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国外几种植物成分抗癌作用研究概况罗向云【摘要】植物化学成分紫杉醇、姜黄素、长春花碱、鬼臼毒素和喜树碱都具有抗癌作用,通过不同的作用机制诱导肿瘤细胞凋亡。紫杉醇、姜黄素和长春碱还能抑制肿瘤血管生成,紫杉醇和长春碱能作用于细胞微管产生抗有丝分裂作用,喜树碱对拓扑异构酶I有抑制作用,鬼臼毒素对拓扑异构酶Ⅱ有抑制作用。【关键词】植物;肿瘤;细胞凋亡ANTITUMORACTIVITYOFSOMEPLANTCONSTITUENTSABROADLUOXIANGYUNLIBRARY,CHONGQINGACADEMYOFCHINESEMATERIAMEDICA,CHONGQING400065,CHINA【ABSTRACT】PLANTORIGINATEDCOMPOUNDSTAXOL,CURCUMIN,VINBLASTINE,PODOPHYLLOTOXINANDCAMPTOTHECINHAVESHOWNANTITUMORACTIVITYTHEYINDUCEAPOPTOSISTHROUGHDIFFERENTMECHANISMTAXOL,CURCUMINANDVINBLASTINEHAVEANTIANGIOGENICACTIONTAXOLANDVINBLASTINEHAVEANTIMITOGENICACTIVITYBYACTINGUPONMICROTUBECAMPTOTHECINHASINHIBITIONONTOPOISOMERASEⅠWHILEPODOPHYLLOTOXINHASINHIBITIONONTOPOISOMERASEⅡ【KEYWORDS】PLANTEXTRACTS;ANTINEOPLASTICAGENTS;APOPTOSIS大多数抗癌药物来源于天然产物,国外自40年代以来批准的155种抗癌药中将近一半为天然产物、天然产物的半合成衍生物或天然产物衍生而来1。长期以来,紫杉醇、长春花碱、喜树碱和鬼臼毒素被广泛用作抗癌药物,姜黄素的抗癌作用自80年代以来开始被发现。通过检索PUBMED数据库,对这几种植物成分的抗癌作用进行综述。1紫杉醇紫杉醇和多烯紫杉醇是非常成功和有效的抗癌药物,广泛用于治疗卵巢癌、肺癌和乳腺癌。不足之处是可能产生获得性抗药性导致治疗失败,并且有引起周围性神经病变等副作用。其资源有限,进行了人工合成和细胞培养等生物合成。其抗癌作用机制包括诱导微管蛋白聚合成微管,并稳定所形成的微管,阻断细胞周期进程于有丝分裂的G2期,产生抗有丝分裂作用导致细胞死亡;通过诱导释放细胞色素C和激活过氧化氢酶,诱导细胞凋亡;改变基因表达;抑制肿瘤血管生成。PUSHKAREV等研究发现低浓度(1~25NM)的紫杉醇能诱导培养的甲状腺癌细胞凋亡,高浓度时引起线粒体膜电位的缺失并可能导致其他类型的细胞死亡2。SUGIMURA等研究发现P53非依赖性线粒体通路和应激反应诱导通路在紫杉醇诱导的卵巢癌细胞凋亡中具有重要作用3。GRANT等研究了紫杉醇和多烯紫杉醇体内、外对血管生成的影响,结果表明内皮细胞对这两种药物的敏感度比肿瘤细胞高10~100倍;两种药物都能通过抑制细胞增殖、分化和诱导细胞凋亡阻断血管生成,多烯紫杉醇比紫杉醇作用更强4。2姜黄素姜黄素(二阿魏酰甲烷)是姜黄的活性成分,有抗肿瘤作用且副作用小,可单独作为化学预防药物,也可与化疗药物联合使用,降低肿瘤细胞的耐药性。其作用机制有抗细胞增殖、抗血管生成、诱导细胞凋亡等,分子学研究表明姜黄素通过调控NFΚBNUCLEARFACTORKAPPAB通路发挥其作用。HARTOJO等发现单独使用姜黄素能抑制NFKB活性并诱导FLO1和OE33食道腺癌细胞系的凋亡5。HILCHIE等研究了姜黄素对前列腺癌的细胞毒性机制,将PC3前列腺癌细胞暴露于25~100MICROM姜黄素中24~70H,能诱导时间、剂量依赖性细胞凋亡。姜黄素诱导的细胞毒性是由于细胞神经酰胺的聚集和线粒体损伤,引起由细胞凋亡诱导因子和其他过氧化氢酶非依赖性进程介导的细胞凋亡6。姜黄素水溶性低、生物利用度差。PRAJAKTA等为了增加姜黄素的生物利用度,通过选择性结肠靶向减少用药剂量,设计制备了PH敏感的用于治疗结肠癌的姜黄素的聚合纳米微粒7。3长春碱长春碱和长春新碱是微管抑制剂,为较老的癌症化疗药物,是儿科肿瘤使用最广泛和较有效的一种药物,常和其它化疗药物一起使用,具有神经毒性,常引起周围性神经性疾病。它们通过诱导细胞凋亡、抗微管作用、抑制血管生成等发挥抗肿瘤作用。TANAKA等研究发现用长春花碱直接注射入卵清蛋白CDNA转换的EG7肿瘤内,能扩大卵清蛋白反应性CD8T细胞的克隆和细胞毒性T淋巴细胞活性。在B16黑色素瘤模型中,肿瘤内注射长春花碱诱导黑素瘤细胞凋亡和侵入肿瘤的突触细胞表型成熟。C57BL/6小鼠体内B16黑素瘤的生长动力学被注射长春花碱明显降低8。CARON等发现CEM白血病淋巴细胞中微管蛋白发生棕榈酰化,可被临床相关剂量的长春花碱体内抑制,微管被分解,细胞发生凋亡9。BRUGIRES等研究了长春花碱治疗复发性和难治性间变性大细胞淋巴瘤的效果。25例只用长春花碱治疗的病人中有9例肿瘤完全消退,长春花碱还可用于随后的复发治疗,五年总存活率为6510。4鬼臼毒素鬼臼毒素是最具细胞毒性的天然产物,是一种抗有丝分裂药,阻断细胞分化的作用机制是抑制有丝分裂细胞器内的微管聚合,使细胞在有丝分裂的G2期休克,以不依赖于细胞增殖的方式诱导癌细胞凋亡。其癌症治疗作用被其严重的毒副作用限制,为了找到毒性较小的类似物,合成了许多鬼臼毒素衍生物,根据作用机制开发了两种类似物微管聚合抑制剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。足叶乙甙是鬼臼毒素甲醛糖甙,为半合成鬼臼素,一种广谱抗癌药,是所有鬼臼素衍生物中单剂量应用时对呼吸道肿瘤治疗作用最好的化合物,日常用于睾丸癌和小细胞肺癌的联合化疗,骨髓抑制、与治疗相关的白血病和神经毒性限制了它的使用。它是拓扑异构酶ⅡΑ抑制剂,能有效诱导DNA双链断裂,诱导有丝分裂的G2期细胞休克,引起细胞抑制,但对癌细胞和正常细胞都有诱导凋亡作用。SCHONN等模仿临床癌症病人血浆中3种不同给药浓度的足叶乙甙对人结肠癌细胞系HT29的影响,足叶乙甙作用24H之后,观察到明显的有丝分裂的G2期休克11。RUDOLF等研究了足叶乙甙作用于人黑素瘤细胞72H诱导的细胞毒性和凋亡。足叶乙甙通过ATM激酶启动DNA损伤性信号,激活P53通路和过氧化氢酶2。证明了在足叶乙甙介导的细胞毒性和凋亡过程中ATM和过氧化氢酶2的作用12。5喜树碱喜树碱是从中国喜树和印度青脆枝等植物中分离的单萜五环生物碱,通过抑制DNA拓扑异构酶I,即通过氢键与拓扑IDNA复合体结合并使其稳定,防止断开的DNA链重新闭合和细胞生长而发挥对结肠癌等的广谱抗肿瘤活性。ULLMANNOV等研究发现喜树碱处理18H诱导50人髓性白血病细胞系ML2的可逆性细胞凋亡,并影响细胞周期调节因子的表达13。喜树碱自身以及获得性的耐药性是需要克服的主要缺点,对正常组织的毒性、水溶性差、化学结构中内酯半族的不稳定性限制了其临床应用,喜树碱衍生物广泛用于各种癌症的治疗。KIM等用喜树碱衍生物TOPOTECAN或BELOTECAN为基础的化疗法治疗80例卵巢上皮癌病人,总反应率分别为244和45714。6结语国外还对其他许多植物来源的化合物的抗癌作用进行了研究,药用植物在肿瘤治疗方面具显示出很好的应用前景。其他正在进行临床研究的抗癌植物成分有茶多酚或表没食子儿茶素没食子酸酯EPIGALLOCATECHIN3GALLATE,EGCG、金雀异黄素GENISTEIN、白藜芦醇RESVERATROL、番茄红素LYCOPENE、石榴籽提取物、N3多不饱和脂肪酸等;有希望成为抗癌药的植物成分有木犀草素LUTEOLIN、鞣花酸ELLAGICACID、羽扇豆醇LUPEOL、白桦脂酸BETULINICACID、银杏内酯BGINKOLIDEB等15。参考文献KINGHORNAD,CHINYW,SWANSONSMDISCOVERYOFNATURALPRODUCTANTICANCERAGENTSFROMBIODIVERSEORGANISMSCURROPINDRUGDISCOVDEVEL,2009,12218996PUSHKAREVVM,STARENKIDV,SAENKOVA,ETALEFFECTSOFLOWANDHIGHCONCENTRATIONSOFANTITUMOURDRUGTAXOLINANAPLASTICTHYROIDCANCERCELLSEXPONCOL,2009,3111621SUGIMURAM,SAGAES,ISHIOKAS,ETALMECHANISMSOFPACLITAXELINDUCEDAPOPTOSISINANOVARIANCANCERCELLLINEANDITSPACLITAXELRESISTANTCLONEONCOLOGY,2004,6615361GRANTDS,WILLIAMSTL,ZAHACZEWSKYM,ETALCOMPARISONOFANTIANGIOGENICACTIVITIESUSINGPACLITAXELTAXOLANDDOCETAXELTAXOTEREINTJCANCER,2003,10411219HARTOJOW,SILVERSAL,THOMASDG,ETALCURCUMINPROMOTESAPOPTOSIS,INCREASESCHEMOSENSITIVITY,ANDINHIBITSNUCLEARFACTORKAPPABINESOPHAGEALADENOCARCINOMATRANSLONCOL,2010,3299108HILCHIEAL,FURLONGSJ,SUTTONK,ETALCURCUMININDUCEDAPOPTOSISINPC3PROSTATECARCINOMACELLSISCASPASEINDEPENDENTANDINVOLVESCELLULARCERAMIDEACCUMULATIONANDDAMAGETOMITOCHONDRIANUTRCANCER,2010,62337989PRAJAKTAD,RATNESHJ,CHANDANK,ETALCURCUMINLOADEDPHSENSITIVENANOPARTICLESFORTHETREATMENTOFCOLONCANCERJBIOMEDNANOTECHNOL,2009,5544555TANAKAH,MATSUSHIMAH,NISHIBUA,ETALDUALTHERAPEUTICEFFICACYOFVINBLASTINEASAUNIQUECHEMOTHERAPEUTICAGENTCAPABLEOFINDUCINGDENDRITICCELLMATURATIONCANCERRES,2009,6917698794CARONJM,HERWOODMVINBLASTINE,ACHEMOTHERAPEUTICDRUG,INHIBITSPALMITOYLATIONOFTUBULININHUMANLEUKEMICLYMPHOCYTESCHEMOTHERAPY,2007,531518BRUGIRESL,PACQUEMENTH,LEDELEYMC,ETALSINGLEDRUGVINBLASTINEASSALVAGETREATMENTFORREFRACTORYORRELAPSEDANAPLASTICLARGECELLLYMPHOMAAREPORTFROMTHEFRENCHSOCIETYOFPEDIATRICONCOLOGYJCLINONCOL,2009,2730505661SCHONNI,HENNESENJ,DARTSCHDCCELLULARRESPONSESTOETOPOSIDECELLDEATHDESPITECELLCYCLEARRESTANDREPAIROFDNADAMAGEAPOPTOSIS,2010,15216272RUDOLFK,CERVINKAM,RUDOLFECYTOTOXICITYANDMITOCHONDRIALAPOPTOSISINDUCEDBYETOPOSIDEINMELANOMACELLSCANCERINVEST,2009,27770417ULLMANNOVV,HASKOVECCGENEEXPRESSIONDURINGCAMPTOTHECININDUCEDAPOPTOSISINHUMANMYELOIDLEUKEMIACELLLINEML2NEOPLASMA,2004,51317580KIMHS,PARKNH,KANGS,ETALCOMPARISONOFTHEEFFICACYBETWEENTOPOTECANANDBELOTECAN,ANEWCAMPTOTHECINANALOG,BASEDCHEMOTHERAPIESFORRECURRENTEPITHELIALOVARIANCANCERASINGLEINSTITUTIONALEXPERIENCEJOBSTETGYNAECOLRES,2010,3618693AMINAR,KUCUKO,KHURIFR,ETALPERSPECTIVESFORCANCERPREVENTIONWITHNATURALCOMPOUNDSJCLINONCOL,2009,2716271225
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