持续性低水平HCG 升高的诊治.doc

持续性低水平HCG升高的诊治钱学茜,万小云(浙江大学医学院附属妇产科医院,杭州310006)【关键词】妊娠滋养细胞疾病；妊娠滋养细胞肿瘤；人绒毛膜促性腺激素持续性低水平人绒毛促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)升高是指患者血清HCG持续呈低水平升高(HCG水平一般低于250IU/L),但体格检查及影像学检查未发现病灶,而治疗(化疗及手术)不能使血清HCG水平降低。这类患者很少见,但普遍存在过度诊断和过度治疗,给患者带来极大损害。1HCG分子及测定方法HCG存在3种分子,即规则HCG、高糖基化HCG以及HCG亚基。规则HCG由合体滋养细胞产生,可以促进子宫血管生成及黄体细胞分泌孕酮。高糖基化HCG分子结构与规则HCG具有明显差异,由细胞滋养细胞产生,是一种自分泌细胞因子,可以促进细胞增殖、侵袭及恶变。HCG的游离亚基是一种自分泌细胞因子,它可以促进肿瘤的生长和侵袭,并导致疾病的不良预后。目前临床上应用的大多数商业化的HCG测定都需要一个完整的C-末端多肽与HCG分子或者其亚基相结合,以保证测定结果的准确性1,2。HCG分子的一端被捕获抗体所固定,另一端则被带有酶、稀土元素或放射性标记物的追踪抗体所标记,形成捕获抗体-HCG-追踪抗体的三明治结构,此外的其他成分都被洗脱掉,再计算固定标记物的数量,通过简单的比率换算成HCG分子的数量,这两个抗体可以是鼠类、山羊、绵羊或者兔子的多克隆或者单克隆抗体。人类在接触动物组织或者被动物咬伤后可以产生抗动物抗体的人类抗体(humanantibodiesa-gainstanimalantibodies,HAAA),也可自然产生同种免疫球蛋白抗体,即异嗜性抗体或者跨物种抗体,这些抗体可以结合试剂并且产生交叉反应,从而呈现假阳性。美国HCG咨询服务中心采用西门子公司的HealthcareDiagnosticsImmulite1000测试法来测定总HCG值,因为这种测定的精确性与C-末端多肽无关,可以精确的测定GTD或妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)患者血液或尿液中的规则HCG、高糖基化HCG和HCG亚基。当我们在监测肿瘤或者GTD时,如果没有使用西门子公司的Immulite1000测试法,最好将标本送至多个实验室进行测定。2持续性低水平HCG升高的分型持续性低水平HCG升高主要分为假性低水平HCG升高及真性低水平HCG升高。2.1假性低水平HCG升高患者血清HCG测定呈低水平升高,但实际上其血清中并不真正存在异常水平的HCG,这种升高是由于测定方法导致的一种假象,即幻觉HCG。其有如下特点:(1)不同药盒测定值相差5倍以上；(2)血清HCG阳性,而尿中测不到；(3)血清中不存在的HCG成分(核心片段)也呈阳性；(4)使用嗜异性抗体阻断剂能够避免或限制假性低水平HCG升高。在19992002年期间,HCG测定值的假阳性曾是一个非常严重的问题。数以百计的妇女因为HCG测定值的假阳性而被误诊为GTD3-6。这些假阳性事件的出现以及由此引发的混乱让大家认识到需要建立一个专业化的HCG测定服务中心,这就是美国HCG咨询服务中心的由来7。为了避免发生假阳性的问题,生产商将动物血清、非特异性动物抗体等加入测试剂中,这样测试剂既含有固定抗体、追踪抗体,也含有其他的成分。足够大量的非特异性抗体可以结合并去除血清样本中那些异嗜性抗体和HAAA的干扰。近几年,大部分临床医生对HCG的假阳性问题都非常警惕,每年仅能见到56例由各种不同的HCG测定方法所导致的假阳性事件。2.2真性低水平HCG升高患者血清中确实存在着低水平升高的HCG,可分为3种情况:(1)继发于GTD,为静息型滋养细胞疾病,这一概念最早在2002年由美国HCG咨询服务中心提出8,9,是GTN在规则HCG水平降至220IU/L以下时疾病的一种静止状态。分为两类:一类是葡萄胎清宫术后,HCG下降到一定水平后持续呈低水平升高；另一类GTN患者治疗后,HCG下降到一定水平后持续呈低水平升高。两类患者的临床征象及影像学检查均未发现子宫及子宫外病灶,化疗及手术无法使HCG降至正常水平。大部分静息型GTD在发病后6个月内会自行消失,但有些可持续长达2年。当HCG出现反复持续的上升时(或者高糖基化HCG比例20%),往往提示它是侵袭性疾病；(2)继发于妊娠或不规则阴道流血,为无法解释的HCG升高。前次妊娠可以为正常妊娠、流产或异位妊娠。据文献报道,这两种类型均存在一定的恶变几率；(3)垂体来源。早在20年前,人们已经发现HCG和LH有着相同的亚基,在正常的生理性月经周期中,垂体的促性腺激素细胞在促性腺激素释放激素的作用下会分泌LH亚基,并同时分泌少量HCG亚基。在围绝经期时,由于负反馈抑制作用的减少,即导致LH值升高及HCG生成增加(血清水平132IU/L)。对这类患者给予激素治疗后血清HCG均可下降。另外,也有较罕见的病例报道,即垂体肿瘤10。3有关低水平血HCG升高的文献报道耶鲁滋养细胞疾病诊治中心11报道了8例真性低水平HCG升高,其中1例发生肺转移,病理学确诊为胎盘部位滋养细胞肿瘤,手术切除转移病灶后,成功妊娠1次,随访18个月,无疾病复发征象,血HCG持续阴性。1例也就是唯一的1例,发病年龄45岁,用口服避孕药治疗后HCG即降为正常,随访7年无疾病复发依据,目前予激素替代治疗,随访无异常。3例前次妊娠为葡萄胎,之后血HCG持续在35IU/L,现随访中。1例继发于人工流产术后,HCG持续在25IU/L,给予子宫切除术后,血HCG随访正常。另2例为偶尔测得血HCG升高患者,无明显原因,随访1224个月,血HCG维持在50IU/L,现严密随访中。英国学者Hancock及Newlands等报道14例低水平HCG升高的患者,2例发生子宫明显病灶,之后成功治愈。其他几例一直未发现病灶,其中3例月经规律,1例2次成功妊娠。美国HCG咨询服务中心报道8,在114例咨询患者中,只有63例为真性低水平HCG升高,随访6.5年,40例患者接受了单一或联合的化疗,10例患者接受子宫切除术,但治疗后血HCG持续阳性。63例中4例进展为明显的病灶,随访血HCG上升明显,接受治疗后,血HCG转为阴性。这4例中的高糖基化HCG比例占总HCG的80%及以上。4诊断与处理综合国内外文献报道,血清HCG持续低水平升高、体格检查及影像学检查未发现病灶的患者,特别是那些治疗后HCG无明显下降的患者,处理建议如下:首先应除外假性低水平HCG升高的可能,可按上述4个特点鉴别。在除外假性低水平HCG升高后,即可诊断为真性低水平HCG升高。若HCG水平很低或患者处于围绝经期,应考虑垂体来源的可能。给予雌、孕激素序贯治疗,若HCG水平下降可明确诊断。除外上述两者后,可诊断为静息型GTD或无法解释的HCG升高,两者的区别在于有无GTD史。静息型GTD的血清HCG一般为20IU/L,很少大于215IU/L。若血清HCG大于215IU/L,则持续性葡萄胎或GTN的可能性大。对于静息型GTD或无法解释的HCG升高患者应密切随诊,不宜化疗或手术,随诊过程中如出现GTN表现、有明显的病灶或血HCG明显上升,可按GTN治疗,治疗方法和预后均与一般GTN相同,且多数文献报告治疗效果好。如无明显的GTN表现,给予化疗或手术,效果则不理想。美国HCG咨询服务中心报道12,在怀疑存在GTN或者持续性GTD而接受化疗或子宫切除术的患者中,有一半患者是不必要的,且没有一例病例经治疗后疾病得到完全的抑制(HCG1IU/L)。化疗未能清除产生HCG的滋养细胞的原因是这些静息的细胞增生并不活跃,而子宫切除术效果不佳的原因可能是这些细胞还存在于子宫以外的部位。其中1例患者死于化疗产生的并发症。因此,我们不主张对于这些静息型GTD的患者进行任何的化疗或者手术治疗。同时,当葡萄胎、GTN的患者血清HCG处在215IU/L的平台期时,在化疗治疗前必须考虑到存在静息型GTD的可能性。当不具备测定高糖基化HCG的条件时,而同时存在持续低水平的血清总HCG值,并且HCG的变化差异在2倍以内,必须考虑到疾病处在静止期并对疾病进行严密观察。同时需注意,HCG2000IU/L时,滋养细胞团块才可能被MRI发现13。大部分的静息型GTD可以通过细胞团块的自发性溶解而自愈12。22%的静息型GTD可以最终发展成活动性疾病,其中60%的患者有GTN的治疗病史。5随访静息型滋养细胞疾病患者在血清总HCG值明显升高前,即可出现高糖基化HCG升高,因此,高糖基化HCG是存在活动性疾病最早的证据12。具体随访内容包括:每周1次或每两周1次血HCG测定,需测定所有HCG分子；经阴道彩色多普勒超声或MRI检查子宫及卵巢；至少每年1次双肺、纵膈及后腹膜CT检查鉴别有无子宫外转移病灶；垂体及脉络丛MRI检查排除原发性垂体肿瘤。参考文献1ColeLA,SuttonJM,HigginsTN,eta.lBetween-methodvariationinHCGtestresultsJ.ClinChem,2004,50:874-8822ColeLA,SuttonJM.SelectinganappropriateHCGtestformanagementofgestationaltrophoblasticdiseasesandcancercasesJ.JReprodMed,2006,51:2173RotmenschS,ColeLA.FalsediagnosisandneedlesstherapyofpresumedmalignantdiseaseinwomenwithfalsepositivehumanchorionicgonadotropinconcentrationsJ.Lancet,2000,355:712-7154ColeLA,ButlerSA.FalsepositiveorphantomHCGresult:aseriousproblemJ.ClinLabInt,2001,25:9-145OlsenTG,HubertPR,NycumLR.FalselyelevatedhumanchorionicgonadotropinleadingtounnecessarytherapyJ.ObstetGyneco,l2001,98:843-8456ColeLA,KhanlianSA.EasyfixforclinicallaboratoriesforthefalsepositivedefectwiththeAbbottAxSymtotalHCGtestJ.ClinBiochem,2004,37:344-3497ColeLA.PhantomHCGandphantomchoriocarcinomaJ.GynecolOnco,l1998,71:325-3298KhanlianSA,SmithHO,ColeLA.PersistentlowlevelsofHCG:apre-malignantgestationaltrophoblasticdiseaseJ.AmJObstetGyneco,l2003,188:1254-12599ColeLA,SuttonJM.HCGtestsinthemanagementofgestationaltrophoblasticdiseasesJ.ClinObstetGyneco,l2003,46:533-54010ColeLA,KhanlianSA,MullerCW.DetectionofHCGperi-orpost-menopauseanunnecessarysourceofalarmJ.AmJObstetGyneco,l2008,198:275-27911KohornEI.Persistentlow-levelrealhumanchorionicgonadotropin:aclinicalchallengeandatherapeuticdi-lemmaJ.GynecolOnco,l2002,85(2):315-32012ColeLA,B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