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吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗晚期肝细胞癌的临床观察241000安徽芜湖安徽省芜湖市第二人民医院肿瘤科王可武,王秀明,樊娟,章俊,张章,韦永明,周勤【摘要】目的评价吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗晚期肝细胞癌的有效性及不良反应。方法61例晚期肝细胞癌患者分为研究组(N=31)与对照组(N=30),研究组患者接受吉西他滨联合奥沙利铂为主的TACE治疗,对照组患者接受以氟尿嘧啶或阿霉素为主的TACE治疗,3~5周为1疗程。评价两组患者的疗效和不良反应。结果61例患者均可评价疗效与不良反应。研究组和对照组的PR率分别为581%和267%,差异具有统计学意义(P<005)。研究组疾病控制率为871%,高于对照组的667%(P<005)。研究组的中位总生存期为17个月,对照组为13个月,差异具有统计学意义(P<005)。两组栓塞后综合征发生率并无明显差异,两组间常见的毒副反应均为骨髓抑制,且不良反应患者均可耐受。结论吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗晚期肝细胞癌疗效好、不良反应小,值得临床进一步研究。【关键词】肝细胞癌;化学治疗;栓塞;吉西他滨;奥沙利铂中图分类号R7357文献标识码A文章编号1009-0460(2011)03-0258-04EFFECTANDTOXICITYOFGEMCITABINEANDOXALIPLATININTRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATIONFORPATIENTSWITHADVANCEDHEPATOCELLULARCARCINOMAWANGKEWU,WANGXIUMING,FANJUAN,ZHANGJUN,ZHANGZHANG,WEIYONGMING,ZHOUQIN.DEPARTMENTOFONCOLOGY,THESECONDPEOPLESHOSPITALOFWUHU,WUHU241000,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACYANDTOXICITYOFGEMCITABINEANDOXALIPLATININTRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATION(TACE)FORPATIENTSWITHADVANCEDHEPATOCELLULARCARCINOMA.METHODSSIXTYONEPATIENTSWITHADVANCEDHEPATOCELLULARCARCINOMAWEREDIVIDEDINTOTWOGROUPS(STUDYGROUPANDCONTROLGROUP).THEREWERETHIRTYONECASESINTHESTUDYGROUPANDTHIRTYCASESINTHECONTROLGROUP.THEPATIENTSINTHESTUDYGROUPWERETREATEDBYGEMCITABINEANDOXALIPLATININTACE,ANDTHEPATIENTSINTHECONTROLGROUPWERETREATEDBY5FLUOROURACILORADRIAMYCININTACE.TREATMENTWASREPEATEDEVERY3WEEKSUNTILDISEASEPROGRESSIONDEVELOPEDORUNACCEPTABLEADVERSEEFFECTSOCCURRED.THETHERAPEUTICEFFICACYANDTOXICITYINTWOGROUPSWEREEVALUATEDACCORDINGTORECISTANDNCICTC.RESULTSALLPATIENTSWEREASSESSABLEFORCURATIVERESPONSEANDTOXICITY.THEPARTIALRESPONSERATESOFTHESTUDYGROUPANDTHECONTROLGROUPWERE581%AND267%,RESPECTIVELY,THEREWEREDIFFERECESBETWEENTWOGROUPS(P<005).THEDISEASECONTROLRATEOFTHESTUDYGROUPWAS871%,WHILETHATOFTHECONTROLGROUPWAS667%(P<005).THEMEDIANSURVIVALTIMEOFTHESTUDYGROUPWAS17MONTHS,WHILETHATOFTHECONTROLGROUPWAS13MONTHS(P<005).THEREWASNODIFFERENCEBETWEENTWOGROUPSINSIDEEFFECTSOFTRANSCATHETERARTERICAL(P>005).THEMOSTFREQUENTADVERSEEFFECTOFBOTHGROUPSWASMARROWSUPPRESSION,ANDALLADVERSEEFFECTSWERETOLERABLE.CONCLUSIONUSINGGEMCITABINEANDOXALIPLATININTACEISFEASIBLEFORPATIENTSWITHADVANCEDHEPATOCELLULARCARCINOMAS.【KEYWORDS】HEPATOCELLULARCARCINOMA;CHEMOTHERAPY;EMBOLISM;GEMCITABINE;OXALIPLATIN肝细胞癌是我国常见恶性肿瘤,临床工作中肝癌被发现时大多为中晚期,已无手术切除机会。经导管肝动脉化疗栓塞(TRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATION,TACE)是治疗晚期肝癌的主要方法,传统的TACE法是常用氟尿嘧啶(5FU)或阿霉素灌注和乳化碘油进行栓塞治疗。化疗药物乳化碘油栓塞的主要作用是通过填塞肿瘤血管使肿瘤组织缺血,同时被碘油乳化的化疗药物聚集在肿瘤部位缓慢释放以起到杀伤肿瘤细胞作用,因此化疗药物对肿瘤的敏感性在一定程度上影响疗效。我科自852临床肿瘤学杂志2011年3月第16卷第3期CHINESECLINICALONCOLOGY,MAR.2011,VOL.16,NO.32006年1月使用吉西他滨(GEM)联合奥沙利铂(OXA)行TACE术治疗中晚期肝癌,取得了一定的疗效,现报告如下。1资料与方法11一般资料收集2006年1月至2009年3月在我科行TACE术的中晚期肝癌患者61例,61例患者都经病理学确诊或符合肝细胞癌诊断标准,入组标准参照2001年肝癌介入治疗规范条例,无明显TACE禁忌证[1]。所有患者均为初治,将吉西他滨联合奥沙利铂TACE组设为研究组,使用5FU或阿霉素TACE组设为对照组。研究组和对照组活检病理证实为肝细胞癌分别为25例和23例,其余为临床诊断肝癌。两组患者间性别、年龄、肝功能CHILDPUGH、病灶具体数目等无明显差异,具有可比性。见表1。表1两组患者的一般资料(例)临床病理参数研究组(N=31)对照组(N=30)性别男1817女1314平均年龄(岁)587563肝功能CHILDPUGHA2523B67临床分期Ⅲ2626Ⅳ54门静脉癌栓20病灶数目单发2322多发88肿瘤直径(CM)≥54340<5131212治疗方法TACE术前常规检查血常规、生化全套、凝血全套、心电图等,两组均采用局麻下SELDINGER技术穿刺股动脉,置入血管鞘,全身肝素化,经鞘内注入地塞米松5MG和昂丹司琼8MG,然后在导丝的配合下将5FRH导管或COBRA导管置于肝总动脉造影,明确肿瘤的供血动脉,在肝总动脉灌注部分化疗药物。研究组给予吉西他滨800MG/M2,奥沙利铂85MG/M2;对照组为5FU10G或阿霉素40MG,灌注时间不少于30MIN,灌注完化疗药物再将导管超选至肿瘤供血动脉近肿瘤端,必要时使用微导管超选,再次造影,如存在在动静瘘,先行明胶海绵颗粒栓塞,造影证实动静瘘消失后,再进行化疗药物乳化碘油栓塞,研究组为吉西他滨200MG/M2+超液态碘油5~20ML乳化,对照组为5FU05G或阿霉素10~20MG乳化超液态碘油5~20ML,根据肿瘤的大小确定碘油的用量,栓塞后常规血管造影,了解肿瘤血管栓塞程度,最后选用明胶海绵栓塞动脉主干及分支。两组均为3~5周为1疗程,间隔时间视患者术后一般状况恢复情况及血常规、肝肾功能等而定。如未出现疾病进展、不可耐受的毒副反应,一般治疗3个疗程以上;若重复2~3次TACE术均未见肿块增大或新病灶发生,同时观察到肿瘤血管明显减少或消失,碘油均匀聚积,甲胎球蛋白持续阴性,近期不必再行TACE术,临床随访观察[1]。13疗效的评价所者患者在2个疗程后均复查CT或MR,近期疗效评价标准采用RECIST标准,分为CR、PR、SD和PD。以CR+PR+SD计算疾病控制率。远期疗效主要观察总生存时间(OS)。不良反应依照NCICTC30标准评价。14统计学分析所有数据录入EXCEL表中,应用SPSS130统计软件处理。采用卡方检验、秩和检验和生存分析。以P<005为差异有统计学意义。2结果21近期疗效全部患者均完成≥3个疗程TACE术,共计281疗程,其中研究组149疗程,平均48疗程,对照组132疗程,平均44疗程,经WILCOXON秩和检验,两组差异无统计学意义(P>005)。两组患者均无CR。研究组PR18例(581%),SD9例(290%),PD4例(129%),DCR为871%;对照组PR8例(267%),SD12例(400%),PD10例(333%),DCR为667%,两组DCR差异有统计学意义(P<005)。22远期疗效所有患者均全程随访,最少的随访时间为4个月,最长为34个月,至末次随访时间2010年3月4日,研究组中有27例死亡,对照组中有29例死亡,研究组中位生存时间为17个月(95%CI13~21个月),对照组为13个月(95%CI8~18个月),经LONGRANK检验两组间生存率存在统计学差异(Χ2=446,P<005)。见图1。952临床肿瘤学杂志2011年3月第16卷第3期CHINESECLINICALONCOLOGY,MAR.2011,VOL.16,NO.3图1两组患者的总生存情况比较23不良反应两组间不良反应主要均为栓塞后反应和化疗药物所致毒副反应。研究组25例(806%)出现栓塞后反应,对照组为23例(767%)。两组主要毒副反应均为血液系统毒性,其他不良反应如神经毒性,研究组发生率高于对照组,分别为323%和67%,而胃肠道反应的发生率对照组高于研究组。见表2。表2两组患者主要毒副反应的比较(例)毒副反应研究组(N=31)对照组(N=30)1级2级3级4级1级2级3级4级白细胞减少12102010710血小板减少109209910贫血72106110恶心81031101240呕吐1121012421腹泻22004300心律失常10002100神经毒性82002000脱发91008000乏力13420145103讨论75%的正常肝组织血供来自门静脉,25%来自肝动脉;而95%的肝细胞癌血供来自肝动脉。采用TACE可以选择性地造成肿瘤缺血坏死,而正常肝组织不会受到较大影响,是目前不能手术肝癌的首选治疗。TACE将抗癌药物经导管选择性地注入肝肿瘤滋养动脉,一方面可以栓塞肿瘤供血的末梢动脉分支,另一方面栓塞剂中碘化油作为药物载体,造成局部肝癌病灶药物浓度高,且经过乳化处理的药物缓慢释放,生物活性时间长,肿瘤在缺血与化疗药物的双重打击下,较单纯的栓塞易发生变性坏死[23]。既往行TACE的化疗药物为阿霉素、5FU、丝裂霉素等,对肝癌的敏感性较差。近年来随着抗肿瘤新药在临床广泛使用,GEM联合OXA全身化疗方案对肝癌显示出较好的耐受性[45],GEM联合OXA理论上不需要肝脏生物转化和胆汁分泌,无严重肝毒性。GEM是新一代抗代谢类核苷类抗肿瘤药,具有低毒高效的特点。体外实验[6]显示,肝癌对吉西他滨的敏感性约为36%,高于表阿霉素、丝裂霉素及5FU等,更多的临床研究也提示GEM对肝癌有一定的疗效。OXA是第3代铂类代谢药物,其抗癌活性不受DNA错配修复缺陷或增加复制旁路的影响。研究表明[7],OXA通过增强E2F1启动子活性来诱导肝癌细胞中特异性缺失的GADD45Β基因表达,这为OXA在肝癌中应用提供了实验依据。YEN等[8]将OXA用于晚期肝细胞癌治疗,取得了一定的疗效。LOUAFI等[4]以GEM联合OXA静脉化疗治疗晚期肝癌,结果显示疾病控制率为76%,中位生存时间为115个月。TAIEB等[5]运用该方案在晚期肝癌治疗中亦获得67%的疾病控制率和12个月的中位生存期。上述均采用静脉给药方式,而TACE治疗肝癌其局部药物浓度达到全身浓度的100~400倍,加上动脉栓塞术可进一步使肿瘤组织缺血坏死,被乳化的碘油GEM复合体在肿瘤组织的聚集使GEM在肿瘤内作用时间更长。本组资料显示,GEM联合OXA的TACE术对中晚期肝癌的疾病控制率达到871%,中位生存期为17个月,高于文献中GEM联合OXA静脉化疗疗效。本研究对照组用5FU或阿霉素进行乳化碘化油栓塞,取得与文献报道GEM联合OXA相似的疗效,而研究组较对照组疗效更佳,值得临床推广应用。本研究两组常见的化疗药物毒副反应均为骨髓抑制,研究组较对照组发生率高,但未出现4级毒副反应。神经系统毒性亦以研究组高,考虑与OXA有关。在消化道不良反应和心律失常方面,对照组较研究组发生率高,这可能与5FU的胃肠道反应以及阿霉素心脏毒性有关。61例患者中均未发生严重药物毒副反应而影响治疗。本研究中虽然采用GEM与OXA联合,但并没有增加肝动脉栓塞综合征的发生率和反应程度。综上所述,GEM联合OXA的TACE术治疗中晚期肝癌具有较好的临床受益,不良反应可以耐受,为中晚期肝癌不能手术患者行TACE术提供了新的062临床肿瘤学杂志2011年3月第16卷第3期CHINESECLINICALONCOLOGY,MAR.2011,VOL.16,NO.3药物组合方案,值得临床进一步研究。参考文献[1]中华医学会中华放射学杂志编委会介入放射学组.肝癌介入治疗规范化条例(草案)[J].中华放射学杂志,2001,12(35)887-891.[2]李文静,姚红,江鹰,等.介入动脉灌注化疗栓塞治疗晚期肝癌37例[J].昆明医学院学报,2008,29(4)112-115.[3]张福君,吴沛宏,赵明,等.肝动脉栓塞化疗后射频消融联合酒精消融对原发性肝癌的疗效评价[J].中华肿瘤学杂志,2005,27(4)248-250.[4]LOUAFIS,BOIGEV,DUCREUXM,ETAL.GEMCITABINEPLUSOXALIPLATIN(GEMOX)INPATIENTSWITHADVANCEDHEPATOCELLULARCARCINOMA(HCC)RESULTSOFAPHASEⅡSTUDY[J].CANCER,2007,109(7)1384-1390.[5]TAIEBJ,BONYHAYL,GOLLIL,ETAL.GEMCITABINEPLUSOXALIPLATINFORPATIENTSWITHADVANCEDHEPATOCELLULARCARCINOMAUSINGTWODIFFERENTSCHEDULES[J].CANCER,2003,98(12)2664-2770.[6]陈涛,楮忠华,刘建平,等.体外化疗药物敏感实验对指导原发性肝癌个体化疗的临床意义[J].癌症,2005,24(8)1018-1022.[7]邱伟华,ZHOUBS,DONALDD,等.双月安环已烷草酸铂对肝癌细胞DNA损伤修复基因表达影响及其机制[J].中华消化杂志,2005,25(1)554-557.[8]YENY,DOROSHOWJ,LEONGL,ETAL.PHASEⅡSTUDYOFOXALIPLATININPATIENTSWITHUNRESECTABLE,METASTATICORRECURRENTHEPATOCELLULARCANCER[J].JCO,2004,22(SUPPL14)4169.收稿日期2010-09-15;修回日期2010-11-25162临床肿瘤学杂志2011年3月第16卷第3期CHINESECLINICALONCOLOGY,MAR.2011,VOL.16,NO.3
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