三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察.pdf三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察.pdf

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278自鱼疸鲞里擅垫生旦笙垫鲞箜塑地翌堂堂堡世鱼虹仑些丛型QYQ盟三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察白萍萍张茵马保根袁晓莉时杰陈玉清【摘要】目的观察全反式维甲酸ATRA联合三氧化二砷AS0,治疗初诊急性早幼粒细胞白血病APL的疗效及不良反应。方法对ATRA每天25MG/M2联合AS20310MG/D联合组治疗的35例APL患者达完全缓解CR时间、CR率、早期病死率及不良反应进行观察,并与单用AS20,10MG/D单药组治疗的33例进行比较。结果联合组CR率为94.3%33/35,与单药组90.9%30/33】比较差异无统计学意义P0.05;联合组获得CR时间为26.1D,短于单药组的30.5D,差异有统计学意义P0.05;联合组与单药组APL分化综合征及不良反应发生率、早期病死率比较,差异均无统计学意义均P0.05;高WBC组比中、低WBC组CR率低,死亡率高,差异均有统计学意义均P0.05,低WBC组与中WBC组差异无统计学意义PO.05。结论ASO,联合ATRA较单用AS203治疗初诊APL获得CR时间短,WBC10109/L为预后不良的因素,APL分化综合征应尽早发现,及时处理。【关键词】白血病,早幼粒细胞,急性;维甲酸;亚砷酸CLINICALOBSERVATIONOFA聃EMCTRIOXIDEWITHATRAONNEWLYDIAGNOSEDPATIENTSOFACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIABAIPINGPING,ZHANGYIN,MABAOGEN,YUANXIAOLI,SHIJIE,CHENYUQING.4DEPARTMENTOFHEMATOLOGY,FIRSTHOSPITALOFZHENSZHOUUNIVEMITY,ZHENGZHOU450052,CHINACORRESPONDINGAUTHORZHANGYIN,ENTAILZHANGYINL126.TOM【ABSTRACT】OBJECTIVETOINVESTIGATETHETHERAPEUTICEFFICACYANDSIDEEFFECTSOFARSENICTRIOXIDEAS203WITHATRAONNEWLYDIAGNOSEDPATIENTSWITHACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIAAPL.METHODS35PATIENTSOFNEWLYDIAGNOSEDAPLRECEIVEDAS203WITHATRATREATMENT.THETHERAPEUTICEFFECTSWERECOMPAREDWITHAS203TREATMENTON33PATIENTS.THEDOSEWEREADJUSTEDACCORDINGWITHAS2030.16MGKG2D一1ANDATRA25MGM2.D一1UNTILCOMPLETEREMISSIONCR.THECRRATE,PERIODTOCR,THEINCIDENCEOFEARLYDEATHANDSIDEEFFECTSWEREOBSERVEDINTWOGROUPS.RESULTSTHEREWASNOSIGNIFICANTDIFFERENCEINCRRATE,INWHICH94.3%FORAS203WITHATRAGROUPAND90.9%FORAS203GROUPP0.05.SIGNIFICANTDIFFERENCEWASOBSERVEDINTHEPERIODTOCR,INWHICHTHEMEDIUMTIMETOCRWAS26.1DAYSFORAS203WITHATRAGROUPAND30.5DAYSFORAS203GROUPP0.05.NOSIGNIFICANTDIFFERENCESWASDETECTEDINAPLASSOCIATEDSYNDROME,THEOCCURRENCEOFCYTOXICRESPONSESANDTHEINCIDENCEOFEARLYDEATH.THEDEATHRATEWASHIGHERINHIGHWBCGROUPTHANTHATINMIDDLEANDLOWWBCGROUP,WITHSTATISTICALDIFFERENCEP0.05,BUTTHEREWASNOOBVIOUSDIFFERENCEBETWEENLOWERWBCANDMIDDLEWBCGROUPFPO.05.CONCLUSIONTHETREATMENTCOMBINED诵T}LA8203ANDATRACOULDLESSENTHETIMEOFREACHINGCR.THEWBCCOUNTLOXLOG/LWASONEOFTHEMAINCAUSESOFTHERAPYASSOCIATEDDEATHANDTHEAPLDIFFERENTIATIONSYNDROMESHOULDBEDETECTEDANDGIVENATTENTIONIMMEDIATELY.【KEYWORDS】LEUKEMIA,PROMYELOEYTIC,ACUTE;TRETINOIN;ARSENICALS急性早幼粒细胞白血病ACUTEPROMYELOEYTIELEUKEMIA,APL是我国常见的白血病之一,为急性髓系白血病AML的一种特殊类型占10%一15%,法美英FAB协作组定义为AML.M,型,其特点为DOH10.37601CMA.J.ISSN.10099921.2011.05.008作者单位450052郑州大学第一附属医院血液科白萍萍;河南省人民医院血液科张茵、马保根、袁晓莉、时杰、陈玉清通信作者张茵,EMAILZHANGYLNL126.TOM论著骨髓中异常早幼粒细胞明显增生,约95%伴特异染色体T15;17,形成PMLRAROT融合基因,易伴出、凝血功能异常存在原发及继发性纤溶亢进及弥散性血管内凝血DIC。APL应用全反式维甲酸ATRA与三氧化二砷ASO,后取得较高的缓解率及无病生存率,我们对ASO,联合ATRA联合组与单用AS20,单药组治疗的初诊APL进行回顾性万方数据皂查痘鲞里疸Q生旦箜兰Q鲞箜塑』塑型堕堡迦鱼虹P塑生丛型垫堂垫堕I279分析,比较两种方案的疗效及不良反应。1资料与方法1.1临床资料收集河南省人民医院2006年1月至2010年8月的68例初诊APL住院患者,均符合FAB标准AML.M,型,男38例,女30例。男女比1.31,年龄369岁,中位年龄35岁,其中皮肤黏膜出血58例,发热53例。均有经典T15;17Q22;12染色体改变;均为PMLRAR仅融合基因阳性。联合组35例,单药组33例。两组在年龄、性别、临床表现等差异均无统计学意义PO.05。联合组及单药组的白细胞WBC【11.20.23~65.07109/L;15.4O.57。77.4X109/L1、血红蛋白HB【72.437~117G/L;70.438~124G/L】、血,J、板PLT34.83117X109/L;34.53~86X109/L】、骨髓早幼粒细胞数F0.7610.4650.932;0.8140.640~0.9351,差异均无统计学意义P0.05。1.2治疗方法单药组AS20,成年人10MG/D,儿童患者每天0.16MG/KG,用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液500ML稀释,1次/D,静脉滴注;联合组ASZO,用法同单药组,ATRA每天25MG/M2,分23次口服。以上治疗如患者能耐受可用至骨髓缓解,最长不超过60D,如不能耐受可减量或短期停药。观察生命体征及头痛、发热、呼吸困难、出血等不良反应,隔ET监测血常规和凝血4项,每周检查肝、肾功能。当WBC50X109/L时,加用米托蒽醌5MG/D,连用2~5D或羟基脲1.0~3.0G/D或阿糖胞苷25~100MG/D,连用3~10D,并根据WBC计数及不良反应调整其使用时间及剂量,必要时减量或停用ATRA或AS0,。当纤维蛋白原FIB低于1.0G/ML时给予补充新鲜冷冻血浆、冷沉淀,维持FIB1.5G/ML;当PLT20109/L时输注血小板;TTB60G/L时输注红细胞;存在感染时给予抗感染治疗;丙氨酸氨基转移酶ALT80U/L时加强保肝降酶治疗,至复查ALT80U/L时,恢复ATRA和AS0,用量,直至完全缓解CR,如出现肝功能损伤超过Ⅲ级,则减量或暂停ATRA或ASO,。若出现APL分化综合征APL治疗中有以下3个不明症状者发热、呼吸困难、伴或不伴肺部浸润、体质量增加、胸腔及心包多浆膜腔积液、四肢水肿及体位性低血压等,则减量或暂停ATRA及AS0,,予地塞米松10~20MG/D,连用57D及化疗药物治疗至症状减轻,后逐渐加量ATRA及AS20。,直至缓解。1.3疗效及不良反应评价按文献2】标准进行疗效评价,不良反应根据WHO标准评价Ⅲ,颅内出血根据临床表现及辅助检查进行综合判断。1.4统计学方法采用SPSSL7.0统计软件处理数据,两个样本计量资料比较采用T检验,率比较采用X2检验,以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组CR率、早期病死率及达CR时间比较联合组CR率为94.2%33/35,单药组为90.9%30/33,联合组比单药组高,但差异无统计学意义X20.284,P0.427。联合组达CR时间为26.13.6D,单药组为30.546.8D,联合组比单药组明显缩短,差异有统计学意义T3.237,P0.001。2.2两组死亡原因、早期死亡率及外周血象变化比较两组血象在用药后均有不同程度升高,联合组WBC高峰中位数32.93109/L,高峰时间第11.9天,其中5例患者WBC始终未超过10X10,/L,2例WBC持续增高,后出现颅内出血;单药组WBC高峰中位数37.69109/L,高峰时间第15.0天,其中3例患者WBC始终未超过10109/L,2例VCBC持续增高,后出现颅内出血。68例中有4例发生早期死亡,其中联合组有2例,单药组有2例,死亡原因均为颅内出血。4例死亡时均有PIT计数为534X109/L,WBC计数为68。188X109/L及DIC,可发现颅内出血主要与DIC、低PLT及高WBC相关。联合组早期死亡率为5.7%,单药组为6.1%,差异无统计学意义X2_0.004,P0.752。2.3初治前WBC计数与预后的关系根据治疗前WBC计数不同,分为3组,高WBC组WBC10X109/L;中WBC组WBC210X109/L;低WBC组WBC2109/L,进行统计分析,发现高WBC组缓解率低于中、低WBC组XL6.027,P0.049,而死亡率高于中、低WBC组X2_7.959,P0.019。中WBC组与低WBC组相比,缓解率及死亡率差异均无统计学意义X0.878,P0.537表1。万方数据280’鱼堕丛鲞里塑Q生I旦笠垫鲞笙塑望堂堕堡K坐I鱼地吐堡丛型垫尘呈Q堕表1初诊急性早幼粒细胞白血病患者白细胞计数与完全缓解率及死亡率比较例%2.4两组患者不良反应比较在APL诱导分化过程中出现维甲酸综合征RAS及亚砷酸综合征合称为APL分化综合征,其发生快、死亡率高,其中联合组出现6例,单药组出现4例,两组差异无统计学意义P0.05;肝功能损伤有4L例,联合组22例,其中I级14例,Ⅱ级5例,Ⅲ级3例;单药组19例,其中I级1L例,Ⅱ级4例,Ⅲ级4例,差异无统计学意义P0.05,肝功能损伤患者中26例1周内恢复正常,余15例1~2周内恢复正常,无因肝功能损伤停药者;两组皮肤损伤、胃肠道反应、凝血功能障碍发生率差异均无统计学意义均P0.05,联合组凝血功能障碍恢复正常时间10.55~18D,单药组恢复正常时间12.18~15D,两组差异无统计学意义P0.05表2。表2APL患者联合组与单药组治疗丕垦区堕些堕趔丝删例数销乎嚣燃伤鬻凝瓣璺垫塑鱼兰堕苎竺鱼尘丝堡尘注APL为急性早幼粒细胞白血病3讨论ATRA和ASO,是目前治疗APL主要药物,均对APL有较好疗效P】。前者通过作用于RAR仅,对初治APL有很高的缓解率41,后者通过作用于PML,对初治及复发APL均有效151。两者均作用于PMLRAR仅融合蛋白,影响基因转录表达,诱导APL细胞分化、凋亡,降低APL患者早期死亡率,使生存时间延长。两者均作用于PMLRAR仪融合蛋白,使得ATRA和AS20。成为APL靶向治疗药物的第一个模型叼。本研究联合组35例中2例颅内出血死亡,33例CR,CR率为94.6%,与国内其他报道95.2%~100%相近㈣;达CR时间与文献【9】报道255D时间相近。单药组33例中2例颅内出血死亡,L例因经济原因放弃治疗,CR率为90.9%,达CR的时间30.56.79D,与文献10报道的30.37.4D相近。两组治疗初诊APL的CR率均在90%以上,总CR率为92.6%,联合组比单药组CR率高,但差异无统计学意义;联合组比单药组达CR时间短,差异有统计学意义显示两药联用有协同作用。在APL治疗过程中易出现高白细胞血症,是APL早期死亡的主要原因,本研究4例早期死亡原因均为颅内出血,同时有高白细胞血症、DIC及低PH,考虑APL早期死亡的主要原因是颅内出血,并与高白细胞血症、DIC及低PLT相关,与孙关林等韵报道一致。影响APL预后因素较多,如初诊时WBC计数、P1T计数、染色体改变及融合基因类型等,在北美协作组研究中提示WBC≤2109/L的患者预后良好【12】。陈平等151对83例APL患者进行回顾性研究,认为WBC15X109/L是APL预后不良的危险因素之一。本组68例患者治疗前WBC计数水平分层和统计学分析结果显示,高WBC组较其他两组缓解率低,死亡率高,表明初诊时WBC10109/L是预后不良的因素。在APL诱导过程中易出现发热、呼吸困难伴或不伴肺部浸润、体质量增加、胸腔及心包多浆膜腔积液、四肢水肿及体位性低血压等,有以上3个不明症状者即可诊断RASF,51,国内报道RAS发生率5%。10%【161,国外报道约为8%。30%T14,17】。文献1819报道用AS20,治疗APL过程中出现类似RAS样临床表现,又称亚砷酸综合征,故两者可合称为APL分化综合征201,均是APL诱导过程中出现的毛细血管渗漏综合征。文献【11,21报道当初诊时WBC5109/L,或ATRA治疗后第5、10、15天WBC分别5109/L、10109/L、15109/L时,易出现APL分化综合征,因此可联合化疗,降低其发生率,而白细胞清除术及减少ATRA用量对其并无预防作用1221。本研究中,发生APL分化综合征时停用ATRA或ASO,,加用激素、利尿剂及蒽环类药物后症状消失,故发生APL分化综合征时停用ATRA或及AS20,加用激素、化疗药物是有效的。综上所述,初诊APL治疗应用ATRA、ASO,联合效果好,当发生APL分化综合征时是否停用ATRA及ASO,有待进一步观察,但APL分化综合征发展快、死亡率高,尽早发现及应用激素及化疗药物治疗是关键。参考文献【L】LOCOCOF,DIVERIOD,FALINIB,ETA1.GENETICDIAGNOSISANDMOLECULARMONITORINGINTHEMANAGEMENTOFACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIA.BLOOD,1999,9412.22.【2】张之南.血液病诊断及疗效标准.北京科学出版社,1998258.267.【3】WANGZY,CHENZ.ACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIAFROMHIGHLYFATALTOHIGLLTYCURABLE.BLOOD,2008,11125052515.万方数据旦查堑鲞旦遣2Q生旦箜Q鲞箜塑』里堂堂地塑垫鱼I婴P唑墨丛型Q丛Q塑【41【5】【6】7】【8】【9】【LO【12】【13】【14】FENANXP,CHOMIENNEC,DEGOSL.ALLTRAILSRL丝INOICACIDANDCHEMOTHERAPYINTHETREATMENTOFACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIA.SEMINARSHEMATOL,2001,3813.张鹏,王树叶,胡龙,等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结一附242例分析.中华血液学杂志,2000,2167.70.谢琴芬,金洁,黄健.急性早幼粒细胞白血病的发病机制及治疗进展.白血病淋巴瘤,2009。18636638.沈志祥,陈晓.伞反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病的近期疗效观察.中华血液学杂志,2003。2425.27.赵耀中,李洪强,李大鹏,等.三氧化二砷联合全反式维甲酸疗急性早幼粒细胞白血病的初步观察.中华血液学杂志,2003,243234.MATHEWSV,GEORGEB,LAKSHMIKM,ETA1.SINGLEAGENTARSENICTRIOXIDEINTHETREATMENTOFNEWLYDIAGNOSEDACUTEPROMYELOEYTICLEUKEMIADURABLEREMISSIONSWITLLMINIMALTOXICITY.BLOOD,2006.10726272632.SHENZX,SHIZZ,FANGJ,ETA1.ALLTRANSRETINOIEACID/AS203COMBINATIONYIELDSAHIGHQUALITYREMISSIONANDSURVIVALINNEWLYDIAGNOSEDACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIA.PROCNATLAEADSCIUSA,2004,10153285335.孙关林,欧阳R荣,陈赛娟,等.全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病五年研究总结.中华肿瘤杂志,1993,15125129.SANZMA,LOCOCOF,MARTING,ETA1.DEFTNITIONOFRELAPSERISKANDMLEOFNONANTHRACYELINEDRUGSFOUCONSOLIDATIONINPATIENTSWITHACUTEPMMYELOCYTICLEUKEMIAAJOINTSTUDYOFTHEPETHEMAANDGMEMACOOPERATIVEGROUPS.BLOCD,2000,961247.1253.MICHIELIM,DAMIANID,ERMACORAA,ETA1.PGLYCOPROTEIN。LUNGRESISTANCERELATEDPROTEINANDMUHIDRUGRESISTANCEASSOCIATEDPROTEINEXPRESSIONINACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIA.BRJHAEMATOL,2000,108703.709.FRANKELSR,EARDLEYA。LANWERSG,ETA1.THE”RETINOIEACID28LSYNDROME”INACUTEPROMYELOEYTIELEUKEMIA.ANNINTERNMED,1992,117292296.【15】DEBUTTONS,DOWBMTH,SANZM,ETA1.INCIDENCE,CLINICALFEATURESANDOUTCOMEOFALLTRANSRETINOICACIDSYNDROMEIN413CASESOFNEWLYDIAGNOSEDACUTEPROMYELECYTIELEUKEMIA.BLOOD,1998,9227122718.【16】任新萍,王德炳。付剑锋,等.伞反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病并发维甲酸综合征7例临床分析.中华内科杂志,1998,37416.17】BROWNDC,TSUJIH,LARONRS,ETA1.A11.TRUSROTINOIEACIDREGULATESADHESIONMACHANISMANDTRANSMIGRATIONOFTHEACUTEPROMYELECYTICLEUKEMIACELLLINENB4UNDERPHYSIOLOGICFLOW.BRJHAEMATOL,1999,10786.98.【18】WESTERVEHP,BROWNRA,ADKINSDR,ETA1.SUDDENDEATHAMONGPATIENTSWITHACUTEPROMYELOCYTICLEUKEMIATREATEDWITHARSENICFIOXIDE.BLOOD,2001,98266271.【19】CHEPL,HUANGMJ,CHANGIY,ETA1.RETINOICACIDSYNDROMEINDUCEDBYARSENICTRIOXIDEINTREATINGRECURRENTALLTRANSRETINOICACIDRESISTANTACUTEPROMYELECYTICLEUKEMIA.LEUKLYMPHOMA,2000,38195198.20】NATIONALCOMPREHENSIVECANCERNETWORK.NCCNPRACTICEGUIDELINESINONEOLOGYV1.VCUTEMYELOIDLEUKEMIA.2006MS一12【DB/OL.NCCN.【20101202.HTTP//WWW.NEEN.ORG皿1】DELASEMAJ,MONTESINOSP,VEHENGAE,ETA1.CANSESANDPROGNOSTICFAETORSOFREMISSIONINDUCTIONFAILUREINPATIENTSWITHACUTEPREMYELOCYTICLEUKEMIATREATEDWITLLALLTRANSRETINOIEACIDANDIDARUBIEIN.BLOOD.2008.1LL3395.3402.【22】DALLYN,HOFFMANRHADDADN,ETA1.PREDICTIVEFACTORSOFBLEEDINGANDTHROM330SISDURINGINDUCTIONTHERAPYINACUTEPROMYELOCYTIELEUKEMIAASINGLECENTEREXPERIENCEIN34PATIENTS.THROMBRES,2005.116109114.收稿日期20101202本文编辑李旭清校对白润萍上接第277页参考文献【1】冯翰雯,马梁明.三氧化二砷治疗复发性急性早幼粒细胞白血病14例.白血病淋巴瘤,2007,3225226.【2】孙海英,李振宇,徐开林,等.造血干细胞移植治疗恶性血液病临床研究.白血病淋巴瘤。2006,2121.123.F3】LUNGHIPCOSTANZOA,LENEROM,ETA1.TREATMENTWITHARSENICTRIOXIDEATOANDINHIBITORACTIVATESTLIEP73一P53AIPIAPOPTOTIEPATHWAYINLEUKEMIACELLS.BLOOD,2004,104519.525.【41P【IRNLJ,SORMF.SYNTHESISOF2DEOXY.DRIBOFURARTOSYL5一AZACYTOSINE.CALLCZECHCHEMCOMMUN.1964.292576.2577.F5】LSSAJP,GARCIAMANEROG,GILESFJ,ETA1.PHASE1STUDYOFLOW.DOSEPROLONGEDEXPOSURESCHEDULESOFTHEHYPOMETHYLATINGGENT5AZA一2‘DEOXYCYTIDINEDECITABINEINHEMATOPOIETICMALIGNANCIES.BLOOD.2004,10316351640.【6】MELKIJR,VINCENTPC,CLARKSJ,ETA1.CONCURRENTDNAHYPERMETHYLATIONOFMUHIPLEGENESINACUTEMYELOIDLEUKEMIA.CANCERRES,1999,5937303740.【7】NISHIOKAC,IKEZOET,YANGJ,ETA1.BLOCKADEOFMEKSIGNALINGPOTENTIATES5AZA2DEOXYCYTIDINEINDUCEDAPEPTOSISANDUPREGNLATIONOFP21WAFTINACUTEMYELOGENOUSLEUKEMIACEUS.INTJCANCER,2009,125L168。1176.【8】TABE.Y.KONOPLEVAM,KONDOY,ETA1.PMLRARDANDAMLL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