院自2003年开展Photofrin光动力治疗(PDT),有14例患者接受了治疗,现报告如下。1资料与方法11病例资料南方医科大学南方医院肿瘤科于2003年7月至2009年8月期间收治的舌癌患者共14例,病例纳入标准为PDT的适应症,即所有光导纤维能够到达部位的肿瘤患者。其中早期舌癌患者TNM分期均为Ⅰ或Ⅱ期,无淋巴结转移,放弃或拒绝手术和放射治疗晚期肿瘤姑息治疗患者的一般体力状况评分(KPS)>60分。排除标准为PDT禁忌症,即光导纤维无法达到以及无法耐受光动力治疗的肿瘤患者。入组舌癌患者14例,男性10例,女性4例,年龄26~85岁,平均597岁。病程1个月~3年,平均15年。病灶主要位于舌体和舌两侧,肿瘤大小在15cm12cm~60cm50cm之间。临床表现为舌体局部糜烂、溃疡、出血等。重者舌体局部渗出明显,伴有恶臭,病灶向周围舌体蔓延,患者舌体无法回缩口中。中晚期舌癌主要以姑息治疗改善患者生存质量为主,而对于复发或早期肿瘤则以根治为目的。所有病例均经病理学检查确诊,病理类型为高分化鳞状细胞癌。既往治疗情况初治病例4例,放化疗后2例,多次化疗后3例,术后复发5例。入组患者均签署知情同意书。12治疗方法光敏剂Photofrin注射剂为加拿大药业有限公司生产。DIOMED630型半导体激光治疗机由英国激光仪器有限公司生产,激光波长630nm,脉冲输出,最高输出功率为2W,所用光纤为平切光纤和柱状光纤,平切光纤的输出功率为400mW,柱状光纤末端发光段长为1~5cm,输出功率为400mW/cm。对于有部分呼吸道梗阻的患者,或者肿瘤位于舌根或舌体后部预计PDT治疗后可能会出现呼吸道梗阻者,治疗前要先行气管切开,以防PDT治疗后肿瘤和正常组织肿胀和分泌物增多导致窒息对于肿瘤位于舌体前部预计治疗术中和术后将不会发生呼吸道梗阻的患者,则无须行气管切开插管,但在PDT治疗后必须在床边备用气管切开包和20号以上大针头,以防突发窒息时紧急处理。光敏剂Photofrin注射剂无需做过敏试验,按2mg/kg加入5g/L葡萄糖注射液内静脉滴注,其浓度为25g/L,并以5g/L葡萄糖注射液100ml冲管。静脉输入光敏剂后4~6周内患者应避光,严禁阳光或红外线照射,例如在家中需用窗帘防止光线进入,以防皮肤过敏。注射光敏剂48h后行630nm激光照射。治疗前先确定肿瘤的治疗范围和深度,表面肿瘤照光范围需超过肿瘤边界5mm以上,给予平切光纤或者微透镜光纤做表面照射,光照剂量100~150J/cm2。组织间照射则需要通过超声和手感确定肿瘤范围,先插入穿刺针,拔出针芯,后插入柱状光纤,根据肿瘤体积不同选择相应长度的光纤(1~5cm),定位准确后启动治疗激光。治疗边界同样要超出正常肿瘤边界5mm以上,对于超过10mm10mm10mm以上较大肿瘤要预先通过增强CT定位,根据CT测量的影像范围进行光纤插入数量的计算。插入光纤的每个点位之间应有衔接,光纤与光纤之间的间距不超过10mm,以免部分肿瘤组织光照剂量不足。柱状光纤的光剂量为200~300J/cm,24h后对于表浅肿瘤可清除坏死组织并对原有深处病灶和新发现病灶给以复照,光剂量可适当减少。根据具体情况对患者的病灶部位清除坏死组织,保持口腔清洁以防口腔感染,对于组织间PDT治疗而表面无病灶的患者则不必清创和复照。13疗效评价治疗后1个月通过复查判断疗效,之后每3个月复查1次,观察肿瘤有无复发征象。随访至2009年12月,观察PDT治疗前后症状及功能变化情况,同时用KPS评分评估功能保留情况。疗效评估标准采用1984全国激光血卟啉会议通过的PDT疗效通用标准完全效应(completeremission,CR)肿瘤完全消失,病理活检阴性,持续1个月以上明显效应(significantremission,SR)肿瘤最大径和其垂直径或肿瘤高度的乘积缩小>50%,并持续1个月稍有效应(minorremission,MR)肿瘤缩小<50%,并持续1个月无效(noremission,NR)肿瘤无变化或增大[3]。以CR+SR计算总有效率。2结果21近期疗效PDT治疗1个月后评价近期疗效,14例患者获CR4例,SR8例,MR2例,总有效率为857%,CR率为286%。获CR4例中Ⅰ期2例,Ⅱ、Ⅲ期各1例。见表1、表2。0211临床肿瘤学杂志2010年12月第15卷第12期ChineseClinicalOncology,Dec.2010,Vol.15,No.12表114例舌癌患者PDT治疗的近期疗效[例(%)]分期nCRSRMRCR+SRⅠ~Ⅱ43(750)1(250)0(0)4(1000)Ⅲ~Ⅳ101(100)7(800)2(100)8(800)合计144(286)8(571)2(143)12(857)22PDT治疗前后症状及功能变化情况Ⅰ~Ⅱ期患者PDT治疗后肿瘤坏死脱落,1~2个月后创面修复,治愈者可以恢复到正常水平,几乎看不到疤痕,能够保留正常的语言功能而Ⅲ~Ⅳ期多数患者在1个月评价时肿瘤有缩小,达到SR或者MR,但随着时间的延长,肿瘤局部仍缓慢生长,直至死亡。14例患者中位生存期为135个月。见表2。表214例舌癌患者采用PDT治疗的一般资料年龄(岁)性别TNM分期病灶(cm3)治疗方式以往治疗情况治愈生存时间(月)68男Ⅵ(T4N2M0)443组织间多次化疗后-1526男Ⅵ(T4N1M0)342组织间多次化疗后-656女Ⅰ(T1N0M0)2103表面初治+7752女Ⅲ(T2N1M0)231组织间放化疗后-1265男Ⅰ(T1N0M0)1215表面+组织间术后复发+6978女Ⅵ(T3N0M1)4532组织间术后复发-1066男Ⅵ(T4N0M1)463组织间术后复发-861男Ⅵ(T4N3M0)544组织间多次化疗后-339男Ⅵ(T4N2M0)4533组织间初治-1261男Ⅵ(T4N2M0)224组织间放化疗后-2066女Ⅲ(T2N1M0)121表面+组织间术后复发+3760男Ⅱ(T2N0M0)1822组织间术后复发-1553男Ⅱ(T2N0M0)1511组织间初治+3485男Ⅵ(T4N2M0)653组织间初治-323毒副反应14例舌癌患者PDT治疗后的毒副反应总体较轻,1例舌癌Ⅳ期老年患者治疗前未行气管切开,因PDT治疗引起局部水肿累及咽喉部,于治疗后出现严重的呼吸困难,遂予床边气管切开以改善通气。少数患者治疗后出现治疗部位肿痛,予止痛药物对症治疗后好转。治疗结束禁食2天逐步恢复流质饮食,1~2周后恢复正常饮食。所有患者均未出现骨髓抑制及肝肾毒性,心电图及胸片检查未见明显变化。所有患者由于避光较好,未出现光过敏现象。3讨论PDT的原理是用特定波长(630nm)的激光照射肿瘤局部以激发积聚于肿瘤组织中的光敏剂,通过光化学反应产生单线态氧、氧自由基和血栓素A2而选择性作用于肿瘤细胞,从而导致肿瘤细胞死亡及瘤组织中的微血管栓塞,使肿瘤组织崩解[4]。光动力疗法与手术、化疗、放疗等常规肿瘤治疗手段相比,具有以下优点(1)创伤小(2)毒性小(3)选择性好(4)适用性好(5)重复性好(6)可姑息治疗(7)可消灭隐性癌病灶(8)可保护容貌及重要器官功能。光动力疗法本身几乎无毒性,其主要缺点是皮肤光过敏。光动力疗法对于晚期肿瘤可以达到提高生存质量、延长生存期的目的,而对于早期肿瘤可以达到根治的效果[5]。对于皮肤恶性肿瘤,光动力疗法既可使患者解除病症的痛苦,又能够保留器官功能,并实现较好的美容功效。光敏剂在肿瘤组织中具有较高的选择性,而在正常组织中光敏剂的浓度较低,因此光动力治疗在恶性肿瘤治疗中具有优势[6]。本组所用半导体激光发生仪体积小、功率大,较以往的金蒸汽或其他类型激光发生仪有明显的改进[7]。另外,采用的光敏剂Photofrin也较前有明显的改进[8]。本组所选病例为舌癌,其中4例Ⅰ~Ⅱ期舌癌的治疗效果比较理想,治愈率高达75%(3/4),随访过程中未见复发且语言功能保留较好。在舌癌治疗中,用柱状光纤插入肿瘤组织做组织间照射时需将柱状光纤定位准确,治疗的光照剂量需足1211临床肿瘤学杂志2010年12月第15卷第12期ChineseClinicalOncology,Dec.2010,Vol.15,No.12量,治疗时密切观察治疗部位的变化。由于舌体的活动度很大,患者微小的吞咽动作和舌体回缩都会导致治疗部位的改变、舌体治疗局部光照不足,甚至光纤折断损毁。与日本Tanaka等[9]2001年研究相比,组织间光动力疗效在早期肿瘤优势很大,但在晚期肿瘤的疗效仍有争议。晚期经手术、放疗或化疗后无法控制其进展的恶性肿瘤,部分病灶位于舌根,严重影响患者的生活质量,如无法进食,因此,对于大多数晚期肿瘤来说只能采取姑息治疗。但是,PDT的近期疗效相当好,患者合并腔道梗阻大多得到明显改善,生活质量提高,本组中12例均明显改善,仅2例晚期患者稍有改善,与我们前期报道光动力治疗声带癌的结果相似[10]。大多数患者治疗后出现治疗部位疼痛,经对症处理后症状消失。在医护人员积极宣教下,无1例出现光过敏副作用。对于晚期舌根部舌癌行PDT,术前行气管切开以预防治疗后因组织充血肿胀导致窒息,本组仅发生1例相应的并发症。仍存活患者中3例为Ⅰ~Ⅱ期,提示早期舌癌由于肿瘤比较局限,无淋巴结转移,肿瘤病灶在光动力治疗的有效深度内,因此有可能获得根治,避免了半舌或全舌手术,保留了语言功能。存活患者中1例属Ⅲ期,伴1枚淋巴结转移,治疗中采用组织间光动力、表面光动力以及淋巴结组织间治疗,将肿瘤病灶完全包括在光动力治疗范围之内,提示上述操作可有效地治疗非早期肿瘤。以往治疗舌癌多为手术、放射治疗和化疗为主,但是手术和放疗后患者的语言功能难以保留,即使行半舌或全舌切除术也难以保证肿瘤不复发。化疗对于舌癌患者的全身治疗有效,但是对于局部治疗效果不太理想。PDT疗法本身几乎无毒性,其主要缺点是可发生皮肤光过敏。另外,PDT与其他治疗手段联合可以提高疗效,对一部分肿瘤,先行外科切除,再实施PDT,以进一步消灭残留的癌细胞,减少复发机会对另一部分肿瘤,先做PDT,使肿瘤缩小后再考虑切除或放疗,则可提高治疗的成功率,延长患者生存期。对于早期舌癌患者,PDT治疗既可以解除癌症的痛苦,又可以保留器官功能,这是外科手术无法比拟的。综上所述,Photofrin半导体激光PDT疗法治疗舌癌,与常规治疗相比,安全性好,无严重并发症,患者易于接受。早期舌癌患者能够保留语言功能,生活质量得到提高。晚期其他治疗手段无法控制的舌癌患者以及年老体弱或不宜手术者亦均可采用PDT治疗,因此不失为一种较好的晚期舌癌姑息治疗手段。参考文献[1]SchantzSP,YuGP.Headandneckcancerincidencetrendsinyoungamericans,19731997,withaspecialanalysisfortonguecancer[J].ArchivesofOtolaryngologyHead&NeckSurgery,2002,128(3)268-274.[2]邱蔚六.口腔颌面外科学[M].4版.北京人民卫生出版社,2006226-227.[3]梁永茂.激光与临床[M].北京中国海洋出版社,1992207.[4]PassHI.Photodynamictherapyinoncologymechanismsandclinicaluse[J].JNatlCancerInst,1993,85443-456.[5]李黎波,罗荣城,廖旺军,等.内镜下卟吩姆钠光动力学疗法治疗恶性肿瘤的临床研究[J].中国激光医学杂志,2007,16(1)27-30.[6]MoghissiK,DixonK,StringerM,etal.Theplaceofbronchoscopicphotodynamictherapyinadvancedunresectablelungcancerexperienceof100cases[J].EurJCardiothoracSurg,1999,15(1)126-131.[7]RipleyPM.Thephysicsofdiodelasers[J].LasersMedSci,1996,1171-78.[8]李黎波,罗荣城,廖旺军,等.Photofrin光动力治疗晚期肿瘤近期疗效观察[J].第一军医大学学报,2003,231341-1343.[9]TanakaH,HashimotoK,YamadaI,etal.Interstitialphotodynamictherapywithrotatingandreciprocatingopticalfibers[J].Cancer,2001,91(9)1791-1796.[10]李黎波,罗荣城,廖旺军,等.Photofrin光动力治疗喉癌及改善发声功能的疗效[J].中国临床康复,2005,9(2)160-162.收稿日期2010-07-29修回日期2010-09-092211临床肿瘤学杂志2010年12月第15卷第12期ChineseClinicalOncology,Dec.2010,Vol.15,No.12
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