防复吸药物的研究进展.doc

【综述】防复吸药物的研究进展邓艳萍(北京大学中国药物依赖性研究所，北京，100191)阿片类药物依赖复吸率高达90%以上。世界卫生组织专家认为，阿片类药物依赖是一种反复发作的脑疾病。临床实践证明药物维持治疗是防止阿片类药物依赖复吸的有效方法，药物的干预可以抑制渴求，减少觅药行为的发生。从药理作用角度，防止复吸的药物有二类，一是阿片受体拮抗剂如纳曲酮等，另一种是阿片受体的激动剂或部分激动剂如美沙酮或丁丙诺啡等。本文就已有的相关药物和制剂及其国内目前研发进展介绍如下:1阿片受体拮抗剂纳曲酮(naltrexone)是阿片受体拮抗剂，与阿片受体有极高的亲和力，药效学与纳洛酮的作用相似，能明显减弱或完全阻断阿片受体，甚至反转由静脉注射阿片类药物所产生的作用，为阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物。能解除其对阿片的身体依赖性，使已戒断阿片瘾者保持正常生活。需要注意的是，纳曲酮有肝脏毒性，可引起转氨酶升高。引起肝毒性的剂量只有临床常用量的5倍，故对肝功轻度障碍者也应当慎用；服用纳曲酮期间在紧急情况下需要用镇痛药时不应用阿片类镇痛药。1.1纳曲酮片纳曲酮片口服有效，且作用持续较长，可达24-48h，一天服用一次或每周三次即可。系统评价认为，纳曲酮单独或与心理社会辅导结合使用，比安慰剂单独使用或与心理社会辅导结合更能减少海洛因使用。也有临床研究显示，口服纳曲酮在海洛因复吸或治疗留治率上没有显著效果1。纳曲酮应用的成败关键是患者的戒毒决心，家属的监督执行，环境诱惑的摆脱，生活事件的改善，经济条件的许可，稽延症状的治疗和心理行为的矫治。看管病人吞服纳曲酮是很重要的，因为不能单靠病人的意志力使用纳曲酮治疗。此外，采取综合治理的措施能更好地发挥纳曲酮的作用。1.2缓释纳曲酮从上世纪90年代末，临床研究表明，缓释纳曲酮可改善口服纳曲酮的低保持率。国内研究者利用先进的微球制剂技术，将纳曲酮制成肌肉注射剂注射用纳曲酮微球。该药为长效制剂，一个月注射一次，缓慢吸收，缓慢发挥效果。这使得必须每天口服一次的纳曲酮改变为一个月注射一次，降低了脱失率，让不能坚持服用纳曲酮的阿片类依赖者，或称为依从性差的人群得以规范用药，保证了体内有足够剂量的阿片类拮抗剂纳曲酮，致使偷吸无感觉，达到了防止复吸目的。临床前实验表明2-3，纳曲酮微球缓释制剂单次皮下给药后对抗吗啡的镇痛作用和阻断小鼠吗啡躯体依赖形成的有效时间均达一个月以上。在体内外有效血药浓度均能维持30d以上。注射局部的病理检查，无明显局部刺激反应，组织相容良好；在大鼠皮下微球约50d内完全降解。这一新药研发已获得国家食品药品监督管理局的新药临床研究批件，正在进行临床试验研究。注射用缓释纳曲酮的国外临床研究表明，依据给药剂量可提供明显阿片阻断作用3-6周2。接受长效注射剂(释放1个月以上)的患者，比使用安慰剂的患者，维持更长的治疗，较少的尿样阿片类药物阳性，以及较低的海洛因渴求1。缓释纳曲酮制剂中，还有采用皮下植入方式的，释放可在5-6个月。双盲双模拟对照临床试验表明，释放3-4个月的植入纳曲酮比口服纳曲酮，更能减少海洛因使用，增加治疗维持率1。该制剂有局部植入点的变态反应和感染的报道4。对正在采用缓释纳曲酮制剂治疗期间，疼痛治疗将是一个挑战，因为我们知道此时不能使用阿片类药物。2阿片受体的激动剂或部分激动剂2.1美沙酮口服液美沙酮(methadone)是阿片受体激动剂，二次世界大战时由德国化学家合成。1960年在美国研究发现，该药能控制海洛因的戒断症状，于是开始用于戒毒治疗。口服给药，几乎可完全吸收，有高的生物利用度，半衰期大约为24h，通常每天给药一次。成为欧美西方国家主要戒毒药物。关于美沙酮的治疗效果已经有大量的综述，并有最新的2个Cochrane系统评价支持美沙酮在治疗和减少海洛因滥用上能增加维持率的效果1。20世纪70年代初，香港地区实施美沙酮治疗计划，取得满意的效果，被世界卫生组织认为是亚洲地区较好的戒毒模式。1993年我国卫生部颁布5阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则6，首选美沙酮进行脱毒治疗。近几年，随着我国药物维持治疗工作的深入，全国已经有600多家门诊发放点，尽管各地发展不平衡，有些发放点还存在一些技术方面或管理方面的问题。但近年来已积累丰富经验，美沙酮剂量有所增加，平均50-60mg，与香港地区接近；更加强调用药的个体化5。在中国，美沙酮维持治疗的规模肯定还会进一步扩大，技术层面会更加成熟，管理层面会更加完善。为此而产生的社会效益会更加突出。2.2长效美沙酮左旋乙酰美沙酮(levo-alpha-acetylmethado，lLAAM)，是一个在2-3d里代谢为两个活性化合物的口服可利用的前药1，是与美沙酮一样的L-阿片受体激动剂，具有典型L-阿片受体的特性，同时持续时间较美沙酮明显长，为美沙酮的长效剂。该药作用缓和，持续时间长，具有长效和高效的作用。它是美国国立药物滥用研究所(NIDA)1990年启动戒毒药物研发项目后推出的第一个药物，并获FDA批准的替代阿片药物的治疗药物。维持治疗可每周服用三次，宜从小剂量开始，口服每天20-30mg，剂量调整根据躯体戒断症状而定，一般治疗量为每次20-60mg。Johnson的研究表明，与低剂量美沙酮相比，左旋乙酰美沙酮具有明显的持续解除阿片成瘾的作用，与高剂量美沙酮(60mg#d-1)和丁丙诺啡相当6。但它的临床使用，由于其延长QT间隔的作用，引起严重的心律失常，而被限制7-8，2004年已由制药企业从市场退出9。2.3丁丙诺啡舌下含片丁丙诺啡(buprenorphine)是阿片受体的部分激动剂，具有激动-拮抗双重作用。丁丙诺啡具有低内在激动活性，只能部分激动受体，比完全激动剂产生较小的欣快感和较弱的阿片镇静作用。与L受体亲合力强，比其他阿片类或阿片拮抗剂结合更紧密。与L受体解离缓慢，可阻断其它L受体激动剂的活性，特别是占据大量的受体时。丁丙诺啡舌下给药，起效快，给药后30-60min起作用，峰效应持续时间1-4h。药物作用时间长，剂量越高，药物的临床作用越长，低剂量时(如2-4mg)，可持续12h以上，高剂量时(如24-32mg)，临床作用可产生48-72h。与阿片受体的高亲和力、活性代谢物去甲丁丙诺啡、药代的肝肠循环以及口腔粘膜中可能的贮藏，保证了每天1次或每周3次(隔天48h、甚至3天72h)的给药方案实施。有研究表明，丁丙诺啡维持治疗优于安慰剂，与美沙酮比较的研究，结果不一致，总的来说，较高剂量的美沙酮(60mg)和较高剂量的丁丙诺啡(8mg)均可减少非法阿片类药物使用和提高维持率。2002年10月，美国FDA批准丁丙诺啡舌下含片用于阿片类药物依赖的治疗，在此之前，已在欧洲多个国家以及澳大利亚成功使用10。丁丙诺啡具有独特的安全性，对呼吸抑制的封顶效应，较弱的呼吸抑制；低急、慢性毒性。国外临床研究表明，与美沙酮、乙酰美沙酮相比，丁丙诺啡对QT间期的延长不明显8。丁丙诺啡与阿片受体解离慢，依赖潜力低，未能在大鼠和狒狒身上形成显著的自身给药行为，能在恒河猴模型中形成自身给药行为，具有强化效应，但较弱。因此，丁丙诺啡有被滥用的可能，事实上，已经在一些国家出现了丁丙诺啡滥用现象。在我国，也一度出现滥用现象。丁丙诺啡作用具有长效性，突然停药后戒断症状延迟出现，这引导许多研究者建议丁丙诺啡的非每日给药方案。非每日给药可能提高通过临床取药的患者对丁丙诺啡的临床依从性，可以减少就诊的次数，同时可以通过减少取药的需求来提高人群的依从性。2.4复方丁丙诺啡(丁丙诺啡/纳洛酮)含片丁丙诺啡/纳洛酮(buprenorphine-naloxone)联合治疗发展的原理是附加的纳洛酮可以进一步限制丁丙诺啡的滥用倾向。丁丙诺啡和纳洛酮剂量比为4B1。纳洛酮具有相当弱的舌下和口服生物利用度，但注射途径却具有很好的生物利用度。理论上，丁丙诺啡/纳洛酮化合物采用预期的治疗途径(如舌下)，由于低的利用度，纳洛酮无效，而丁丙诺啡的治疗效果显现。相反，若该化合产品滥用并换为注射给药(如静脉注射)，纳洛酮的效应将最大化，且可能会对阿片依赖个体诱导戒断症状。这一特点防止了药物流失后被静脉滥用的可能。研究表明，对该药的监管和转移的风险减少1。为此，药品管理部门有可能降低对丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂的管理级别，不会象美沙酮按照麻醉药品或象丁丙诺啡含片那样按照I类精神药品管理，有可能成为处方药，便于门诊使用。丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂是一种令管理者比较放心的阿片类依赖维持治疗的药物，2002年与丁丙诺啡舌下含片同时被美国FDA批准使用，并得到广泛应用10。在进行维持治疗时与单方丁丙诺啡用法稍有不同，需要先使用丁丙诺啡舌下含片进行诱导，一般7-10d。然后使用复方丁丙诺啡/纳洛酮。主要是避免患者用药初期出现戒断反应。国外临床研究表明11，与安慰剂相比，丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂和丁丙诺啡单方在4周的治疗期里，增加阿片类药物尿检的阴性率，降低患者对阿片类药物的渴求。与美沙酮相比，丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂在17周维持治疗的随机单中心试验中，阿片类药物尿检的阴性率没有差异；在6个月维持治疗的随机多中心试验中，丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂在治疗保持率上不劣于美沙酮。目前，国内已经有2家制药公司获得国家食品药品监督管理局的新药临床研究批件，即将在国内开展临床试验研究，估计两年后有望上市。进口的同类产品在中国也已经开始了临床试验研究。2.5噻吩诺啡噻吩诺啡(thienorphine)，是我国自主研发的创新药，有自主知识产权，且已申请国家发明专利。噻吩诺啡是阿片受体部分激动剂，具有激动-拮抗双重效应，类似丁丙诺啡的药理作用，但拮抗效能更大12。噻吩诺啡对阿片L-、D-、J-受体的亲和力没有显著差别，亲和力强度与丁丙诺啡相似，比吗啡强约数10倍。噻吩诺啡对阿片受体亚型的激动效应存在显著差异，依次为LJD，对L-受体的激动作用最强13。噻吩诺啡在小鼠疼痛模型上的镇痛作用与其激动中枢L和J受体均有关。噻吩诺啡躯体依赖潜能低与其激动中枢J受体无必然联系14。用脑室和皮下注射比较，噻吩诺啡的镇痛ED50皮下/ED50、脑室比值为4.1:1，吗啡为212:1，提示噻吩诺啡易通过血脑屏障。这些特点可能是噻吩诺啡作用强、有效剂量小的主要原因。受体结合动力学研究显示，噻吩诺啡与阿片受体的结合速度很快，但解离速度很慢，且呈双相解离；噻吩诺啡长期处理细胞可使细胞膜上阿片受体数量显著下调，且不易恢复；这些特性可能是噻吩诺啡起效快，抗吗啡作用有效时间长的主要原因之一。鉴于噻吩诺啡的药理作用特点，它很可能成为一个防复吸的崭新药物。目前已经获得国家食品药品监督管理局的新药临床研究批件，正在进行有关临床试验。3中药迄今，尚没有研发出具有明显防止阿片类依赖复吸效能的中药方剂。有临床研究表明，济泰片、安君宁等中药可有效控制稽延性戒断症状，从而降低复吸的发生15-16，但尚缺少循证医学的证据。相信，随着中医药的现代化进程，中药现代药理的研究，现代制剂技术的应用，中药肯定可以在本领域中有所突破。4参考文献1LobmaierP，GossopM，WaalH，eta.lThepharmacologicaltreatmentofopioidaddiction-aclinicalperspectiveJ.EurJClinPharmacol，2010，66:537-5452宫泽辉，颜玲娣，柳用绍，等.纳曲酮微球缓释制剂的药效学研究J.中国药物滥用防治杂志，2001，33(4):17-213何广安，栾瀚森，王浩，等.纳曲酮微球的研制及体内外评价J.中国医药工业杂志，2005，36(6):342-3454WorldHealthOrganization.GuidelinesforthepsychosociallyassistedpharmacologicaltreatmentofopioiddependenceZ.2009，775曹晓斌，庞琳，柔克明，等.我国首批1057名社区美沙酮维持治疗病人5年治疗保持率随访研究J.中国艾滋病性病，2010，16(3):211-214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