法舒地尔治疗有机磷农药中毒的临床观察.pdf

中国现代医药杂志2010年7月第12卷第7期MMJC,Jul2010,Vol12,No7有机磷杀虫药中毒非常多见，但有机磷农药诱发的迟发性神经病（organophosphateinduceddelayedneuropathy，OPIDN）较为少见，易被临床医师所忽视，它是有机磷杀虫药中毒后的严重并发症之一，严重者出现瘫痪，遗留有终身残疾，可伴有脑神经损害和锥体束征1；虽然有关OPIDN的研究已经开展数十年，但其发病机制除神经靶酯酶之外无甚进展，对于OPIDN无特殊治疗，目前多局限在糖皮质激素、B族维生素、补充钙剂、中医中药和神经生长因子等，但疗效均不肯定。现对本院2005年1月至2010年1月收治的80例急性有机磷农药中毒患者的临床资料作一分析，以探讨Fasudil对OPIDN发生率的影响，并观察其临床治疗效果。1对象与方法1.1一般资料本组80例患者，均为消化道吸收，随机分为对照组和治疗组。对照组40例：男17例，女23例，平均年龄（38.214.5）岁，其中氧化乐果中毒21例，乐果中毒8例，甲胺磷中毒7例，对硫磷中毒4例；治疗组40例：男21例，女19例，平均年龄（36.112.6）岁，其中氧化乐果中毒18例，乐果中毒12例，甲胺磷中毒8例，对硫磷中毒2例。中毒程度根据1974年卫生部有机磷杀虫药中毒诊断、治疗标准分类，均为重度中毒，昏迷时间348h，平均10.5h。两组年龄、性别、体重、中毒至入院时间、病情程度、神经损伤、潜伏期、临床神经功能缺损等均无显著性差异（P0.05）。排除糖尿病患者及导致周围神经病变的其他疾病。法舒地尔治疗有机磷农药中毒的临床观察赵宁军燕宪亮卓晓英梁高永许铁【摘要】目的探讨法舒地尔（Fasudil，Rho激酶抑制剂）对有机磷农药中毒迟发性神经病发病率的影响，以及对其治疗作用。方法对80例重度有机磷农药中毒患者，随机分为对照组和治疗组，两组均给予阿托品、盐酸戊乙奎醚及氯解磷定等综合治疗，治疗组在此基础上给予应用Fasudil静脉滴注，对两组患者的临床表现、发病率进行分析，观察两组患者临床表现、神经电生理变化，判断临床疗效。结果Fasudil治疗组患者迟发性神经病发生率低于对照组（P0.05）；Fasudil能改善患者的神经功能。结论临床应用法舒地尔治疗有机磷农药中毒能降低迟发性神经病的发生率，并能有效治疗该病。【关键词】有机磷农药中毒迟发性神经病法舒地尔ClinicalobservationonthetherapyoffasudilfororganophosphorusinsecticidespoisoningZhaoNingjun，YanXian-liang，ZhuoXiaoying,etal.DepartmentofEmergencyCare，AnaestheticCollegeofXuzhouMedicalCollege，EmergencyCenteroftheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,Xuzhou221004【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectoffasudilforthepatientsofacuteorganophosphoruspesticide(AOPP)ontheincidencerateoforganophosphateinduceddelayedneuropathy.Methods80severepatientsofAOPPwererandomlydi-videdintotwogroups(n=40):controlgroupandfasudilgroup.Thetwogroupsweregiventocombinedtherapyofatropine,pene-hyclidinehydrochloride.2-pyridinealdoximemethylchloride，clinicalmanifestationsweremeasured，theincidenceofOPIDNwasestimated.clinicalmanifestationsandindexesofneuro-electrophysiologyweremeasured，clinicaltherapeuticeffectwasestimated.ResultsInthisexperimentcondition，theincidenceofOPIDNwaslower，fasudilcouldimprovenervesfunctiononthepatientswhohadOPIDN.ConclusionFasudilwasapplicatedtotreatacuteorganophosphoruspesticidespoisoning，itcoulddegradedtheincidenceofOPIDNandcureOPIDN.【Keywords】OrganophosphoruspesticidesPoisoningOrganophosphateinduceddelayedneuropathyFasudil基金项目：江苏省徐州市科技局社会发展基金（XM08C091），徐州医学院课题（09KJ09），徐州医学院附属医院课题（2009016）作者单位：221004徐州医学院麻醉学院急救医学教研室徐州医学院附属医院急救中心（赵宁军、燕宪亮、梁高永、许铁）；徐州医学院影像学院（卓晓英）通讯作者：许铁，E-mail:13中国现代医药杂志2010年7月第12卷第7期MMJC,Jul2010,Vol12,No71.2研究方法两组给予阿托品、氯解磷定、盐酸戊乙奎醚、补液、利尿、加速毒物排泄及根据具体情况对症处理等综合治疗，治疗组在此基础上给予5葡萄糖注射液Fasudil60mg静脉滴注,每日1次；药物来源：盐酸法舒地尔注射液(天津红日药业股份有限公司,商品名:川威,批号:061012,规格:30mg/2ml)。1.3检测项目治疗第1、7、14天进行神经电生理检查，不同患者检测以重侧记录，同一患者检测相同部位，项目包括正中神经、腓总神经、腓肠神经运动传导速度和感觉传导速度，F波潜伏期、F波引出数（每100个刺激的F波引出数）。1.4疗效判断疗效标准：参照脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准2，取其中四项（上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力）评定临床疗效。痊愈：功能缺损评分平均减少91%100%，病残程度0级；显效：功能缺损评分减少46%90%，病残程度13级；有效：功能缺损评分减少18%45%；无效：功能缺损评分减少18%。1.5统计学分析所有计量资料均以xs表示，两组之间比较采用t检验，治疗前后采用配对t检验，计数资料比较采用2检验，采用SPSS13.0软件进行分析，P0.05认为差异有统计学意义。2结果观察OPIDN患者临床症状主要表现为感觉异常，四肢麻木，手套样对称性感觉障碍、肢体乏力、肌肉疼痛、严重者可出现痉挛性麻痹、站立不稳、肌肉萎缩。统计结果显示：与对照组相比，Fasudil可以降低有机磷农药中毒患者OPIDN的发病率（见表1）。Fasudil治疗OPIDN患者，能提高患者运动神经传导速度和感觉神经传导速度（见表2），缩短神经F波潜伏期，增加F波引出率（见表3），显著改善患者临床症状。表1两组有机磷农药中毒患者OPIDN发生情况（n=40）注：与对照组比较，*P0.05(25.02)表2治疗组治疗前后神经电生理检查的变化（xs，n=6）注：与治疗前比较*P0.05，与治疗前比较*P0.01表3治疗组治疗前后神经电生理检查的变化（xs，n=6）注：*与治疗前比较0.05，*与治疗前比较P0.013讨论有机磷农药中毒是我国发病人数较多的急性中毒，死亡高达10以上3。OPIDN是有机磷杀虫药中毒后的严重并发症之一，其发病机制尚不明确，发生的机制主要有两种假说：神经病靶酯酶(neuropa-thytargetesterase，NTE)抑制：以Johnson为代表提出“NTE的抑制和老化是OPIDN发生的必需步骤”的假说得到了最为广泛的认同1,4。即以NTE为主要靶标，所有能产生迟发性神经毒性的OPs都能抑制NTE。也有一些化合物虽能抑制NTE却不能产生OPIDN，只有被抑制的NTE进一步“老化”才是产生OPIDN的必要条件。迟发性神经病的发生与轴索内70%以上的NTE发生磷酰化继之老化和最终失去活性有关。激酶介导的骨架蛋白磷酸化作用增强：在实验性有机磷杀虫药中毒时，Abou-Donia发现轴索内骨架蛋白（主要为-及-微管蛋白、神经丝三联蛋白)发生由Ca2+/钙调蛋白激酶介导的磷酸化，认为由此导致骨架蛋白组合失常，微管及神经丝聚集成不溶性的多聚体，聚集于轴索远端并阻碍轴浆运输等，蛋白激酶介导的磷酸化严重影响着细胞骨架蛋白的结构和功能。某些激酶(如钙调节蛋白激酶)对细胞骨骼蛋白的磷酸化及对神经毒性物质的高度亲和力亦可能是产生OPIDN的原因。此外，有些学者认为神经胶质细胞可能参与了神经毒性等。体内氧化应激反应可通过细胞内的各种调节通路激活细神经分类F波潜伏期(ms)F波引出数治疗前治疗后治疗前治疗后正中神经6.836.38.580.68.5腓总神经8.542.59.990.911.6组别第1天第7天例数（n）发生率（%）例数（n）发生率（%）对照组001435治疗组00615神经分类MCV（m/s）SCV（m/s）治疗前治疗后治疗前治疗后正中神经35.38.970.312.826.17.845.36.6腓总神经30.38.547.79.9-腓肠神经-22.66.946.59.414中国现代医药杂志2010年7月第12卷第7期MMJC,Jul2010,Vol12,No7胞信号转导分子5,如核转录因子(NF-JB),与机体的多种免疫，炎症反应有关，最终改变细胞内的基因表达、蛋白质功能，使内皮细胞和神经元功能失调、细胞凋亡6。因此，作者认为OPIDN的致病可能由多种机制联合影响。有机磷毒剂中毒对神经系统的影响除神经靶酯酶的影响外，有些尚待进一步探讨，如细胞微环境的改变及其他调节机制的变化。参与神经原发育、结构稳定、突起形成和突触可塑性调节的微管相关蛋白2（microtubulin-associatedprotein2,MAP-2）在三邻甲苯磷酸酯所致OPIDN中含量有所变化7。Rho-AmRNA的表达与脊髓损伤呈正相关8，那么，对于有机磷中毒迟发性神经病变是否也存在类似的作用呢？Rho激酶广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号多肽。Rho激酶可以调节细胞骨架蛋白合成、降解、移动、收缩，参与细胞的基本生命过程。Fasudil是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型钙离子拮抗药,具有强烈的扩血管作用和对缺血脑组织的保护作用,经过临床试验证实其对蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及其伴随的脑缺血症状具有很好的改善作用9。该药1995年在日本首次被批准上市,目前也用于我国临床，天津红日药业股份有限公司在2004年也开发出了盐酸法舒地尔注射液。随着对于Fasudil药理作用认识的不断深入,其临床应用领域也不断得到扩展，有很多学者尝试将其用于治疗其他疾病。本临床研究显示Fasudil可以降低有机磷农药中毒患者OPIND的发生率，治疗OPIDN患者，能提高患者神经传导、缩短F波潜伏期、提高F波引出率，可使临床症状尽快恢复。Rikitake等10的实验证实,Fasudil通过抑制Rho激酶,可以增加eNOS的表达,促进NO的生成,发挥对组织损伤的保护作用。Fasudil通过抑制炎细胞的浸润,减少炎症介质的产生,可以拮抗炎症反应,减轻组织的损伤11。Fasudil通过解除Rho激酶对MLCP的抑制作用,抑制钙敏化效应,可以拮抗多种物质诱导的血管收缩,有效扩张血管12。用Fasudil处理培养的未受刺激的大鼠皮质星形胶质细胞,可以使其由多边形的扁平细胞转变为具有丰富突起的卫星形细胞,说明Fasudil通过拮抗Rho激酶可以影响星形胶质细胞的形态13。以上结果为Fasudil防治OPIDN提供了可能的理论基础。综上所述，Fasudil是一种具有广泛药理作用的新型药物，在防治心脑血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潜力。由于OPIDN的致病受多种机制联合影响,Fasudil对其防治及其机制尚需大量临床资料验证和大量实验进一步探讨。参考文献1JohnsonMK.Symposiumintroduction:retrospectandprospectsforneuropathytargetesterase(NTE)andthedelayedpolyneuropathy(OPIDP)inducedbysomeorganophosphorusestersJ.ChemBiolInteract,1993,87(1-3):339-3462陈清棠.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准J.中华神经科杂志,1996,26:381-3833戴建溪.长效托宁与阿托品治疗急性有机磷农药中毒效果的比较J.中华劳动卫生职业病杂志,2000,18(2):85-874GlynnP.NTE:onetargetproteinfordifferenttoxicsyndromeswithdistinctmechanismsJ.Bioessays,2003,25(8):742-7455VincentAM.Short-termhyperglycemiaproducesoxidativedamageandapoptosisinneuronsJ.FASEBJ,2005,19:638-6406RussellJN,GolovoyD.Highglucose-inducedoxidativestressandmitochondrialdysfunctioninneuronsJ.FASEBJ,2002,16:1738-17487韩晓英,程东,赵秀兰,等.TOCP诱发OPIDN后鸡神经组织MAP-2的变化J.毒理学杂志，2005，19(1):23-258冯大雄，王永才，康建平.Rho-AmRNA在大鼠脊髓损伤中的表达及与损伤程度的相关性.中华创伤医学杂志J，2007，23(3)：189-1929SatohS,IkegakiI,SuzukiY,etal.Neuroprotectivepropertiesofaproteinkinaseinhibitoragainstischaemia-inducedneuronaldam-ageinratsandgerbilsJ.BrJPharmacol,1996,118(7):