普伐他汀预处理对体外循环下心脏瓣膜置换术患者心肌缺血再灌注损伤的影响..doc

普伐他汀预处理对体外循环下心脏瓣膜置换术患者心肌缺血再灌注损伤的影响.陈齐张野宋永生作者单位：230601合肥市，安徽医科大学第二附属医院麻醉科通信作者：陈齐，Email：cq_911【摘要】目的评价普伐他汀预处理对体外循环下心脏瓣膜置换术患者心肌缺血再灌注损伤的影响。方法瓣膜性心脏病行瓣膜置换术患者60例，ASA；心功能级；随机分为4组（n=15），安慰剂组（C），普伐他汀10mg组（P1），20mg组（P2）和40mg组（P3），各组于术前7天每晚睡前分别口服安慰剂1片及普伐他汀10mg，20mg，40mg。于口服普伐他汀前（T0），麻醉诱导前（T1），主动脉开放即刻（T2），主动脉开放后2h（T3）、24h（T4）、48h（T5）采取中心静脉血标本；检测心肌肌钙蛋白I（cTnI）浓度和磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）的活性。记录主动脉开放后心脏复跳情况及正性肌力药物多巴胺（5ug/kg/min）和肾上腺素的应用情况。结果与安慰剂组比较，P2组和P3组在T2、T3、T4、T5时点CK-MB和cTnI差异有统计学意义（P0.05）；P3组在心脏复跳后12h，24h，48h，使用多巴胺（5ug/kg/min）、肾上腺素的例数较少（P0.05）。P3组P2组相比，T5时点CK-MB和T4时点cTnI差异有统计学意义（P0.05）。结论普伐他汀预处理可减轻瓣膜性心脏病患者体外循环诱导的心肌缺血再灌注损伤。【关键词】他汀类；缺血预处理；心肌再灌注损伤；心肺转流术；成人Effectofpravastatinpretreatmentonischemic-reperfusioninjuryofvalvularheartdiseasepatientsundergoingopenheartsurgery（ChenQi，Departmentofanesthesiology，the2ndhospitalofAnhuiMedicalUniversity）【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectofpreoperativeptavastatintherapyonmyocardialischemic-perfusion(I/R)injuryinpatientsundergoingcardiacvaluereplacement.MetholdSixtyvalvularheartdiseasepatientsundergoingcardiacvalvereplacementwererandomlydividedintofourgroups(n=15each):pravastatin10mggroup（groupP1），ptavastatin20mggroup（groupP2），ptavastatin40mggroup(groupP3)andcontrolgroup(groupC).Pravastaingroupswerepretreatedwith10mg，20mg，40mgpravastatineverynightfor7daysrespectively；andcontrolgroup(groupCon)pretreatedwithplacebo.BloodsamplesweretakentomeasureserumcTnIandCK-MBsevendaysbeforeoperation（T0）,beforeanethesia（T1）,atthetimeofopeningtheaorta(T2),andattwohours(T3),twenty-fourhours,(T4)forty-eighthours(T5)afteropengingtheaorta.ResultsSerumCK-MBandcTnIconcentrationatthesametimeofopeningtheaortaandattwohours(T3),twenty-fourhours,(T4)forty-eighthours(T5)afteropengingtheaorta,thedosageofdopamineandadrenalinweresignificantlyloweringroupP3thancontrolgroup.ConclusionPretreatmeantwithpravastatincanprotectmyocardiumagainstischemic-perfusioninjury.【Keywords】Pravastatin；Ischemiapreconditioning；Ischemic-perfusioninjury；Cardiopulmonarybypass；Adult他汀类药物最初是一类调整血脂的药物，现在临床上不仅用于缺血性心脏病的治疗，也广泛用于非缺血性心脏病的治疗1-4。普伐他汀是临床最安全有效的他汀之一，不主要通过细胞色素P450酶代谢，有肝肾两种代谢途径，为FDA批准唯一可减少肝功能检查次数的他汀类药物。动物实验表明，普伐他汀预处理能降低心肌缺血/再灌注血清TNF-、IL-6的水平。普伐他汀在心脏病人开心手术，对心肌缺血再灌注损伤影响如何未见报道。本研究拟评价普伐他汀预处理对体外循环下心脏瓣膜置换术患者心肌缺血再灌注损伤的影响。资料与方法本研究已获本院伦理评审委员会批准，并与患者或其委托人签订知情同意书。择期行体外循环下心脏瓣膜置换术慢性瓣膜性心脏病无他汀类药物应用病史患者60例，年龄1864岁，体重4663kg，性别不限，ASA分级或级。采用随机数字表法，将患者随机分为4组（n=15）：对照组（C组）、普伐他汀10mg组（P1组）、错误!未找到引用源。20mg组（P2组）和普伐他汀40mg组（P3组）。C组和P13组患者于术前第7天开始每晚分别口服安慰剂1片、普伐他汀（施贵宝公司，上海，批号：1008047）10mg、普伐他汀20mg、普伐他汀40mg，连续7d。麻醉前30min肌肉注射吗啡10mg和东莨菪碱0.3mg。患者入室予心电监护，吸氧，在局麻下行右侧颈内静脉穿刺置管和左侧桡动脉穿刺置管。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.05mg/kg、舒芬太尼0.5g/kg、依托咪酯0.2mg/kg和罗库溴铵0.6mg/kg，气管插管后行机械通气，VT10ml/kg，RR10次/min，FiO280%。麻醉维持：静脉输注舒芬太尼注0.20.3gkg-1h-1和异丙酚46mgkg-1h-1，间断静脉注射哌库溴铵0.8mg/kg。采用JostraHL20型体外循环机（Maquet公司，德国），使用EDO31P成人型膜式氧合器（尼普洛公司，日本）行体外循环。术中MAP维持在5080mmHg。所有病例心脏复跳前10min开始泵注多巴胺4ug/kg/min，停体外循环后MAP低于50mmHg，按1ug/kg/min增加多巴胺剂量，达到10ug/kg/min仍不能维持MAP大于50mmHg，加用肾上腺素，以0.02ug/kg/min起，不超过0.1ug/kg/min。于停体外循环时（D1）、术毕（D2）、术后12h（D3）、24h（D4）和术后48h（D5）各时点，记录多巴胺（5ug/kg/min）和肾上腺素的患者例数。于术前第7天晨（T0）、麻醉诱导前（T1）、主动脉开放即刻（T2）、主动脉开放后2h（T3）、术后24h（T4）、术后48h（T5）时，采取深静脉血，室温放置30min后，4000rpm离心10min取血清检测心肌肌钙蛋白I（cTnI）的浓度和磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）的活性（试剂盒，上海活乐生物科技有限公司）。采用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数标注差（xs）表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用2检验，P0.05），见表1。与C组比较，P3组术后多巴胺在D35时点应用明显减少（P0.05），肾上腺素在D25时点应用明显减少（P0.05）。见表2。CK-MB、cTnI比较P2、P3组与C组比较，T35时CK-MB、cTnI变化较小（P0.05）；P1组与C组比较差异无统计学意义。P3组P2组相比，T5时点CK-MB和T4时点cTnI差异有统计学意义（P0.05）。见表3。表1四组患者一般情况和术中情况各指标的比较（n=15）组别年龄(岁,xs)体重指数(kg/m2，xs)性别构成情况（男/女，例）手术时间(min，xs)转机时间(min，xs)阻断时间(min，xs)自动复跳率(%）C组P1组421445112292177/87/82221152131121194411645783979345353P2组46132286/923213211151704060P3组441223105/1022412111847803873表2四组患者各时点多巴胺和肾上腺素使用情况比较（例，n=15）组别多巴胺肾上腺素D1D2D3D4D5D1D2D3D4D5C组13121210976544P1组1212119733221P2组1412127643320P3组12118a7a4a41ab1a0a0a注：与C组比较，aP0.05与P1组比较，bP0.05表3各组患者不同时点CK-MB和cTnI浓度的比较（n=15，xs）组别CK-MB（ng/L）cTnI（ng/L)T0T1T2T3T4T5T0T1T2T3T4T5C组932790409915145231692217929837159876231077138125421613542101221259P1组8926893097231373815919182318571778761061078201123122113663381203256P2组943497229122a12820a15319a15421a902203899148991109a1103321a1209121a1052181aP3组923791428716a12720ab15024ab13430abc934192880190979114a1083179ab1117120abc1005301ab注：与C组比较，aP0.05与P1组比较，bP0.05与P2组比较，cP0.05讨论他汀类在心脏手术围术期的应用越来越广泛，主要作用分为抗炎，防治心律失常，心肌保护等。CaorsiC等对43例成人体外循环围术期研究表明，普伐他汀40mg/d9d较对照组下调IL-6和C反应蛋白表达水平，有抗炎作用5。MannacioV等于对冠脉搭桥患者术前一周口服瑞舒伐他汀20mg/d，有心肌保护作用，并能改善预后6。PasceriP等研究表明患者预先口服阿托伐他汀40mg/d7d，可显著减少介入治疗中的心肌损伤，围手术期肌酸磷酸激酶同功酶(CK-MB)升高的危险性明显降低7。动物实验也表明他汀类在缺血再灌注动物模型中有心脏保护作用8，9。本研究表明，应用普伐他汀20mg/d7d和40mg/d7d组的心肌酶学指标均明显低于对照组。普伐他汀40mg/d7d组与对照组相比较，患者术后正性肌力药物用量明显减少。这两点表明普伐他汀术前用药一周在瓣膜性心脏病患者体外循环手术中表现出减少心肌缺血再灌注损伤的作用，并且表现出剂量相关性。普伐他汀的心肌保护机制目前尚不明确，可能独立于其的调脂功能，他汀的调脂作用出现较慢，因此瓣膜性心脏病短期应用普伐他汀获益于其非调脂作用。直接作用于心肌细胞抗缺血再灌注损伤是他汀非降脂作用的一个重要方面。该保护效应已得到证实，但作用机制尚不完全明确，但大部分实验都支持该效应是改善内皮功能，上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS）10-12。SuzukiG等研究表明普伐他汀通过动员骨髓祖细胞和促进心肌细胞载分裂改善冬眠心肌功能13，可能与其对心肌缺血再灌注损伤作用机理有相同点。普伐他汀的抗炎作用可能间接起到保护心肌作用5。本研究没有把普伐他汀的副作用作为主要观察点，但没有出现不良反应。超过40mg/d的普伐他汀预处理对心肌缺血再灌注损伤的影响是进一步研究所需关注的。综上所述，普伐他汀预处理可减轻体外循环下心脏瓣膜置换术患者心肌缺血再灌注损伤。参考文献1HorwichTB,MaclellanWR，FonarowGC,etal.StatintherapyisassociatedwithimprovedsurvivalinischemicandnonischemicheartfailureJAmCollCardiol，2004；43(4):642-6482MozaffarianD,NyeR,LevyWC.StatintherapyisassociatedwithlowermortalityamongpatientswithsevereheartfailureAmJCardiol，2004；93(9):1124-11293HognestadA,DicksteinK,MyhreE,etal.EffectofcombinedstatinandinfarctionassociatedwithheartfailureAmJCardiol,2004；93(5):603-6064LaufsU,WassmannS,SchackmannS,etal.BeneficialeffectsofstatinsinZKardiol,2004；93(2):103-108.5CaorsiC，PinedaF，MunozCPravastatinimmunomodulatesIL-6andC-reactiveprotein,butnotIL-1andTNF-alpha,incardio-pulmonarybypassEurCytokineNetw，2008,19（2）：99-1036MannacioV，IorioD，DeAmicis，etalEffectofrosuvastatinpretreatmentonmyocardialdamageaftercoronarysurgery:arandomizedtrialJThoracCardiovascSurg，2008,136（6）：1541-15487PasceriP,GiuseppePatti，AnnuziataNusca,etal.Randomizedtrialofatorvastatinforreductionofmyocardialdam