厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察.pdf

DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2012.02.Copyright2012byTUMOR厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察苏进1，许新华1，李道俊1，黄乔2，鲁明骞2，薛峰1，易芳21.三峡大学第一临床医学院暨宜昌市中心人民医院肿瘤科，宜昌443003；2.三峡大学肿瘤研究所，宜昌443003摘要目的：评价厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）老年患者的疗效和安全性。方法：2007年5月2008年12月首次确诊的35例7081岁中晚期NSCLC老年患者，其中鳞状细胞癌18例、腺癌13例、细支气管肺泡癌4例；吸烟者19例，不吸烟者16例。所有患者均接受厄罗替尼150mg/d口服治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。对所有患者均进行随访，观察近期疗效和不良反应，并计算生存情况。结果：35例患者中，1例获得完全缓解，16例获得部分缓解，10例疾病稳定，8例疾病进展；总有效率为48.6%（17/35），疾病控制率为77.1%（27/35）。中位至疾病进展时间为6.4个月，中位总生存期为12.7个月，1年生存率为48.6%（17/35）。性别、病理类型和吸烟史与疾病控制率相关（P0.05）。不良反应主要为皮疹和腹泻，只有1例患者因较为严重的皮疹和腹泻而减少厄罗替尼剂量。结论：厄罗替尼一线治疗中晚期NSCLC老年患者可取得较好的疾病控制率和临床获益，不良反应可以耐受。关键词癌，非小细胞肺；厄罗替尼；老年人；治疗结果；生存分析；不良反应中图分类号R734.2文献标志码A文章编号1000-7431(2012)02-0130-04Efficacyandsafetyoferlotinibasfirst-linetreatmentintheelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancerSUJin1,XUXin-hua1,LIDao-jun1,HUANGQiao2,LUMing-qian2,XUEFeng1,YIFang21.YichangCentralPeoplesHospital,FirstCollegeofClinicalMedicalSciences,ChinaThreeGorgesUniversity,Yichang443003,China；2.OncologyInstitute,ChinaThreeGorgesUniversity,Yichang443003,ChinaABSTRACTObjective:Toevaluatetheefficacyandsafetyoferlotinibasfirst-linetreatmentfortheelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).Methods:Thirty-fiveelderlypatients(70-80yearsofage)withinitialdiagnosisofadvancedNSCLCconfirmedbypathologicalexaminationsbetweenMay2007andDecember2008wererecruitedintothisprospectivestudy,includingsquamous-cellcarcinomain18patients,adenocarcinomain13patients,andbronchioloalveolarcarcinomain4patients.Ofthese35patients,19hadahistoryofsmoking,and16werenon-smokers.Allpatientsreceivederlotinib(150mg/d)asfirst-linetreatmentwhichwascontinueduntildiseaseprogressionorintolerabletoxicityoccurred.Theshort-termresponseandtheadversereactionswereobserved.Thefollow-upwasperformed,andthesurvivalwasanalyzed.Results:Ofthe35patients,1patienthadcompleteresponse,16patientshadpartialresponse,10patientshadstabledisease,and8patientshadprogressivedisease；theoverallresponseratewas48.6%(17/35),andthediseasecontrolratewas77.1%(27/35).Themediantimetoprogressionwas6.4months,andthemedianoverallsurvivalwas12.7months；theone-yearsurvivalratewas48.6%(17/35).Thefactorsofgender,pathologyandsmokinghistorywereassociatedwiththediseasecontrolrate(P0.05).Themajorerlotinib-relatedadversereactionswererashanddiarrhea,andthedoseoferlotinibwasreducedinonlyonepatientduetosevererashanddiarrhea.Conclusion:TheelderlypatientswithadvancedNSCLChaveclinicalbenefitsoferlotinibasfirst-linetreatment,andthediseasecontrolrateandtheclinicalbenefitratearebothacceptable,aswellastheadversereactionsaretolerable.基金项目1.湖北省卫生厅科研项目（编号：JX4B52）2.2011年宜昌市科技研究与开发项目（编号：A11301-04）Correspondenceto:XUXin-hua（许新华）E-mail:Received2011-11-07A肿瘤2012年2月第32卷第2期TUMORVol.32,February,2012130临床经验ClinicalExperienceKEYWORDSCarcinoma,non-smallcelllung；Erlotinib；Aged；Treatmentoutcomes；Survivalanalysis；AdversereactionsTUMOR,2012,32(02):130-133非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是常见的恶性肿瘤之一，确诊时60%70%的患者已属晚期，其中年龄70岁的老年患者约占30%1。中晚期NSCLC老年患者大多已失去根治手术和局部放疗的机会，且伴发疾病较多，各器官功能衰退，一般情况较差，能够耐受细胞毒药物化疗的机会减少，因此生物靶向治疗成为这类患者重要的治疗选择。本课题组于2007年5月2008年12月使用厄罗替尼一线治疗35例中晚期NSCLC老年患者，取得了较好的疗效。1资料与方法1.1病例选择标准（1）首次确诊为NSCLC，病理诊断明确；（2）A期；（3）至少有1个可测量病灶；（4）Karnofsky功能状态（Karnofskyperformancestatus，KPS）评分50，预计生存期1个月；（5）无典型的间质性肺炎和肺纤维化；（6）患者同意接受厄罗替尼治疗，并签署知情同意书。1.2临床资料收集2007年5月2008年12月在本院接受治疗的35例中晚期NSCLC老年患者，其中大部分患者均接受了纤维支气管镜活检、胸腹部增强CT检查和全身骨放射性核素扫描等检查，少数患者接受了胸膜活检或经皮肺穿刺活检。35例患者中，男性24例、女性11例；年龄7081岁，平均年龄75.6岁；吸烟者19例（一生中连续或累积吸烟6个月），不吸烟者16例（一生中连续或累积吸烟6个月）；鳞状细胞癌18例，腺癌13例，细支气管肺泡癌4例；按照TNM分期：A期8例，B期15例，期12例；至少有1个可测量病灶；无根治手术适应证；KPS评分50，预计生存期1个月；自愿接受厄罗替尼治疗。所有患者治疗前均未接受表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因和KRAS基因的检测。35例患者的一般临床病理特征见表1。1.3治疗方法所有患者均口服厄罗替尼（上海罗氏制药有限公司产品），150mg/d，直至疾病进展（progressivedisease，PD）或出现无法耐受的不良反应。1.4近期疗效评价近期疗效按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（completeresponse，CR）、部分缓解（partialresponse，PR）、疾病稳定（stabledisease，SD）和PD；有效率（responserate，RR）（CRPR）/总例数100%；疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）（CRPRSD）/总例数100%。所有患者均从接受厄罗替尼治疗开始，每个月复查胸部CT，观察病灶数目和大小的变化。治疗3个月时评价近期疗效。临床获益率（clinicalbenefitrate，CBR）根据Burris等2制定的标准，包括止痛药物用量或疼痛减轻情况以及KPS评分和体质量的变化，每周评估患者的KPS评分并测量体质量，持续时间4周。止痛药物用量减少50%、KPS评分减少20和体质量增加7%这3项指标中只要符合1项且持续4周，即判定为临床获益。1.5生存随访对所有患者进行门诊随访或电话随访至少年。生存期为自治疗开始至患者死亡或末次随访时间，至疾病进展时间（timetoprogression，TTP）为自治疗开始至肿瘤复发或进展的时间。本组无一例患者失访。1.6统计学分析应用SPSS10.0软件进行统计学处理，计数资料的比较采用2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P0.05为差异有统计学意义。表135例中晚期NSCLC老年患者的临床病理特征Table1Clinicopathologicalcharacteristicsof35elderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)(N=35)Characteristicn(%)Age,median(range)/year75.6(70-81)GenderMale24(68.6)Female11(31.4)PathologySquamouscellcarcinoma18(51.4)Non-squamouscellcarcinoma17(48.6)TNMstageA8(22.9)B15(42.8)12(34.3)SmokinghistoryYes19(54.3)No16(45.7)苏进，等.厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察1312结果2.1近期疗效35例患者中，CR1例、PR16例、SD10例、PD8例；RR为48.6%（17/35），DCR为77.1%（27/35）。性别、病理类型和吸烟史与RR和DCR关系的单因素分析结果见表2，其中性别、病理类型和吸烟史对DCR的影响有统计学意义（P0.05）。28例患者症状明显改善，表现为咳嗽和气喘减轻、无咳血、疼痛缓解，食欲和体力也均有改善，生活质量有所提高，CBR为80.0%（28/35）。表235例中晚期NSCLC老年患者接受一线厄罗替尼治疗近期疗效的影响因素Table2Correlationofclinicopathologicalcharacteristicswithshort-termresponseoferlotinibasfirst-linetherapyin35elderlypatientswithadvancedNSCLCn(%)CharacteristicNRRPDCRPGender0.0750.037Male249(37.5)16(66.7)Female118(72.7)11(100.0)Pathology0.0940.041Squamouscellcarcinoma186(33.3)11(61.1)Non-squamouscellcarcinoma1711(64.7)16(94.1)Smokinghistory0.5050.047Yes198(42.1)12(63.2)No169(56.2)15(93.8)RR:Responserate；DCR:Diseasecontrolrate.2.2生存分析随访截止至2010年3月31日，失访1例，按死亡计算。因PD或全身衰竭死亡者18例，中位TTP为6.4个月（图1A），中位总生存期（overallsurvival，OS）为12.7个月（图1B），1年生存率为48.6%（17/35）。2.3不良反应厄罗替尼的主要不良反应为皮疹和腹泻，其中皮疹发生率为85.7%（30/35），腹泻发生率为37.1%（13/35），级患者有29例。本组只有1例患者因较为严重的皮疹和腹泻而减少厄罗替尼剂量，但该患者最终也获得PR。3讨论目前，NSCLC的常规一线化疗是以第3代铂类联合吉西他滨、紫杉醇、多烯紫杉醇和长春瑞滨等为主的方案2。NSCLC老年患者（尤其是年龄70岁的患者），大多合并慢性支气管炎、肺气肿、高血压、冠心病和糖尿病等老年性疾病，且各种器官的功能也有所衰退，诸如肝脏的解毒功能、肾脏的排泄功能以及骨髓的再生储备能力等，由此导致机体对常规化疗药物的耐受性和顺应性均较差3。EGFR为型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，定位于细胞膜，其表达异常与恶性肿瘤细胞的增殖、黏附和转移以及血管生成和放射敏感性等均密切相关4。厄罗替尼作为一种新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可选择性作用于EGFR，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶磷酸化，阻断EGFR信号通路而发挥抗肿瘤作用。已有数项研究证实，厄罗替尼单药治疗NSCLC可显著延长中位生存期，降低死亡风险，且不良反应较轻5,6。前期的大规模临床研究大多限于B期或化疗后发生PD患者的二线和三线治疗，目前已有数项期临床试验正在进行之中，旨在评估厄罗替尼一线治疗的疗效和安全性，以及基因突变、患者PS评分、年龄、吸烟史、性别和病理组织学类型与疗效的关系。一项期临床试验结果显示，既往未接受过任何治疗的NSCLC老年患者接受厄罗替尼治疗的DCR为51%，且不良反应较轻7，这与Shepherd等5的研究结果相似。本研究结果也显示，厄罗替尼对不同性别、病理类型和吸烟史的患者均有效，其中女性、非鳞癌、无吸烟史患者的DCR明显优于男性、鳞癌和有吸烟史的患者（P0.05）；主要不良反应为级皮疹和腹泻，均能耐受。由此提示，厄罗替尼可能成为中晚期NSCLC老年患者较为理想的一线治疗方案。本组患者的CBR为80.0%，咳嗽和气喘减轻，无咳血，疼痛缓解，食欲和体力也均有改善，生活质量有所提高。本研究中，RR只有48.6%（17/35），且与性别、病理类型和吸烟史均无明显相关性，这可能与分子靶向治疗的特殊作用机制以及现行的疗效评价标准有关。目前的疗效评价Fig1Kaplan-Meieranalysisof35elderlypatientswithadvancedNSCLCreceivingerlotinibasfirst-linetherapy.A:Mediantimetoprogression(TTP)was6.4months；B:Medianoverallsurvival(OS)was12.7months.图135例中晚期NSCLC老年患者接受一线厄罗替尼治疗的生存分析/month/month苏进，等.厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察132标准大多以实体瘤体积的变化为基础；而以厄罗替尼为代表的分子靶向药物治疗则更关注于生活质量、生存时间和远期结果，因此疗效显现较晚，缓解时间也明显延长，似乎是“抑制”而非“杀伤”肿瘤细胞。为此，作者认为在制定国际统一的靶向药物疗效评价标准时，应重视这一情况。既往研究还发现，EGFR和KRAS基因突变可能与肿瘤对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼或厄罗替尼）的敏感度和耐药相关，因此大多推荐先进行EGFR和KRAS基因的检测。EGFR突变最常见为外显子19缺失和外显子21L858R突变，2者都可导致酪氨酸激酶结构域的活化。这些突变可见于10%15%的白种人NSCLC患者以及30%40%的亚裔NSCLC患者。Paez等8报道，吉非替尼或厄罗替尼治疗后出现肿瘤缓解的患者约90%存在EGFR突变，而未缓解者则无EGFR突变。另一项一线化疗联合或不联合厄罗替尼的回顾性研究也发现，EGFR突变患者的OS明显长于无突变者（分别为20个月和10个月，P0.001）9。KRAS参与G蛋白偶连受体的信号转导，在KRAS突变形式中，其组成性激活能够转化永生化的细胞，促进细胞增殖和存活。在一项包含101例肺腺癌亚型细支气管肺泡癌患者的回顾性研究中，所有患者均接受厄罗替尼单药一线治疗，结果显示KRAS突变者无一例获得缓解（0/18），而无KRAS突变者则有20例获得缓解（20/62），差异有统计学意义（P0.01）10。本研究未进行EGFR和KRAS基因的检测，同样取得了较高的DCR（77.1%）和CBR（80.0%），因此对于中晚期NSCLC老年患者是否必须接受此项检测，今后有待扩大样本量开展进一步的研究。肿瘤分子靶向药物治疗的迅速发展展现出良好的应用前景，在常见肿瘤的综合治疗中已占据着日益重要的地位。用厄罗替尼一线治疗中晚期NSCLC老年患者可取得较好的DCR和CBR，不良反应也可耐受11，因此是一种值得推荐的治疗方案。参考文献1JEMALA,SIEGELR,WARDE,etal.Cancerstatistics,2007J.CACancerJClin,2007,57(1):43-66.2BURRISHA,MOOREMJ,ANDERSENJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-timetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrialJ.JClinOncol,1997,15(6):2403-2413.3GRIDELLIC,PERRONEF,GALLOC,etal.Chemotherapyforelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer:TheMulticenterItalianLungCancerintheElderlyStudy(MILES)phaserandomizedtrialJ.JNatlCancerInst,2003,95(5):362-372.4CIARDIELLOF,TORTORAG.Anovelapproachinthetreatmentofcancer:targetingtheepidermalgrowthfactorreceptorJ.ClinCancerRes,2001,7(10):2958-2970.5SHEPHERDFA,RODRIGUESPJ,CIULEANUT,etal.Erlotinibinpreviouslytreatednon-small-celllungcancerJ.NEnglJMed,2005,353(2):123-132.6TISEOM,GRIDELLIC,CASCINUS,etal.Anexpandedaccessprogramoferlotinib(Tarceva)inpatientswithadvancednon-smallcell